Infiammazione - Libero.it · 2006. 10. 4. · della flogosi: favoriscono infatti il rubor e il...

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Infiammazione

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Le cause dellinfiammazione

üAgenti biologici (infezioni dei tessuti da parte di virus, batteri, parassiti; reazioni immuni);üAgenti fisici (radiazioni, traumi, calore);üAgenti chimici (acidi, basi, composti tossici).

üInfiammazione (latino fiamma)üFlogosi (greco fiamma)

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Introduzione allinfiammazione

Una definizione operativa (G. Majno)

Linfiammazione è la risposta al danno dei tessuti vascolarizzati.

Il suo scopo è quello di recapitare materiali difensivi (cellule ematiche e liquidi) nella sede del danno. Infatti, a livello locale le difese contro le infezioni non sono adeguate (x es ferita). I principali materiali difensivi forniti dalla risposta infiammatoria sono i leucociti (alcuni dei quali specializzati per combattere i batteri) e il plasma (con molti tipi di proteine come le opsonine, il complemento e gli anticorpi)

Linfiammazione non è uno stato ma è un processo.

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I prodotti del tessuto danneggiato o i batteri presenti determinano linnesco dellinfiammazione: la reazione di difesa viene innescata dai prodotti dellaggressione.Linfiammazione dura il tempo necessario per eliminare la causa e riparare il danno.Linfiammazione è uno dei bracci effettori della risposta immunitaria.

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Il suffisso ite di solito indica la infiammazione di un dato organo o tessuto (appendic-ite, mening-ite, pleur-ite etc)

Acuto: raggiunge lacme rapidamente (ore-giorni)Cronico: meno rapido (settimane, mesi, anni)

Essudato: la miscela di leucociti e plasma che si accumula nei tessuti durante linfiammazione. Si tratta di una situazione in cui la permeabilità dei vasi è aumentata. Altra cosa è il:Trasudato: un ultrafiltrato del plasma che deriva da vasi caratterizzati da una normale permeabilità. (non centra niente con linfiammazione)

Pus: essudato particolarmente ricco di cellule e per questa dallaspetto cremoso (neutrofili che hanno partecipato al processo infiammatorio).

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Infiammazione come processo utile per lorganismo.

Infiammazione come malattia (istolesività).

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Linfiammazione: i protagonisti

Sul campo di battaglia la cosa più evidente sono le cellule della difesa. Queste sono di numerosi tipi e si tengono in contatto attraverso messaggi chimici, i mediatori della flogosi, che includono anche agenti letali per i microorganismi. Tutte le cellule dellinfiammazione sono quiescenti in condizioni normali e si attivano nel focolaio infiammatorio; tutte presentano sottotipi e tutte sono capaci di produrre mediatori della infiammazione.

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Le cellule dellinfiammazione

Il neutrofilo: è un leucocita polimorfonucleato (vita breve:12-20 ore nel torrente circolatorio; 4.500-8.500/mm3). E tipico dellinfiammazione acuta. In condizioni normali si trova solo nel sangue e nel midollo osseo e non nei tessuti. E una cellula battericida. E programmata per strisciare fuori dai vasi e negli spazi tissutali in risposta a segnali chimici che si originano da batteri-soprattutto quelli piogeni tipo stafilococchi e streptococchi-, da tessuti danneggiati-necrotici- o da altre cellule infiammatiorie. Per poter uccidere il neutrofilo rilascia numerose molecole dai granuli che sono di tre tipi: i granuli primari -azzurrofili-, granuli secondari-specifici-, granuli terziari. Le stesse molecole che servono per uccidere i microrganismi possono essere molto dannose per i tessuti e in effetti la maggior parte del danno che si verifica nei tessuti durante linfiammazione può essere attribuito al neutrofilo stesso.

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Leosinofilo: è un leucocita polimorfonucleato (vita breve:12-20 ore nel torrente circolatorio; 45-260/mm3). Sono presenti nel sangue e nei tessuti. Importanti per le reazioni verso parassiti (vermi e protozoi). Sono coinvolti in reazioni allergiche essendo richiamati da molecole prodotte dai basofili e dai mastociti sensibilizzati alle IgE in seguito a reazioni ad allergeni. Importante la Proteina Basica Maggiore che può uccidere cellule parassite così come di mammifero. Un altro meccanismo per la uccisone dei parassiti consiste nella produzione di radicali liberi dellossigeno.

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Il monocita/macrofago: è un leucocita mononucleato (monocita 1g; macrofago tissutale qualche mese -vita lunga-; monociti 135-510/mm3). Il monocita circolante

nel sangue è il precursore del macrofago che si trova nel tessuto. Il macrofago

viene considerato la mente direttiva dellinfiammazione, soprattutto nel caso della

cronica. Il macrofago fa parte del Sistema dei Fagociti Mononucleati che consta

di cellule strettamente correlate fra di loro che origina dalla stessa cellula staminale del midollo osseo. Dalla cellula staminale midollare si forma il

monoblasto che lascia il midollo come monocita. Il monocita circola nel sangue per

c.a 6-24 ore e poi migra nei tessute dove diventano macrofagi. I macrofagi sono

dispersi nel tessuto connettivo o raggruppati in alcuni organi. I macrofagi

presenti nei tessuti (detti anche istiociti) rimangono inattivi finché non subiscono il processo di attivazione che determina numerose modificazioni tra cui:üaumento delle dimensioni cellulari;üincremento del metabolismo;üaumento della attività enzimatica;ümaggiore attitudine alla fagocitosi e alla uccisione dei microrganismi ingeriti. I segnali di attivazione comprendono:ücitochine (del tipo I e II ma soprattutto Interferone gamma prodotto dai

linfociti Th2);üendotossine batteriche;üProteine della matrice extracellulare.

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A seguito dellattivazione i macrofagi possono assumere varie forme. Alcuni sviluppano un abbondante citoplasma e sono chiamati cellule epitelioidi (data la

somiglianza con le cellule epiteliali cutanee); altri possono fondersi tra di loro e

dare luogo alle cellule giganti polinucleate. Queste cellule sono tipiche della

infiammazione cronica. Anche i macrofagi soprattutto se linfiammazione è di

durata considerevole possono dare luogo a danno tissutale. Nel processo infiammatorio i macrofagi fanno la loro comparsa come una seconda ondata di

cellule per portare a termine quello che i neutrofili hanno cominciato, per poi

subentrare definitivamente. Nel complesso i Mf possono fagocitare gli stessi

batteri che vengono fagocitati dal neutrofilo anche se non sempre con la stessa

efficacia; tuttavia sono più adatti ad occuparsi di batteri intracellulari come il Mycobacterium Tubercolosis. Oltre alla attività fagocitaria il Mf espleta anche molte altre funzioni collegate alla produzione di numerose molecole.

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Le piastrine: sono frammenti di cellule-megacariocita- e sono senza nucleo. (nel sangue 200.000-400.000/mm3). La loro funzione principale è legata allemostasi. Non sono cellule mobili quindi la loro localizzazione a livello del focolaio flogistico si verifica in seguito a lesioni della parete capillare. In tali sedi le piastrine corrono a chiudere lapertura e a rilasciare il loro contenuto. Per questo motivo sono le prime a rilasciare mediatori.

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Mastociti e basofili: i mastociti ed i granulociti basofili hanno funzioni simili. I primi stanno nei tessuti, i secondi nel sangue. I basofili non sono precursori dei mastociti. (basofili nel sangue 20-85/mm3). Possono essere attivati da:Anafilotossine (C3a, C4a, C5a);Allergeni che interagiscono con le IgE fissati su recettori del mastocita specifici. La attivazione vede una massiva e rapida degranulazione che porta allesterno listamina. Rilasciano anche il Fattore di Attivazione Piastrinica (PAF) e metaboliti dellacido arachidonico. I granulociti sono gli equivalenti ematici e si comportano nella stessa maniera.

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Linfociti: (900-3000/mm3). Sono sempre presenti, soprattutto nel caso di flogosi croniche, nel focolaio flogistico, che raggiungono tardivamente in confronto agli altri protagonisti. I linfociti sono tra i maggiori produttori di citochine.üLinfociti T (70-75%): mediano limmunità cellulare;üLinfociti B (10-15%): mediano la immunità umorale; si differenziano in cellule-plasmacellule-che producono anticorpi; le plasmacellule si trovano solo negli organi linfatici e nei siti della risposta immune-mai nel torrente circolatorio- üCellule Natural Killer (NK) (10%): sono in grado di uccidere cellule infettate da virus o cellule tumorali

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Cellule endoteliali: formano la parete dei capillari. Sono fondamentali per il processo infiammatorio in quanto rappresentano la barriera che deve essere

attraversata dai due componenti dellessudato: il plasma e i leucociti. Non sono

solo una barriera passiva ma una volta attivate da citochine o altre molecole

rispondono immediatamente con la produzione di numerose molecole e con

queste partecipano al progredire dellinfiammazione. Sono responsabili Di:üaumento diametro vascolare che determina iperemiaüAumento della permeabilità capillareüAttraverso la espressione di molecole di adesione (E-selectine) permettono

ai leucociti di aderirvi (marginazione leucocitaria)üFavoriscono la diapedesi leucocitariaüEspressione di molecole della coagulazione che danno iperemia passiva

I Fibroblasti: sono cellule fisiologicamente presenti nel connettivo che

svolgono un ruolo primario nel processo di risoluzione della flogosi e in quello di riparazione.

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I mediatori chimici della infiammazioneMediatore della flogosi: è una qualsiasi molecola generata in un focolaio infiammatorio che modifica in qualche modo la risposta flogistica promuovendo la vasodilatazione, la migrazione e la chemiotassi dei leucociti e la permeabilità vascolare.I mediatori della flogosi possono essere endogeni o esogeni. Quelli endogeni sono:üDi origine cellulare

Preformati presenti in granuli di secrezioneSintetizzati de novo

üDi origine plasmatica

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I mediatori chimici della infiammazione

I) Mediatori di origine cellulare preformati presenti in granuli di secrezione

a) Amine vasoattive:Istamina: presente in grande quantità nei granuli dei basofili e dei mastociti. Il suo rilascio avviene a seguito di numerosi stimoli (fisici-calore-,reazioni immunologiche, anafilotossine-C3a, C4a. Partecipa alle fasi iniziali in quanto poi viene rapidamente inattivata e le cellule diventano resistenti alla sua azione.Nelluomo essa causaüDilatazione arteriolare ® iperemiaüAumento della permeabilità delle venule postcapillari a causa della contrazione delle cellule endoteliali.üContrazione delle cellule muscolari lisce a livello delle grandi arterie ®vasocostrizioneSerotonina (5-idrossitriptamina): presente nelle piastrine. Stessi effetti dellistamina.

b) Enzimi lisosomiali leucocitari: sono presenti in forma inattiva nei granuli-lisosomi-delle cellule che hanno attività fagocitaria (monociti/macrofagi e granulociti neutrofili) da cui vengono rilasciati a seguito di numerosi stimoli. Gli enzimi una volta rilasciati e attivati, inducono la lisi di microrganismi-lisozima-degradano componenti della matrice extracellulare e della membrana plasmatica -collagenasi, elastasi,attivatore del plasminogeno, proteasi- nonché la lisi o forti danni delle cellule dellorganismo stesso. E per questo che nel siero e nei fluidi sono contenuti inibitori-antiproteasi:- di queste molecole.

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II) Mediatori di origine cellulare sintetizzati de novo

a) Derivati dellacido arachidonico (eicosanoidi): lacido arachidonico si trova nei

fosfolipidi di membrana dai quali si libera per azione di una fosfolipasi di membrana e può

essere poi metabolizzato secondo due vie caratterizzate dagli enzimi:üCiclo-ossigenasi (COX)üLipossigenasi

Prodotti della via ciclo-ossigenasica (prostaglandine, trombossani): Cellule di ogni tipo

possono sintetizzare eicosanoidi tramite questa via se stimolate in modo appropriato e , a

seconda dei titpi di enzimi che le cellule hanno, producono un tipo piuttosto che un altro.

In particolare le piastrine producono Trombossano (vasocostrittore) mentre le cellule endoteliali producono Prostaclina (vasodilatatore e potente inibitore della aggregazione

piastrinica. Le prostaglandine devono il loro nome al fatto che sono state scoperte nel

liquido seminale. Le prostaglandine partecipano allo sviluppo di tutti e quattro i segni

della flogosi: favoriscono infatti il rubor e il calor incrementando il flusso ematico,

aumentano il tumor a seguito della azione di altri agenti e il dolor in quanto rendono la cute ipersensibile agli stimoli dolorosi (bradichinina). Sono implicate anche nella

patogenesi della febbre.

Prodotti della via lipossigenasica (leucotrieni): questa via è presente solo in poche cellule

(leucociti, mastociti, epitelio bronchiale nelluomo). Stimoli per la produzione di

leucotrieni sono di tipo allergico o le anafilotossine. Il LTB4 è una delle sostanze

chemiotattiche più potenti (anche HETE). I LTC4 LTD4 LTE4 determinano aumento della

permiabilità vascolare, così come vasocostrizione.

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I mediatori chimici della infiammazioneI farmaci anti-infiammatori steroidei bloccano la fosfolipasi che determina il rilascio dellacido arachidonico e quindi impedisce la formazione dei prodotti di entrambe le vie.I farmaci anti-infiammatori non-steroidei (indometacina e ibuprofene) così come laspirina bloccano solo la via ciclo-ossigenasica

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b) Fattore attivante le piastrine (PAF): il PAF è un fosfolipide viene prodotto dagli avanzi della sintesi degli eicosainodi. Ha tantissime attività ed è prodotto da numerosi tipi cellulari. Si tratta di composti non solubili che vengono veicolati dallalbumina. Importante nei processi allergici. Prodotto da tutti i leucociti, endotelio, pistrine cellule del mesangio e cellule epiteliali.

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c) Specie reattive dellossigeno: vengono rilasciati dai leucociti nellambiente extracellulare in seguito ad esposizione ad agenti chemiotattici, immunocomplessi o durante la fagocitosi. Il rilascio di piccole quantità di questi mediatori amplifica la risposta infiammatoria. Può danneggiare le cellule dellospite.Principali molecole attive prodotte:

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d) Ossido di azoto (NO): si tratta di una molecola gassosa detta anche ossido nitrico. E un potente vasodilatatore in quanto induce rilasciamento

delle cellule della muscolatura liscia delle pareti dei vasi. Prodotto dalle cellule

endoteliali, dai macrofagi e da specifici neuroni del cervello (è anche un

neurotrasmettitore). Viene sintetizzato a partire dalla L-arginina dalla

nitrossido sintetasi. E inoltre un anti-aggregante per le piastrine e un agente battericida.

e) Citochine: sono messaggeri polipeptidici che vengono prodotte da molti

tipi cellulari, principalmente linfociti (linfochine) e macrofagi attivati

(monochine), ma anche cellule endoteliali, cellule epiteliali e cellule del tessuto connettivo. Si legano a recettori specifici sulle cellule bersaglio e perciò

fungono da ormoni agendo a livello autocrino, paracrino e endocrino. e che

modulano la attività di altre cellule.

Fra queste:üFattori di Crescita (PDGF), che determinano la proliferazione di alcuni tipi cellulari;üle interleuchine üLe chemochine (citochine chemiotattiche): condividono la capacità di

attrarre e stimolare i leucocitiü Gli interferoni

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Le più importanti citochine sono:Interleuchina 1 (IL1): prodotta principalmente dai macrofagi attivati la sua principale funzione è quella di mediare la risposta infiammatoria. Da notare il suo ruolo nella genesi dei sintomi clinici di malessere che possono accompagnare il processo infiammatorio: febbre, sonnolenza, perdita dellappetitoFattore di Necrosi Tumorale/cachessina (TNF): prodotto da linfociti T e macrofagi attivati. Stimola il reclutamento dei neutrofili e monociti nei focolai di infezione e attiva leliminazione dei microrganismi da parte di queste cellule.

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La coagulazione del sangue

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III) Mediatori di origine plasmatica

c) Sistema della coagulazione/fibrinolisi: il sangue diviene un coagulo solido quando la proteina solubile fibrinogeno si trasforma in una rete di fibrina a seguito della attivazione della trombina. La dissoluzione del coagulo (fibrinolisi) è connessa con la formazione del coagulo. La combinazione dei due processi genera mediatori dellinfiammazione attraverso vari meccanismi:

ü Sottoprodotti della polimerizzazione: fibrinopeptidi A e B (chemiotattici e aumentano la permeabilità;

ü Prodotti della fibrinolisi: aumentano la permeabilità vascolare

ü La plasmina, enzima chiave della fibrinolisi, essendo una proteasi, una volta attivata taglia altri substrati come i chininogeni (rilascio di chinine) e il C3 (rilascio di C3a).

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b) Sistema del complemento: nel corso della infiammazione va incontro ad attivazione sia per la via classica (interazione antigene-anticorpo) che per la

via alternativa con formazione di prodotti di degradazione della cascata

enzimatica che intervengono con attività pro-flogistica in tutte le fasi di essa.

Le funzioni del complemento sono due:

üLisi cellulare mediata dal complesso di attacco alla membrana (MAC);

üEffetti biologici dei frammenti che derivano dalla proteolisi dei componenti

complementari:

i. fenomeni vascolari: il C3a, C4a e C5a (anafilotossine) determinano

aumento della permeabilità vascolare e causano vasodilatazione,

essenzialmente attraverso il rilascio di istamina dai mastociti. C5a, inoltre,

attiva il metabolismo dellacido arachidonico attraverso la via lipossigenasica

nei neutrofili e nei monociti;

ii. adesione, chemiotassi e attivazione dei leucociti: C5a è un potente

chemiotattico per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili. Favorisce inoltre

ladesione dei leucociti allendotelio.

iii. azione opsonizzante (effetto favorente la fagocitosi): il C3b si

lega su recettori specifici presenti sulle membrane cellulari e le prepara alla

fagocitosi da parte dei leucociti.


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Il complemento

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b) Sistema delle chinine: è costituito da vari peptidi (bradichina nonapepdide) le cui principali attività consistono:üaumento della permeabilità vascolare per contrazione delle cellule endoteliali

delle venule;üvasodilatazione o vasocostrizione a seconda dei distretti;üdolore (effetto algogeno). Lazione della bradichina è molto rapida essendo inattivata dalla chininasi.

Prendono origine da globuline plasmatiche di maggior peso molecolare

(chininogeni). I chininogeni sono dunque precursori plasmatici inattivi che

vengono idrolizzati da enzimi quali la callicreina e la plasmina che sono

presenti nel plasma come forme inattive (pre-callicreina, plasminogeno). La callicreina viene attivata dal fattore di Hageman attivato (quando cioè si

attiva la coagulazione). La callicreina attiva anche

il plasminogeno. La plasmina si attiva anche in altri

modi e oltre ad attivare le chinine attiva il

complemento per la via classica e il fattore di Hageman.

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Mediatori esogeni dellinfiammazione: i batteri e altri parassiti sono in grado di rilasciare delle molecole che hanno attività pro-infiammatoria:fMLP (N-formil metionil peptidi): prodotto da E Coli. Fortemente chemiotattico per leucociti che vengono richiamati in massa. Endotossina batterica: prodotta da batteri gram negativi. Quando viene introdotta nei tessuti induce infiammazione. Se rilasciata nel torrente circolatorio induce contemporaneamente tutti i meccanismi infiammatori con il risultato catastrofico dello shock settico. Lendottossina espleta le sue funzioni tramite lattivazione macrofagica e le citochine prodotte dal macrofago stesso.

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InfiammazioneI sintomi più importanti della flogosi (i segni cardinali identificati da Celso) sono:

Calor: aumento della temperatura locale

Tumor: gonfiore

Rubor: arrossamento

Dolor: indolenzimentoA questi Galeno (130-200 d.c.) ha aggiunto la:

Functio lesa (compromissione funzionale). La comprensione dei meccanismi che caratterizzano

linfiammazione è stata chiarita molto più tardi. In

particolare con gli esperimenti di Cohnheim (1873) effettuati su un tessuto trasparente come la lingua

della rana è stato possibile evidenziare come a

seguito di uno stimolo flogistico (olio di trementina

o soluzione lievemente acida) la infiammazione

consisteva soprattutto in fenomeni a carico dei capillari e delle cellule ematiche. In particolare si

verificava una dilatazione dei capillari con

conseguente aumento del flusso ematico seguita da

un rallentamento dello stesso fino alla stasi e,

quindi, la fuoriuscita attraverso la parete dei capillari di liquido e di leucociti che si accumulano

nella matrice connettivale. Questi fenomeni

vasculo-ematici sono indotti da una serie di

molecole dette mediatori chimici della flogosi.

Majno fig 8.6

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Infiammazione acuta

Caratterizzata da inizio brusco e risoluzione rapida. Detta anche angioflogosiper la prevalenza dei fenomeni vasculo-ematici.Langioflogosi si svolge essenzialmente in corrispondenza del microcircolo, cioè a livello della parte periferica del circolatorio, là dove le arteriole si sfioccano nei capillari dai quali prendono origine le venule. Linfiammazione acuta è una risposta immediata e precoce ad uno stimolo lesivo (microrganismo, tessuto danneggiato con cellule necrotiche). La reazione iniziale a carico dei piccoli vasi determina il passaggio dei due principali agenti di difesa nei confronti dei microrganismi: anticorpi e leucociti. Lo scopo dellinfiammazione è quello di convogliare liquidi (plasma e anticorpi) e cellule (leucociti) verso la sede del danno. Il liquido viene riversato nel tessuto nel giro di pochi secondi mentre la fuoriuscita dei leuciti richiede più tempo. Si forma in questo modo lessudato infiammatorio (cellule+plasma-liquido/proteine).

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Infiammazione acuta

Eventi principali della infiammazione acuta:Vasocostrizione: (10-20 sec) mediata dalla branca simpatica del nervoso. Può

essere assente e comunque non riveste particolare importanza. Si tratta di un riflesso.

a) vasodilatazione: provocata dal rilassamento delle fibrocellule muscolari lisce presenti sulla parete delle arteriole terminali (indotta da numerose molecole ad azione rilassante). Determina la apertura di nuovi letti capillari nellarea infiammata anche a seguito dello sfondamento di sfinteri precapillari. Si verifica quindi

b) iperemia (aumento del flusso ematico) attiva, responsabile della comparsa dei sintomi rubor e calor. A questa segue:

c) Iperemia passiva (fino alla stasi). Questa è causata da:ü Aumento della superficie del letto circolatorioü aumento della viscosità del sangue dovuto alla fuoriuscita di liquidi

attraverso le giunzioni intra-endoteliali a livello delle venule post-capillari. La stasi è dovuta allimpilamento dei globuli rossi

ü marginazione dei leucociti (posizionamento alla periferia dei vasi)d) Migrazione (diapedesi) dei leucociti, cioè fuoriuscita di queste cellule dal

compartimento ematicoe) Formazione dellessudatof) Fagocitosig) Guarigione o cronicizzazione

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Infiammazione acuta

Laumento della permeabilità vascolare determina la fuoriuscita di liquido ricco di proteine, in particolare delle globuline che comporta un aumento

della pressione osmotica del tessuto circostante in parallelo alla

diminuzione della stessa nel sangue. Questo, insieme ad un aumento della

pressione idrostatica dovuta allaumento del flusso che fa seguito alla

vasodilatazione provoca una notevole fuoriuscita di liquidi che si accumulano nei tessuti interstiziali con la formazione di edema

infiammatorio (tumor).

Il dolor è determinato dalla stimolazione di terminazioni nervose locali da

parte di mediatori (bradichinina). (N.B.) Edema non infiammatorio è

indolore!

Laumento della permeabilità a livello endoteliale è dovuta alla:

e) formazione di aperture tra le cellule endoteliali delle venule. Questo

fenomeno avviene a seguito dellazione di numerosi mediatori vasoattivi e

si instaura rapidamente (15-30 min). Le aperture si formano tra una cellula e laltra e sono dovute alla contrazione delle cellule endoteliali (il

nucleo si pieghetta come una fisarmonica)

f) danno diretto che determina soluzione di continuità

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Infiammazione acuta: eventi cellulari

Prima che un leucocita circolante possa raggiungere un batterio per eliminarlo (finalità dellinfiammazione) deve:üEssere attratto nellarea del danno da un richiamo appropriato-chemiotassiüPassare ad un livello metabolico più alto attivazioneüAttaccarsi alla superficie endoteliale-marginazioneüFarsi strada attraverso lendotelio diapedesiüRiconoscere lintruso e attaccarsi ad esso-riconoscimento e adesioneüEliminare il batterio fagocitosi

MarginazioneI leucociti viaggiano ad un velocità sostenuta nel plasma e sono in grado di sentire gli stimoli chemiotattici per 1-2 secondi. Ci sono dei meccanismi che fanno si che nelle venule i leucociti viaggino alla periferia dei vasi e possano essere così intrappolati dallendotelio in caso di bisogno. Per marginazione si intende il processo che tende a mettere i leucociti in posizione marginale nei vasi.

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Infiammazione acuta: eventi cellulariDiapedesi: attraverso questo processo il leucocita passa attraverso le giunzioni fra cellule endoteliali e raggiunge la membrana basale che viene demolita a seguito della produzione di proteasi. (occorrono da 3-9 minuti)Il tipo di leucociti in migrazione dipende:üdal decorso temporale: generalmente i neutrofili prevalgono nelle prime 6-24 ore per poi essere sostituiti dai monociti in 24-48h.üdallo stimolo: alcuni tipi di microrganismi richiamo un tipo cellulare piuttosto che un altro fin dallinizio

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Il riconoscimento e ladesione al bersaglio

Riconoscimento e adesione: non è ben noto come i leucociti possano riconoscere in

modo specifico gli agenti da eliminare. E

certo che in alcuni casi questo avviene con

meccanismi non noti (fagocitosi senza

opsonizzazione). Quasi tutti i microrganismi però vengono riconosciuti quando sono

rivestiti da proteine plasmatiche che

imbandiscono la superficie del bersaglio.

Tali fattori sono chiamati opsonine si legano

a specifici recettori leucocitari. Le opsonine possono essere:üAnticorpi IgG: la parte Fab dellanticorpo

si lega alla superficie del bersaglio mentre

la parte Fc si lega a recettori presenti su

specifici recettori presenti sulla membrana del fagocitaüFrammento C3b del complemento: si lega

su un recettore specificoüOpsonine non specifiche

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La fagocitosi

Fagocitosi: prevede due fasi:Ingestione: durante la ingestione si formano delle estroflessioni citoplasmatiche (pseudopodi) che circondano loggetto da ingerire fino a che questo non viene racchiuso completamente allinterno della membrana plasmatica (fagosoma). Successivamente, nel giro di pochi secondi i lisosomi del fagocita si muovono verso questa tasca e si fondono con il fagosoma (fago-lisosoma). Si tratta di un evento esplosivo: i granuli scoppiano uno dopo laltro come munizioni fino alla completa degranulazione del fagocita.Uccisione o degradazione: questa si deve in gran parte a:ümeccanismi dipendenti dallossigeno: la fagocitosi aumenta il consumo di ossigeno (burst ossidativo), incrementa lossidazione del glucosio attraverso la via dei pentoso fosfati e causa la produzione di metaboliti reattivi dellossigeno ad opera del complesso della NADPH ossidasi che si trova a livello della membrana. Il NADPH si lega sul versante citosolico mentre i metaboliti (O2

- ione superossido) vengono rilasciati allesterno o nel fagolisosoma.. Lo ione superossido (O2-) viene trasformato in perossido di idrogeno (H2O2) soprattutto per dismutazione spontanea. Questo è generalmente sufficiente per uccidere i microrganismi. La mieloperossidasi (MPO) contenuta nei lisosomi (granuli primari azzurrofili dei granulociti) va oltre e in presenza di alogenuri (Cl-) trasforma H2O2 in HOCl (ipoclorito) che è in grado di uccidere i batteri mediante la alogenazione (trasferimento di un alogenuro mediante legame covalente a strutture della cellula batterica). ümeccanismi indipendenti dallossigeno: sono molecole contenute nei granuli dei fagociti. Lisozima (idrolizza la parete batterica); proteasi; fosfolipasi.

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La fagocitosi

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Lessudato è il prodotto caratteristico della reazione infiammatoria ed è costituito da una miscela ben programmata di cellule, liquidi e proteine. Tale miscela non è standardizzata dato che i suoi principali componenti compaiono in proporzioni variabili. Tipi di essudato:Essudato purulento (PUS): ricco di cellule -granulociti neutrofili- che conferiscono un aspetto cremoso. Tipico delle infezioni provocate da batteri fortemente chemiotattici come lo stafilococco (piogeni).Essudato emorragico: Contiene, a parte i leucociti, globuli rossi e per questo presenta una colorazione rossastra. Sottintende un danno vascolare e perciò indica una infezione distruttiva.Essudato sieroso: costituito da un fluido chiaro, simile al siero in cui la componente cellulare è poco rappresentata mentre il contenuto proteico è abbondante (albumina e globuline). Tipico di infezioni da virus (vescicole cutanee della varicella ¬ herpes zooster) o delle ustioni di secondo grado (flittene).Essudato mucoso: contiene grandi quantità di muco e di cellule epiteliali. Tipico della rinite allergica e del comune raffreddore.Essudato fibrinoso: contiene grandi quantità di fibrina (¬ fibrinogeno). Essendo il fibrinogeno una delle molecole più grandi presenti nel sangue, la sua fuoriuscita è indicativa di presenza di gravi alterazioni vascolari e di infiammazione relativamente grave (polmonite batterica) Tipico delle infiammazioni delle cavità sierose (pericardio e pleura). Se non si risolve rapidamente si può formare una rete spessa che può creare aderenze tra le superfici di organi precedentemente scorrevoli.Essudato membranoso: caratterizzato dalla produzione esuberante di fibrina che intrappola detriti cellulari e cellule necrotiche-membrane grigio sporco-Spesso si trova sulle mucose (laringe, intestino) ed è tipico di certe infezioni batteriche (difterite).

Essudato infiammatorio

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Esiti della infiammazione acuta (e cronica)

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ü Risoluzione completa: si verifica quando lo stimolo e la durata del processo, e quindi i

danni, sono di scarsa entità (assenza di

necrosi) e reversibili. In questo processo si ha

un ritorno del tessuto alla completa normalità.

Essa prevede:

- neutralizzazione o perdita spontanea di

attività dei mediatori chimici con il successivo

ripristino della normale permeabilità vascolare;

- cessazione dellinfiltrato leucocitario;

- la morte (in gran parte per apoptosi) dei neutrofili;

- la rimozione dei liquidi e delle proteine

dellessudato, dei leucociti, degli agenti

estranei e dei detriti cellulari. I vasi linfatici e

i fagociti giocano un ruolo importante in queste fasi.

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ü Guarigione: sostituzione con tessuto vivo di una porzione morta o perduta. Si verifica nei casi in cui il danno è stato di notevole entità. Prevede:-rigenerazione: quando è leso solo il parenchima; la sostituzione di cellule del parenchima danneggiato avviene con cellule dello stesso tipo. Avviene in tessuti capaci di replicare (tessuti labili o stabili). Es. Epatite acuta.- riparazione: quando è leso il parenchima ma anche lo stroma; prevede la sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi). Avviene in tessuti non capaci di rigenerare (tessuti perenni). Es. ascesso epatico. Il tessuto perduto viene sostituito da tessuto di granulazione che poi evolve in tessuto connettivo cicatrizzante (cicatrice).

üformazione di un ascesso: quando il pus si raccoglie in una cavità che è il risultato della colliquazione del tessuto colpito (cavità neoformata) e che è circoscritta da una sorta di capsula fibrosa. Frequente nelle infezioni da piogeni (produttori del pus) come lo streptococco e lo stafilococco.

ü Infiammazione cronica

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Infiammazione cronica: le cause

Linfiammazione cronica si può considerare una infiammazione di lunga durata (settimane ma anche mesi o anni) in cui linfiammazione attiva, la distruzione

tissutale e i tentativi di riparazione procedono simultaneamente.

Detta anche istoflogosi per la netta prevalenza di fenomeni tissutali, causati

dalla migrazione nei tessuti delle cellule mononucleate del sangue, su quelli

vasculo-ematici che possono essere anche del tutto assenti.Può insorgere:

d) evoluzione della infiammazione acuta. Non è avvenuta una totale

eliminazione dellagente flogogeno nel corso dellangioflogosi;

e) infezioni persistenti:

-se lagente flogogeno è particolarmente resistente ai meccanismi dellangioflogosi (Mycobacterium Tubercolosis ® tubercolosi, Troponema Pallidum ® sifilide). In particolare alcuni parassiti intracellulari riescono a sopravvivere allinterno dei fagociti e quindi lagente flogogeno persiste

- se le condizioni dellospite non sono ottimali (meccanismi di fagicitosi,

risposta immunitaria, malattie metaboliche);h) esposizione prolungata ad agenti esogeni ed endogeni potenzialmente

tossici (silice corpuscolata ® silicosi; aterosclerosi)

i) autoimmunità: quando le reazioni immunitarie colpiscono i tessuti dellospite

stesso (reazione verso auto-antigeni: artrite reumatoide; lupus eritematoso).

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Infiammazione cronica

Secondaria ad infiammazione acuta:Suppurativa (osteomielite)Non specifica (epatite alcolica, ulcera gastrica)

Cronica ab initio:ü Non granulomatosa (detta anche interstiziale o aspecifica)ü Granulomatosa (specifica)

Linfiammazione cronica è caratterizzata dal) Infiltrazione di cellule mononucleate, quali macrofagi, linfociti (CD4+,

CD8+, NK) e plasmacellule come reazione persistente allo stimolo lesivo;

m) distruzione tissutale- dovuta soprattutto alle cellule infiammatorie;n) Tentativi di guarigione per sostituzione del tessuto danneggiato con

tessuto connettivo, realizzati attraverso la proliferazione di piccoli vasi sanguigni (angiogenesi) e soprattutto con fibrosi.

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Il macrofago è la cellule protagonista dellinfiammazione cronica:

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Osteomielite

In seguito a fratture esposte si può verificare una infezione da Stafilococcus Aureus. Allinizio si ha una tipica flogosi acuta con essudato che a causa della rigidità dellosso provoca compressione dei vasi con conseguente ischemia che a sua volta determina necrosi ossea. Il pus formatosi non può uscire per la presenza del periosteo per cui il processo si amplifica e la necrosi può essere anche molto estesa. Siccome losso necrotico non può essere rimosso, viene circondato nel tentativo di rifare losso (sequestro). Si comporta come un agente estraneo e si ha cronicizzazione Solo con lintervento chirurgico si può risolvere. Si tratta di una infiammazione cronica di origine batterica dellosso in cui può persistere per mesi un essudato ricco di neutrofili (pus).

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Le flogosi croniche si presentano dal punto di vista clinico in due forme:

c) Non granulomatosa: il quadro morfologico è costituito in prevalenza da linfociti e plasmacellule piuttosto che da macrofagi.

e) Granulomatose: si tratta di un processo infiammatorio cronico ben distinto in cui la cellule predominante è il macrofago attivato, che assume un aspetto simile alle cellula epiteliale (cellula epitelioide). Questa reazione si osserva in un numero limitato, ma assai diffuso, di malattie croniche sia infettive (tubercolosi, sifilide, lebbra) che immunitarie (artrite reumatoide). In questo tipo di risposta lagente estraneo non viene completamente eliminato per inefficienza delle rispose dellospite. La sua insorgenza è però strettamente legata alle reazioni immunitarie (tranne nella malattia granulomatosa cronica in cui per un difetto genetico i granulociti e i macrofagi hanno capacità battericida molto ridotta). Un granuloma è un area circoscritta di infiammazione granulomatosa. Esso è formato da una raccolta microscopica di cellule epitelioidi circondata da leucociti mononucleati, soprattutto linfociti, in qualche caso plasmacellule che tendono a disporsi nelle tre dimensioni dello spazio assumendo una forma sferica che assomiglia, quindi, a dei granuli. Frequentemente ma non invariabilmente le cellule epitelioidi si fondono a formare le cellule giganti che si localizzano alla periferia o al centro del granuloma. Il granuloma è una massa di cellule in cui i vasi sono assenti per cui sia per mancanza di ossigeno che di metaboliti si verifica spesso necrosi.

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Ci sono due tipi di cellule giganti:

ü cellule giganti da corpo estraneo: i nuclei sono dispersi nel citoplasma (a)ü Cellule giganti tipo Langhans-i numerosi nuclei sono alla periferia (b)

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I granulomi sono di due tipi:ü Granulomi da corpo estraneo: si formano in presenza di materiale

relativamente inerte (talco, associato alla assunzione di droghe per via

endovenosa; materiale di sutura o altre fibre) scarsamente digeribile.

Tipicamente si formano quando il materiale non stimola una risposta

infiammatoria.ü granulomi di tipo immunologico: causati da materiale che stimola una

risposta immunitaria cellulo-mediata. Tipicamente il macrofago ingloba il

materiale estraneo, lo processa e lo presenta ai linfociti T determinando la

loro attivazione. I linfociti T producono citochine come IL-2 che attivano altri

linfociti amplificando la risposta, o Interferone gamma che è importante per la trasformazione dei macrofagi in cellule epitelioidi e cellule giganti

plurinucleate. Le citochine partecipano alla formazione e al mantenimento del

granuloma.

Il prototipo della reazione granulomatosa di tipo

immunologico è il granuloma causato dal bacillo tubercolare.

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Tubercolo a minore (A) e maggiore (B) ingrandimento

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