Rev Bras Cineantropom Desempenho Hum 2011, 13(4):320328

ARTIGO ORIGINAL DOI: 10.5007/1980-0037.2011v13n4p320

Resumo O exerccio fsico induz inflamao, evento que ocorre para promover o reparo e remodelamento tecidual aps o trauma. A ativao do processo inflamatrio local e sistmico, valendo-se para isso de diversas clulas e componentes secretados. O objetivo restabelecer a homeostasia orgnica aps uma nica sesso ou aps diversas sesses de exerccios. A resposta de fase aguda consiste de aes integradas entre leuccitos, citoci-nas, protenas de fase aguda, hormnios e outras molculas sinalizadoras que controlam a resposta tanto a uma sesso de exerccios como tambm direcionam as adaptaes decor-rentes do treinamento. Nessa reviso, apresentaremos um panorama geral sobre inflamao e exerccio fsico, e os dados na literatura sobre marcadores de inflamao em resposta a diferentes protocolos experimentais. Os resultados obtidos apontam respostas distintas sobre o processo inflamatrio em relao aos efeitos agudos ou crnicos dos exerccios. De forma geral, uma nica sesso de exerccio fsico intenso induz um estado pr-inflamatrio, repre-sentado por leucocitose transitria, em decorrncia de neutrofilia, monocitose e linfocitose, seguida de supresso parcial da imunidade celular. Tambm tm sido observados aumentos nas concentraes sricas da enzima creatina quinase, protena C-reativa e molculas de adeso celular, alm do aumento na secreo de cortisol e citocinas. J o treinamento fsico sistematizado pode levar a um estado anti-inflamatrio local e sistmico. Esse ambiente anti--inflamatrio viabilizaria a adaptao e, ao mesmo tempo, protegeria o organismo contra o desenvolvimento de patologias inflamatrias crnicas e dos efeitos nocivos do overtraining, quando parece prevalecer um estado pr-inflamatrio e pr-oxidante crnico e sistmico.Palavras-chave: Exerccio fsico; Processo inflamatrio; Adaptao; Sobretreinamento; Citocinas.

Abstract Physical exercise induces inflammation, a physiological response that is part of immune system activity and promotes tissue remodeling after exercise overload. The activation of the inflammatory process is local and systemic and is mediated by different cells and secreted compounds. The objective is to reestablish organ homeostasis after a single bout of exercise or after several exercise sessions. The acute-phase response involves the combined actions of acti-vated leukocytes, cytokines, acute-phase proteins, hormones, and other signaling molecules that control the response to an exercise session and guide the adaptations resulting from training. This review provides an overview of the inflammatory process related to exercise and literature data regarding markers of inflammation in response to different experimental protocols. The results obtained indicate distinct inflammatory responses to acute and chronic exercise. In general, acute exercise induces a proinflammatory response characterized by transient leukocytosis (neutrophilia, monocytosis, and lymphocytosis), followed by a partial cellular immunosuppressive state. An increase in serum concentrations of creatine kinase, C-reactive protein and cell adhesion mole-cules is also observed, in addition to an increased secretion of cortisol and cytokines. In contrast, chronic exercise results in a local and systemic anti-inflammatory response that promotes tissue adaptation and protects the organism against the development of chronic inflammatory diseases and against the effects of non-functional overtraining, a condition in which a systemic and chronic proinflammatory and pro-oxidant state seems to prevail. Key words: Adaptive condition; Cytokines; Inflammatory process; Overtraining; Physical exercise.

1

1

Fernando Oliveira Catanho da SilvaDenise Vaz Macedo

1 Universidade Estadual de Campinas; Instituto de Biologia; Departamento de Bioqumica. Labora-trio de Bioqumica do Exerccio. Campinas, So Paulo, Brasil.

Recebido em 22/06/10Revisado em 03/09/10Aprovado em 17/02/11

BY NO NOCC $ =

Licena: Creative Commom

Exerccio fsico, processo inflamatrio e adaptao: uma viso geral

Physical exercise, inflammatory process and adaptive condition: an overview

GUSTAVOHighlight

Rev Bras Cineantropom Desempenho Hum 2011, 13(4):320328 321

INTRODUO

O processo inflamatrio ou inflamao caracteriza--se como uma resposta de defesa do organismo fren-te a um agente agressor, cujo objetivo promover a cura/reparo. A magnitude desse processo regulada por fatores pr e anti-inflamatrios. A inflamao considerada um processo altamente benfico e ne-cessrio quando relacionada ao treinamento fsico regular e sistematizado, uma vez que em conjunto com a ao de hormnios e outras molculas sina-lizadoras responsvel pela regenerao e reparo das estruturas danificadas1. Nesse contexto, obje-tivamos caracterizar e contextualizar a inflamao no mbito do exerccio fsico atravs de um amplo levantamento de artigos, originais incluindo estudos transversais e longitudinais e revises, publicados em revistas internacionais, de elevado fator de impacto (acima de 1,5). Para isso, utilizamos a base de dados eletrnica PUBMED/MEDLINE, dando preferncia para os artigos publicados a partir do ano 2000, utilizando como principais descritores os termos inflammatory response, immune function, exercise training, overtraining syndrome, cytokines, acute phase response, injury, repair e skeletal muscle. Selecionamos e analisamos um n total de 116 artigos, na ntegra, sendo parte destes componentes deste manuscrito, priorizando para tal escolha os marcadores inflamatrios utilizados.

SOBRECARGA E ADAPTAO

O princpio da sobrecarga um dos princpios do treinamento necessrios para a melhora do desem-penho fsico. Pressupe que devem ser aplicadas sobrecargas progressivas de esforo durante as sesses de treino, a fim de provocar um distrbio da homeostasia celular e a consequente resposta a esse estresse. As sobrecargas podem ser manipula-das atravs das seguintes variveis: carga, durao, pausa entre estmulos, ao muscular, velocidade de execuo do movimento, frequncia dos exerccios/semana, nmero de exerccios/sesso, amplitude dos movimentos e combinao dos exerccios na sesso2.

A aplicao de sobrecarga provoca microtrau-mas de graus variados no tecido muscular estriado esqueltico, tecido conjuntivo e tecido sseo. Esses microtraumas so considerados como danos temporrios e reparveis, porque resultam em uma resposta inflamatria aguda, orquestrada, dentre outros, por neutrfilos e macrfagos3, cuja funo a limpeza, reparo e desenvolvimento dos tecidos previamente danificados3.

Especialmente em relao ao tecido muscular estriado esqueltico, os microtraumas so depen-dentes da intensidade do esforo e incluem ruptura da matriz extracelular, lmina basal e do sarcolema. Podem resultar na liberao para a corrente sangu-nea de protenas intracelulares como a mioglobina, lactato desidrogenase, aspartato aminotransferase e creatina quinase (CK)4. Podem, ainda, causar danos ao material contrtil e s protenas do ci-toesqueleto, juntamente com uma desorganizao na estrutura miofibrilar, rompimento, alargamento ou prolongamento da linha Z com subsequente comprometimento da ancoragem dos filamentos finos e ligao das fibras adjacentes4.

Quando respeitado o tempo de descanso necessrio para a recuperao dos efeitos agudos do esforo fsico, ocorre adaptao positiva do tecido muscular estriado esqueltico e estruturas adjacen-tes, no sentido de um remodelamento morfolgico e metablico das miofibrilas5. Ou seja, o processo adaptativo envolve a ativao de vias de sinalizao intracelulares e subsequente ativao gnica que pode resultar em alteraes na massa muscular, nas propriedades contrteis e nas respostas meta-blicas6. Essa sinalizao protica dependente da especificidade dos exerccios empregados, e se reflete no aumento de rendimento em capacidades biomotoras diversas2.

MICROTRAUMAS E RESPOSTA INFLAMATRIA

O mecanismo de reparo do dano altamente sincronizado, e pode ser dividido basicamente em trs fases: uma fase degenerativa seguida de uma fase regenerativa, e uma terceira fase de remo-delamento do tecido danificado5. Constitui um quadro complexo, no qual as clulas inflamatrias promovem tanto dano quanto regenerao. Isso feito atravs da ao combinada de espcies reativas de O2 (EROs), antioxidantes enzimticos e de baixo peso molecular, fatores de crescimento, hormnios e citocinas, que mantm um equilbrio entre atividades pr e antioxidantes e pr e anti--inflamatrias7,8.

A primeira fase do reparo disparada pela leso do sarcolema. Essa leso favorece a liberao dos eicosanides, em especial as prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos e tromboxanas5. Estes eicosanides derivam do cido araquidnico, cons-tituinte dos fosfolipdios das membranas celulares, especialmente aquelas do sistema imunolgico, funcionando na regulao da vasodilatao, da

GUSTAVOHighlight

Processo inflamatrio e adaptao ao exerccio Silva & Macedo

322

atividade quimiottica e do aumento na permeabi-lidade do endotlio vascular, inerentes inflamao tecidual5,7,8. Conjugados, estes fatores viabilizam o influxo de clulas inflamatrias para o local lesio-nado, fenmeno denominado de diapedese.

Os neutrfilos so a primeira subpopulao de leuccitos a migrar para o tecido8. Apresentam um pico aps 60 minutos do exerccio, que pode perdu-rar por at 5 dias. Simultaneamente, h tambm um aumento na exportao dos neutrfilos da medula ssea para a corrente sangunea, mediado pela ao do cortisol e da interleucina-68.

A principal funo dos neutrfilos a remoo, por fagocitose, dos elementos indesejveis relacio-nados leso tecidual. Essa ao considerada ponto de partida para as respostas subsequentes de reparo e crescimento tecidual8. Para isso, os neutrfilos ativados liberam proteases lisossomais que degradam as protenas locais. Formam tambm EROs como resultado da ao da enzima NADPH oxidase, atravs de um processo conhecido como burst respiratrio e tambm pela ativao da en-zima mieloperoxidase8. A resposta mediada pelos neutrfilos deve ser aguda e muito bem regulada, a fim de preservar a integridade das clulas e tecidos ao redor de onde o evento inflamatrio est ocor-rendo, e evitar a exacerbao do dano atravs de um aumento na produo de EROs6,8.

Os moncitos formam a segunda sub-populao de leuccitos a aparecer no local danificado. Quan-do essas clulas saem da circulao e migram para os tecidos passam a ser chamados de macrfagos8. Recentemente, surgiram evidncias de que a fun-o dos macrfagos que invadem precocemente o local lesionado (entre 24-48h) diferente daqueles que aparecem mais tardiamente (entre 48-96h). Os ltimos teriam um papel mais ativo no reparo muscular enquanto que os primeiros teriam como principal funo a remoo do tecido danificado9.

De fato, estudos in vitro e in vivo confirmaram que os macrfagos exercem uma funo importante no reparo e crescimento do tecido lesado, provavel-mente, pela secreo de molculas pr-regenerati-vas7,9. Dentre essas, destacam-se alguns hormnios, como o fator de crescimento semelhante insulina e algumas citocinas reguladoras do crescimento ce-lular, como o fator de crescimento dos fibroblastos, e o TGF-b10. Essas citocinas atuam no recrutamento e ativao dos fibroblastos que secretam molculas de colgeno, contribuindo para a regenerao tecidual. Alm disso, sinalizam a ativao, proliferao e dife-renciao de clulas-satlite musculares, importan-tes para a reestruturao tecidual11. Os macrfagos

secretam, ainda, diversas outras molculas, como quimiocinas e prostaglandinas, alm de EROs8.

Os linfcitos so, tambm, importantes no processo de regenerao tecidual ps-exerccio, quando respondem de uma forma bifsica. Exibem aumento durante e imediatamente aps o esforo, especialmente, das clulas Natural Killer (NK), se-guido de queda, que pode perdurar por vrias horas (principalmente dos linfcitos T e das clulas NK), induzindo perda de sua capacidade funcional. Tais alteraes podem levar a um quadro de imunossu-presso transitria7. Essa imunossupresso parece estar relacionada a maior susceptibilidade a infec-es do trato respiratrio superior de atletas, um efeito agudo do exerccio exaustivo e prolongado11.

A imunossupresso aguda tambm pode estar associada diminuio na atividade de neutrfilos e moncitos, menor secreo de citocinas, burst res-piratrio atenuado, menor capacidade quimiottica dos neutrfilos e menor expresso dos receptores Toll-like (TL) pelos moncitos, responsveis pelo reconhecimento de tecidos danificados no organis-mo7,12,13. O cortisol parece coadjuvar nesse ambiente imunossupressor, conhecido na literatura como janela imunolgica5. O fenmeno da janela aberta parece relacionado maior possibilidade de insta-lao de quadros infecciosos no ps-exerccio7,12.

RESPOSTA DE FASE AGUDA

Um ponto importante a ser considerado em relao ao processo inflamatrio que a resposta local, descrita acima, normalmente acompanhada por uma resposta sistmica, chamada de resposta de fase aguda14. O objetivo da resposta de fase aguda ajustar a homeostasia para o reparo tissular. Ou seja, dentro de poucas horas, aps a ativao da inflamao localizada, o organismo pode apresentar uma variedade de alteraes sistmicas fisiolgicas e comportamentais (conhecida tambm como Sickness Behavior), dependentes, principalmente, da intensidade e durao do estmulo estressor14. Algumas delas esto apresentadas no Quadro 1.

Uma das respostas mais importantes e estu-dadas da fase aguda envolve o aumento na sntese heptica, com consequente aumento na corrente sangunea, das chamadas protenas de fase aguda5. Dentre elas, destacam-se a protena C-reativa (PCR), a-1-glicoprotena cida, amilide srico-A, a-2-microglobulina, haptoglobina, fibrinognio, transferrina e ceruloplasmina, dentre outras15,16. Cada uma dessas protenas exerce funes espec-ficas no contexto inflamatrio. Em contrapartida,

GUSTAVOHighlight

Rev Bras Cineantropom Desempenho Hum 2011, 13(4):320328 323

existem algumas protenas que tm sua concentra-o diminuda na fase aguda, a fim de disponibilizar substratos para as protenas de fase aguda positivas. So chamadas de protenas de fase aguda negativas. Dentre elas destaca-se a albumina15.

Quadro 1. Principais alteraes orgnicas que podem ocorrer durante a resposta de fase aguda. Adaptado de Ceciliane et al.15; PFA=Protenas de Fase Aguda; ACTH=Hormnio Adre-nocorticotrfico; GH=Hormnio do Crescimento.

ALTERAES RESPOSTAS BIOLGICAS

BIOQUMICAS

Aumento do catabolismo protico

Aumento da lipognese heptica

Aumento da liplise no tecido adiposo

Aumento da gliconeognese

Queda na [Zinco] e [Ferro] no plasma

Aumento da [citocinas] no plasma

Aumento da sntese heptica das PFA

Aumento da sntese de fatores quimio-tticos

FISIOLGICAS

Febre

Aumento da secreo de ACTH, corti-sol, glucagon, catecolaminas, GH

Alterao na hematopoiese

Desenvolvimento de quadro anmico

Leucocitose

COMPORTA-MENTAIS

Sonolncia

Perda de apetite

Quadro 2. Classificao das protenas de fase aguda baseada na magnitude de aumento dentro da resposta de fase aguda. Adaptado de Heinrich et al.17; Ceciliane et al.15.

CLASSIFICAO EXEMPLOS

PFA que aumentam50% sua concentrao

Ceruloplasmina

PFA que aumentamsua concentrao de 2 a 3x

Fibrinognio

a1-Glicoprotena cida

Haptoglobina

PFA que aumentam sua concen-trao centenas de vezes

Protena C-reativa

Amilide srica A

Quadro 3. Classificao das protenas de fase aguda baseada nas protenas que induzem sua sntese. Adaptado de Heinrich et al.17; Baumann & Gauldie18; Moshage16.

CLASSIFICAO EXEMPLOS

TIPO I(IL1b, TNF)

Amilide srica A

Protena C-reativa

Haptoglobina

1-Glicoprotena cida

TIPO II(IL6)

Fibrinognio

1-Antiquimiotripsina

1-Antitripsina

2-Macroglobulina

Os estudos classificam, em seres humanos, as protenas de fase aguda positivas segundo seu potencial de aumento na corrente sangunea, du-rante a fase aguda (Quadro 2), ou ainda, segundo as protenas sinalizadoras de sua sntese heptica dentro dessa fase (Quadro 3).

As protenas de fase aguda positivas ajudam a conter a amplificao potencialmente letal da inflamao de formas variadas: pela ativao do sistema de complemento, ao de proteases, remo-o de microorganismos e metablitos celulares, remodelamento celular e controle da expresso gnica, controle antitrombtico, da hemostasia, do burst respiratrio desencadeado pelas clulas inflamatrias e da ao de enzimas proteolticas, alm da ativao da inflamao local15-17. Alm disso, algumas sequestram ons reativos (Fe+2, Cu+) e EROs15,17, modulando, dessa forma, a resposta in-flamatria. Como exemplo, o aumento da concen-trao plasmtica de transferrina tem a funo de conteno dos danos secundrios queles gerados pela leso tecidual, via diminuio na concentrao plasmtica do on Ferro, que pode participar da gerao de oxidantes celulares potentes15.

Em relao s protenas de fase aguda negativa como, por exemplo, a albumina, sua diminuio no plasma parece ocorrer devido a uma inibio heptica da sntese de seu RNAm, mediada por outras protenas relacionadas inflamao, como a IL-6. Ou ainda, devido necessidade do fgado em aumentar a sntese das protenas de fase aguda positivas, necessitando, para isso, de uma maior disponibilidade de aminocidos, obtidos pela maior degradao da prpria albumina19. Tambm uma maior permeabilidade vascular durante a ativao do processo inflamatrio poderia desencadear um maior efluxo de albumina do plasma para o interstcio celular, ocasionando a queda de sua con-centrao plasmtica, contribuindo para o quadro de edema tecidual, uma caracterstica peculiar da resposta inflamatria20. Outros compostos que tm suas concentraes plasmticas diminudas durante a fase aguda so os minerais zinco e clcio15.

CONTROLE DA RESPOSTA INFLAMATRIA

Um grupo de glicoprotenas coletivamente cha-madas de citocinas so as responsveis pela coor-denao, amplificao e regulao da magnitude e durao dos eventos inflamatrios e, consequente-mente, de seus efeitos3,20.

As citocinas so produzidas e liberadas, principal-mente, pelas clulas do sistema imune, alm da mus-

GUSTAVOHighlight

GUSTAVOHighlight

Processo inflamatrio e adaptao ao exerccio Silva & Macedo

324

culatura ativa e por uma variedade de tecidos como tecido adiposo e clulas endoteliais21. As citocinas podem ter atividade pr-inflamatria (IL-1b, TNF-, IL-6), anti-inflamatria (IL-6, IL-10, IL-4, IL-5, IL-13 e IL-1ra), ou ainda, de moduladora da inflamao (IL-6), regulando, alm da inflamao, a ativao de vias energticas para suporte deste processo21.

As citocinas so as responsveis pela comu-nicao interclulas, interrgos e intersistemas20, permitindo que diferentes sistemas orgnicos sejam informados do trauma em um tecido especfico. Via-bilizam o influxo de neutrfilos, moncitos, linfcitos e outras clulas que participam da limpeza e regene-rao tissular, sinalizando indiretamente o aumento na permeabilidade dos vasos sanguneos e, conse-quentemente, um incremento na transio de fluidos e protenas entre os espaos intra e extracelular20.

Os microtraumas induzidos no tecido muscular, pelo exerccio fsico, conseguem sinalizar atravs da ao das citocinas, outros tecidos como crebro, fgado, rins, endotlio, clulas imunes e sistema endcrino, em especial, o eixo hipotlamo-hip-fise-adrenal e hipotlamo-hipfise-gnadas, para promover a ao integrada necessria para a cura/reparo da leso3. Nesse sentido, o equilbrio entre as aes pr e anti-inflamatrias das diferentes citocinas contribui para a regenerao completa do tecido danificado3,6.

CITOCINAS PR-INFLAMATRIAS

As principais citocinas pr-inflamatrias so a in-terleucina-1b (IL-1b) e o Fator de Necrose Tumoral-- (TNF-). So consideradas citocinas-alarme3, pois so estimuladas por eventos relacionados diretamente leso tecidual, como por exemplo, alguns mediadores qumicos intramusculares como a histamina, bradicinina, prostaglandinas, leuco-trienos e EROs3,6.

A IL-1b e o TNF- so produzidos por mon-citos, macrfagos, neutrfilos, clulas endoteliais, clulas musculares lisas e esquelticas. Possuem a funo de favorecer uma maior migrao dos prprios moncitos e neutrfilos para o local da inflamao20. Essa sinalizao ainda reforada tanto atravs da induo na secreo de outras ci-tocinas quimiotticas, especialmente a interleucina 8 (IL-8), quanto atravs da induo da sntese de molculas de adeso celular (selectinas, integri-nas)8, que favorecem a adeso e posterior infiltrao das clulas inflamatrias no tecido danificado3,20, fenmeno este caracterizado pela quimiotaxia seguida da diapedese.

A IL-1b e TNF- tambm possuem receptores no hipotlamo. Essa interao provoca aumento na sntese de prostaglandinas, que promovem a febre. Podem, ainda, induzir alteraes no compor-tamento como reduo do apetite e da sede, queda da libido, depresso e alteraes de humor5. As citocinas IL-1b e TNF- induzem ativao do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal e ncleo simptico, que resultam em concentraes elevadas de cortisol e catecolaminas no plasma, os hormnios do estres-se3. Esse quadro fisiolgico desencadeado por estas citocinas conhecido como Sickness Behavior20.

As citocinas IL-1b e TNF- possuem, tambm, receptores no fgado, cuja ligao sinaliza a snte-se de algumas protenas de fase aguda3 (Quadro 3). Essas citocinas sinalizam, ainda, aumento na produo de Interleucina 6 (IL-6) por moncitos, macrfagos, clulas endoteliais, clulas epiteliais, fibroblastos e clulas musculares esquelticas20, podendo ainda sinalizar, quando produzidas em altas quantidades, protelise do tecido muscular esqueltico e inibio das vias de anabolismo22.

CITOCINAS ANTIINFLAMATRIAS

A IL-6 j foi chamada de fator exerccio ou miocina, alm das citocinas IL-8 e IL-1521. A atividade regu-ladora do processo inflamatrio da IL-6 vem sendo considerada na literatura como o principal agente regulador da resposta de fase aguda no exerccio fsico. Essa citocina produzida em concentra-es mais elevadas pelo tecido muscular estriado esqueltico, pelos leuccitos e clulas endoteliais, via sinalizao das citocinas pr-inflamatrias e das EROs, sendo sua secreo relacionada inten-sidade, durao e quantidade de massa muscular envolvida no exerccio fsico21.

As aes anti-inflamatrias da IL-6 so di-versificadas, incluindo efeitos inibitrios sobre a produo e secreo, principalmente, de TNF-, estmulo da sntese das citocinas anti-inflamatrias como o receptor antagonista de IL-1 (IL-1ra) e In-terleucina-10 (IL-10), alm do estmulo liberao de receptores solveis para TNF-20,21.

Dentre algumas funes especficas desem-penhadas pelas citocinas IL-1ra e IL-10 esto o bloqueio na apresentao de antgenos pelos macrfagos, a inibio na produo de IL-1b, IL6, TNF- e quimiocinas pelos macrfagos e linfcitos e, consequentemente, a finalizao da resposta inflamatria20,21.

A sntese heptica das protenas de fase aguda tambm controlada pela IL-614. Possui, tambm,

GUSTAVOHighlight

GUSTAVOHighlight

GUSTAVOHighlight

GUSTAVOHighlight

GUSTAVOHighlight

GUSTAVOHighlight

Rev Bras Cineantropom Desempenho Hum 2011, 13(4):320328 325

receptores hipotalmicos que ativam o eixo hipo-tlamo-hipfise-adrenal e o aumento na secreo de cortisol pelo crtex da adrenal3.

A IL-6 ativa a glicogenlise heptica21 e a li-plise no tecido adiposo, via ativao da protena quinase dependente de AMP (AMPK). O aumento da taxa de oxidao dos cidos graxos importante para fornecer energia para os processos de reparo e sntese tecidual21. A IL-6 controla, tambm, a condio de estresse oxidativo no tecido danificado, via induo na expresso de protenas de choque trmico (HSPs) tanto no tecido muscular estriado esqueltico quanto nas clulas imunes23. Regula, tambm, a migrao das clulas-satlite, a fim de promover a hipertrofia do tecido muscular24. Por fim, a IL-6, em conjunto com as citocinas IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e IL-1ra, parece dirigir o padro da resposta inflamatria para uma maior produ-o de anticorpos e uma acentuada ativao dos eosinfilos25.

GLICOCORTICIDES: CORTISOL E COSTICOSTERONA

Os glicocorticides, dentre eles, o cortisol (em hu-manos) e a corticosterona (em ratos), so secretados pelo crtex da glndula adrenal e tambm possuem funo anti-inflamatria quando em concentraes fisiolgicas. Suas aes contrapem as aes pr-in-flamatrias sinalizadas pelas citocinas IL-1b e TNF-.

O cortisol est envolvido na regulao da expresso de molculas de adeso endoteliais, controlando, dessa forma, a migrao de fagcitos para o tecido lesado. Isso evita a potencializao do dano muscular em funo, por exemplo, de um burst respiratrio acentuado26. O cortisol possui a capacidade de estabilizar as membranas lisossomais, inibindo a liberao de enzimas proteolticas sina-lizadoras da inflamao tecidual, podendo tambm diminuir a permeabilidade dos capilares, reduzindo o efeito do edema tecidual26.

Os glicocorticides induzem, tambm, aumen-to na exportao do aminocido glutamina pela musculatura, atravs do estmulo na atividade da enzima Glutamina Sintetase e expresso do RNAm desta enzima27, fato este que relaciona a glutamina com a funo dos leuccitos. Os glicocorticides, quando secretados em maior quantidade durante o exerccio fsico, suprimem a ativao linfocitria, especialmente, os linfcitos T, contribuindo para o quadro de imunossupresso ps-exerccio; ao mesmo tempo, suprimem a febre, via reduo na secreo de IL-1b pelas clulas do sistema imune26.

Outra ao dos glicocorticides induzir prote-lise muscular, a fim de disponibilizar uma grande quantidade de aminocidos livres para a sntese de protenas de fase aguda no fgado.

MARCADORES DO PROCESSO INFLAMATRIO APS PROTOCOLOS DE ExERCCIOS AGUDOS E NA ADAPTAO CRNICA AO TREINAMENTO FSICO SISTEMATIzADO

Muitos autores utilizaram marcadores de inflamao tais como citocinas, leuccitos, molculas de adeso celular, cortisol, concentrao srica da CK e pro-tenas de fase aguda no contexto da resposta aguda e adaptao crnica ao exerccio fsico. No geral, as respostas dependem de fatores como: os protocolos utilizados, a intensidade, o volume e a frequncia de exerccios empregados, os momentos de coleta aps o exerccio, o nmero e o nvel de aptido dos sujeitos constituintes da amostra, os marcadores in-vestigados, os tecidos ou meios investigados e o tipo de amostra utilizada (animais ou seres humanos).

Os estudos que mensuraram os efeitos agudos do exerccio fsico sobre marcadores inflamatrios normalmente utilizaram sangue, coletado, no mni-mo, antes e imediatamente aps os exerccios, alm de um n mdio de 25 sujeitos considerados ativos, submetidos a protocolos de endurance exaustivos (meia-maratona, maratona, ultramaratona, teste em esteira e bicicleta ergomtrica).

De forma geral, os dados experimentais tm mostrado que o exerccio fsico agudo est rela-cionado leucocitose transitria (em decorrncia, especialmente, da neutrofilia, monocitose e linfo-citose), seguida de supresso parcial da imunidade celular, pela reduo do nmero e/ou funo dos linfcitos e clulas Natural Killer28; possvel redu-o na atividade dos neutrfilos e moncitos, e diminuio na secreo de anticorpos como a IgA salivar29. Tambm tm sido mostrados aumentos significativos nas concentraes sricas da CK, PCR e molculas de adeso celular, na secreo de cortisol e, em destaque, aumento na expresso gnica muscular30 e na concentrao de citocinas pr e antiinflamatrias (TNF-, IL-1b, IL-6, IL-10, IL-1ra, IL-8, IL-15) no tecido muscular estriado esqueltico e no sangue31-33.

Os estudos que mensuraram os efeitos crnicos do exerccio fsico sobre marcadores inflamatrios so menos comuns. Os autores utilizaram, na sua maioria, o sangue, coletado antes e aps os protoco-los propostos como meio de anlise; um n mdio

Processo inflamatrio e adaptao ao exerccio Silva & Macedo

326

de 34 sujeitos considerados ativos, submetidos a protocolos de treinamento de endurance (corrida, ciclismo e natao).

Os resultados apontam, como efeito crnico, uma diminuio do quadro pr-inflamatrio local e sistmico. Alguns trabalhos mostraram atenuao na produo e secreo das protenas de fase aguda, especialmente a PCR34, maior produo e secreo de citocinas com funo anti-inflamatria (em des-taque a IL-6 no tecido muscular estriado esqueltico e no sangue)21 e melhora do poder antioxidante das clulas21,35. J a produo das citocinas IL-1b e TNF- tm se mostrado inalterada, transiente ou muitas vezes, nem identificada, sendo dependente do tipo de exerccio, da intensidade e durao do mesmo21. O tecido adiposo tambm tem sido in-vestigado em protocolos crnicos e tem mostrado o mesmo padro anti-inflamatrio36.

importante ressaltar que evidncias experi-mentais claras, mostrando as adaptaes referentes ao controle da inflamao pelo treinamento fsico regular e sistematizado ainda so incipientes, em-bora existam bons artigos de reviso, propondo que essa prtica produza um ambiente anti-inflamatrio protetor37,38. Ou seja, um aumento na condio orgnica pr-inflamatria pelo estmulo do exer-ccio agudo seria contrabalanado pelo ambiente anti-inflamatrio crnico, que restringiria a mag-nitude e durao da inflamao e proporcionaria regenerao tecidual e adaptao3,6. Por outro lado, a literatura tambm sugere que os efeitos benficos do treinamento fsico sobre a modulao da inflamao dependem da qualidade e quantidade de estmulos, que esto diretamente relacionadas, tambm, ao tempo de descanso entre estmulos, de modo a evitar o surgimento da condio de overtraining.

O overtraining (OT) caracteriza-se por um pro-cesso contnuo de treinamento intensificado sem a recuperao adequada, e pode induzir alterao no padro de ativao e regulao do processo inflama-trio3. Segundo a posio apresentada pelo Colgio Europeu de Cincias do Esporte, em 2006, o OT pode culminar em dois estados diferenciados em relao ao desempenho: overreaching de curta du-rao (overreaching funcional - FOR) e overreaching extremo (overreaching no-funcional NFOR)39.

O estado FOR caracterizado por uma queda rpida na performance seguida por uma eventual melhora, em um processo que se assemelha teoria da supercompensao39. No estado NFOR, a queda na performance tem recuperao mais prolongada. Normalmente, acompanhada de fadiga e alte-raes bioqumicas, imunolgicas, fisiolgicas e

at mesmo por distrbios de comportamento39. O estado NFOR pode levar a sndrome do overtraining (OTS), que como o prprio nome diz tem caracte-rsticas ainda mais difusas, afetando negativamente vrios sistemas, sendo de recuperao muito lenta39.

Existe a hiptese de que uma secreo au-mentada crnica de citocinas pr-inflamatrias e agentes pr-oxidantes poderiam levar ao estado NFOR3,6. De acordo com essa hiptese, o iniciador desse estado no atleta submetido a treinos intensos e com tempo insuficiente de recuperao, seria uma progresso do estgio adaptativo dos traumas indu-zidos na musculatura esqueltica e articulaes para um estgio no-adaptativo, de dano subclnico3,6. Isso ativaria os leuccitos circulantes e diversos tecidos, incluindo o tecido muscular estriado esque-ltico, a produzir mais citocinas pr-inflamatrias e agentes pr-oxidantes3,6. No entanto, essa hiptese tambm no foi comprovada experimentalmente.

Para investigar a relao entre treinamento fsico, overtraining, condies de adaptao ou no--adaptao e diversos biomarcadores, dentre eles, os de processo inflamatrio, nosso grupo de pesquisa desenvolveu recentemente um modelo de induo ao OT com animais, que permitiu a separao dos animais em grupos FOR e NFOR40. No modelo de induo ao OT, os animais foram submetidos a 11 semanas de treinamento em esteira, treinando 1x/dia da 1 a 8 semana; 2x/dia, com 4h de descanso entre as sesses, na 9 semana; 3x/dia, com 3h de descanso entre elas, na 10 semana, e 4x/dia, com 2h de descanso entre elas, na 11 semana. Os dados obtidos com o grupo de animais no estado FOR mostraram um padro antioxidante e anti-inflamatrio, acompanhado pelo aumento de performance ao final das 11 semanas de treino (Fernando Oliveira Catanho da Silva, Tese de Doutorado, 2009).

CONSIDERAES FINAIS

Os estudos apresentados nessa reviso sugerem que o monitoramento de atletas em sesses ou perodos de treinamento/competies, atravs de marcadores do processo inflamatrio, poderia contribuir para definir, com menor grau de empirismo, o nvel de adaptao destes sujeitos s cargas de treino impostas. Nesse sentido, o controle da condio inflamatria, resultante da ao equilibrada entre os efetores pr e antiinflamatrios nos diferentes tecidos, especialmente, no muscular estriado es-queltico, parece determinar o sucesso adaptativo, tanto de forma aguda quanto crnica.

Rev Bras Cineantropom Desempenho Hum 2011, 13(4):320328 327

No entanto, para a definio dos marcadores mais sensveis em indicar os estados FOR e NFOR, ainda so necessrios novos estudos que contro-lem prioritariamente o protocolo de treino e suas variveis, o perodo de investigao, o tamanho, a treinabilidade e a dieta utilizada pela amostra, os momentos de coleta e os marcadores inflamatrios utilizados, uma vez que o cross-talk entre tecidos envolvidos na inflamao parece determinar o padro de resposta e adaptao encontradas.

AgradecimentosFundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo FAPESP, processo no 04/07203-5.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Zaldivar F, Wang-Rodriguez J, Nemet D, Schwindt C, Galassetti P, Mills PJ, et al. Constitutive pro- and anti--inflammatory cytokine and growth factor response to exercise in leukocytes. J Appl Physiol 2006;100:1124-33.

2. Toigo M, Boutellier U. New fundamental resistance exercise determinants of molecular and cellular muscle adaptations. Eur J Appl Physiol 2006;97:643-63.

3. Smith LL. Cytokine hypothesis of overtraining: a physiological adaptation to excessive stress? Med.Sci.Sports Exerc 2000;32:317-31.

4. Lazarim FL, Antunes-Neto JM, da Silva FO, Nunes LA, Bassini-Cameron A, Cameron LC, et al. The upper values of plasma creatine kinase of professional soccer players during the Brazilian National Championship. J Sci Med Sport 2009;12:85-90.

5. Smith LL. Tissue trauma: the underlying cause of overtraining syndrome? J Strength Cond Res 2004;18:185-193.

6. Bassel-Duby R, Olson EN. Signaling pathways in skeletal muscle remodeling. Annu Rev Biochem 2006;75:19-37.

7. Gleeson M. Immune function in sport and exercise. J Appl Physiol 2007;103:693-9.

8. Tidball JG. Inflammatory processes in muscle injury and repair. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005;288:R345-R353.

9. Tidball JG, Wehling-Henricks M. Macrophages promo-te muscle membrane repair and muscle fibre growth and regeneration during modified muscle loading in mice in vivo. J. Physiol 2007;578:327-36.

10. Butterfield TA, Best TM, Merrick MA. The dual roles of neutrophils and macrophages in inflammation: a critical balance between tissue damage and repair. J Athl Train 2006;41:457-65.

11. Pedersen BK, Rohde T, Ostrowski K. Recovery of the immune system after exercise. Acta Physiol Scand 1998;162:325-32.

12. Rowbottom DG, Green KJ. Acute exercise effects on the immune system. Med Sci Sports Exerc 2000;32:S396-S405.

13. Pedersen BK, Ullum H. NK cell response to physical activity: possible mechanisms of action. Med Sci Sports Exerc 1994;26:140-6.

14. Gruys E, Toussaint MJ, Niewold TA, Koopmans SJ. Acute phase reaction and acute phase proteins. J Zhe-jiang Univ Sci B 2005;6:1045-56.

15. Ceciliane F, Giordano A, Spagnolo V. The systemic re-action during inflammation: the acute-phase proteins. Protein Pept Lett 2002;9:211-23.

16. Moshage H. Cytokines and the hepatic acute phase response. J Pathol 1997;181:257-66.

17. Heinrich PC, Castell, JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;265:621-36.

18. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunol Today 1994;15:74-80.

19. Margarson MP, Soni N. Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia 1998;53:789-803.

20. Moldoveanu AI, Shephard RJ, Shek PN. The cytokine response to physical activity and training. Sports Med 2001;31:115-44.

21. Petersen AMW, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005;98:1154-62.

22. Williamson DL, Kimball SR, Jefferson LS. Acute tre-atment with TNF-alpha attenuates insulin-stimulated protein synthesis in cultures of C2C12 myotubes through a MEK1-sensitive mechanism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289:E95-E104.

23. Febbraio MA, Steensberg A, Fischer CP, Keller C, Hiscock N, Pedersen BK. IL-6 activates HSP72 gene expression in human skeletal muscle. Biochem. Bio-phys. Res Com 2002;296:1264-6.

24. Serrano AL, Baeza-Raja B, Perdiguero E, Jard M, Muoz-Cnoves P. Interleukin-6 is an essential regu-lator of satellite cell-mediated skeletal muscle hyper-trophy. Cell Metab 2008;7:33-44.

25. Gleeson M. Immune system adaptation in elite athletes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006;9:659-65.

26. Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia mdica. 11 ed: CAMPUS ed, 2006.

27. Abcouwer SF, Bode BP, Souba WW. Glucocorticoids regulate rat glutamine synthetase expression in a tissue--specific manner. J Surg Res 1995;59:59-65.

28. Costa Rosa LFPB, Vaisberg MW. Influncias do exerccio na resposta imune. Rev Bras Med Esporte 2002;8:167-72.

29. Pedersen BK, Hoffman-Goetz L. Exercise and the im-mune system: regulation, integration, and adaptation. Physiol Rev 2000;80:1055-81.

30. Hubal MJ, Chen TC, Thompson PD, Clarkson PM. Inflammatory gene changes associated with the repe-ated-bout effect. Am J Physiol 2008;294:R1628-R37.

31. Nieman DC, Henson DA, Smith LL, Utter AC, Vinci DM, Davis JM, et al. Cytokine changes after a mara-thon race. J Appl Physiol 2001;91:109-14.

32. Viru A, Viru M, Karelson K, Janson T, Siim K, Fischer K, et al. Adrenergic effects on adrenocortical cortisol response to incremental exercise to exhaustion. Eur J Appl Physiol 2007;100:241-5.

33. Mooren FC, Blming D, Lechtermann A, Lerch MM, Vlker K. Lymphocyte apoptosis after exhaustive and moderate exercise. J Appl Physiol 2002;93:147-53.

GUSTAVOHighlight

Processo inflamatrio e adaptao ao exerccio Silva & Macedo

328

34. Kasapis C, Thompson PD. The effects of physical activity on serum C-reactive protein and inflamma-tory markers: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2005;45:1563-9.

35. Ji LL. Antioxidants and oxidative stress in exercise. Proc Soc Exp Biol Med 1999;222:283-92.

36. Lira FS, Rosa JC, Yamashita AS, Koyama CH, Batista Jr ML, Seelaender M. Endurance training induces depot--specific changes in IL-10/TNF-a ratio in rat adipose tissue. Cytokine 2009;45:80-5.

37. Das UN. Anti-inflammatory nature of exercise. Nutri-tion 2004;20:323-6.

38. Bruunsgaard H. Physical activity and modulation of systemic low-level inflammation. J Leukoc Biol 2005;78:819-35.

39. Meeusen R.; Duclos M, Gleeson M, Rietjens G, Steinacker J, Urhausen A. Prevention, diagnosis and treatment of the overtraining syndrome. Eur J Spo Sci 2006;6:1-14.

40. Hohl R, Ferraresso RLP, Buscariolli R, Lucco R, Bren-zikofer R, Macedo DV . Development and characteriza-tion of an overtraining animal model. Med Sci Sports Exerc 2009;41:1155-63.

Endereo para correspondnciaFernando Oliveira Catanho da SilvaLaboratrio de Bioqumica do Exerccio (LA-BEX), Instituto de Biologia, Departamento de Bioqumica, UNICAMP, Cidade Universitria Zeferino Vaz, Caixa Postal: 6109CEP: 13083-970 Campinas, SP. Brasil.E-mail: ocatanho@hotmail.com