Infezione da hiv lezione

INFEZIONE DA HIVINFEZIONE DA HIV

L’ HIV (L’ HIV (HHuman uman IImmunodeficiency mmunodeficiency VVirus) e’ l’agente irus) e’ l’agente etiologico responsabile della Sindrome da etiologico responsabile della Sindrome da Immunodeficienza acquisita (AIDS), disordine Immunodeficienza acquisita (AIDS), disordine dell’immunita’ cellulo-mediata.dell’immunita’ cellulo-mediata.

Appartiene alla famiglia dei Retrovirus,sottofamiglia Appartiene alla famiglia dei Retrovirus,sottofamiglia Lentivirinae. Lentivirinae. Sono virus che possiedono come patrimonio Sono virus che possiedono come patrimonio genetico un filamento di RNA e un enzima particolare, genetico un filamento di RNA e un enzima particolare, detto detto trascrittasi inversatrascrittasi inversa cheche permette la sintesi di DNA permette la sintesi di DNA a partire dall’RNA viralea partire dall’RNA virale..

Sono noti Sono noti 2 sierotipi2 sierotipi: HIV-1 e HIV-2: HIV-1 e HIV-2

HIV-1HIV-1

Nel Nel 19831983 un'equipe di scienziati un'equipe di scienziati dell'Institut Pasteur di Parigi, dell'Institut Pasteur di Parigi, guidata da Luc Montagnier, guidata da Luc Montagnier, identificò per la prima volta il virus identificò per la prima volta il virus responsabile dell'AIDS, chiamandolo responsabile dell'AIDS, chiamandolo LAVLAV. Poco tempo dopo, sia il gruppo . Poco tempo dopo, sia il gruppo del medico statunitense Robert del medico statunitense Robert Gallo al National Cancer Institute di Gallo al National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland, sia il team Bethesda, nel Maryland, sia il team guidato da Jay Levy all'Università guidato da Jay Levy all'Università della California a San Francisco, della California a San Francisco, isolarono anch'essi, isolarono anch'essi, indipendentemente l'uno dall'altro, indipendentemente l'uno dall'altro, il retrovirus che determina l'AIDS, il retrovirus che determina l'AIDS, oggi noto come oggi noto come HIVHIV

In che modo HIV si differenzia da In che modo HIV si differenzia da altri virus epidemici?altri virus epidemici?

--Attacca direttamente il sistema Attacca direttamente il sistema immuneimmune-Si integra nel genoma della cellula -Si integra nel genoma della cellula ospiteospite-Determina un’ infezione cronica prima -Determina un’ infezione cronica prima di diventare patogeneticodi diventare patogenetico-Si modifica con una certa -Si modifica con una certa frequenza nell’ospitefrequenza nell’ospite-Recluta altre cellule direttamente o -Recluta altre cellule direttamente o con cell transfercon cell transfer

Cellule bersaglio:Cellule bersaglio:

Linfociti T-helper o CD4+Linfociti T-helper o CD4+

Monociti-macrofagiMonociti-macrofagi

Linfociti CD8Linfociti CD8

Linfociti BLinfociti B

Cellule dentriticheCellule dentritiche

FibroblastiFibroblasti

Cellule di LangerhansCellule di Langerhans

OrganiOrgani: fegato, milza, linfonodi, midollo : fegato, milza, linfonodi, midollo osseo, osseo,

SNC, tratto G.I., cute, apparato genitale.SNC, tratto G.I., cute, apparato genitale.

Gp 120

proteasi RNA

P 24

P 17

Gp 41

Envelope

HIV-1HIV-1

Legame rCD4 - gp 120 = penetrazione del virus Legame rCD4 - gp 120 = penetrazione del virus Fondamentale l’azione di Fondamentale l’azione di corecettori : corecettori : favoriscono favoriscono

la fusione tra envelope virale e la membrana delle la fusione tra envelope virale e la membrana delle cellule bersaglio ( CCR5, CXCR4 o fusina)cellule bersaglio ( CCR5, CXCR4 o fusina)

Azione della Azione della transcriptasi inversa = transcriptasi inversa = conversione conversione RNA virale in DNARNA virale in DNA

Duplicazione DNA e integrazione nel genoma Duplicazione DNA e integrazione nel genoma cellula ospite = cellula ospite = provirusprovirus

Replicazione e produzione di nuove particelle Replicazione e produzione di nuove particelle viralivirali

Fuoriuscita dalla cellula infettata per Fuoriuscita dalla cellula infettata per gemmazionegemmazione

Penetrazione del virus nella cellula e replicazione

Ciclo vitale di HIV1: 8-16 ore

Gli Gli anticorpianticorpi prodotti dall'organismo non riescono a prodotti dall'organismo non riescono a eliminare il virus, che colpisce proprio le cellule eliminare il virus, che colpisce proprio le cellule incaricate della difesa immunitaria. incaricate della difesa immunitaria.

L'infezione L'infezione non proteggenon protegge contro le superinfezioni contro le superinfezioni ulteriori, che aumentano la carica virale totale.ulteriori, che aumentano la carica virale totale.

l'HIV esiste in almeno due ceppi, detti l'HIV esiste in almeno due ceppi, detti HIV-1 e HIV-2HIV-1 e HIV-2: : l'infezione da un ceppo non conferisce in alcun caso l'infezione da un ceppo non conferisce in alcun caso l'immunità contro l'infezione dall'altro. l'immunità contro l'infezione dall'altro.

L'esito positivo del L'esito positivo del test dell'AIDStest dell'AIDS significa che è stata significa che è stata rilevata la presenza nel sangue di anticorpi specifici rilevata la presenza nel sangue di anticorpi specifici contro il virus; se ci sono gli anticorpi, significa che contro il virus; se ci sono gli anticorpi, significa che c'è il virus. È ciò che si definisce c'è il virus. È ciò che si definisce sieropositivitàsieropositività. .

Modalita’ di trasmissioneModalita’ di trasmissionevia parenterale e/o parenterale inapparentevia parenterale e/o parenterale inapparente

Trasfusione di sangue e/o somministrazione di Trasfusione di sangue e/o somministrazione di emoderivati, scambio di siringhe o aghi contaminatiemoderivati, scambio di siringhe o aghi contaminati

Rapporti sessuali Rapporti sessuali Trasmissione verticale (da madre infetta al prodotto del Trasmissione verticale (da madre infetta al prodotto del

concepimento)concepimento)

Il virus e’ stato isolato da una grande varieta’ di tessuti e Il virus e’ stato isolato da una grande varieta’ di tessuti e liquidi biologici: sudore, urine, feci, latte, saliva, lacrime etc. liquidi biologici: sudore, urine, feci, latte, saliva, lacrime etc. i quali non rappresentano, in genere, pericolo di contagio i quali non rappresentano, in genere, pericolo di contagio in quanto la concentazione del virus libero in essi presente in quanto la concentazione del virus libero in essi presente e’ estremamente bassae’ estremamente bassa

HIV

1-R

NA

nel

pla

sma

( co

pie

/ m

l )

Andamento della viremia nella fase acuta dell’infezione da HIV-1 e probabilità

di progressione nella malattia

0 0.5 1.0 1.5 2.0

103

104

105

106

62%

49%26%

8%

Soglia di sensibilità

Pazienti con AIDS 5 anni dopo l’infezione

“Set-Point”

Progressione rapida (>100.000 copie/ml)

Progressione lenta (<5.000 copie/ml)

Stabilizzazione in 3-6 mesi

Turnover virale e immunitario

riserva immunitaria(CD4 maturi + cellule proliferanti)

lisi di cellule CD4, proporzionalealla replicazione virale

Equilibrio dinamico tra riserva immunitaria e distruzione di cellule CD4

Infezioni opportunistiche Infezioni opportunistiche

Classififcazione infezione da HIVClassififcazione infezione da HIV(CDC 1993)(CDC 1993)

Categorie clinicheCategorie cliniche

Categorie CD4

(A)Infezione acuta da HIVInfezione asintomaticaLGP

(B)Inf. SintomaticaCondizioni non(A)- non (C)

(C)Condizioni Indicative diAIDS

≥ 500/mmc

200 – 499/mmc

< 200/mmc (conta CD4 indicativa di AIDS)

A1

A2

A3

B1

B2

B3

C1

C2

C3

Infezione primaria o acutaInfezione primaria o acutaL’infezione da HIV nelle fasi iniziali puo’ decorrere in forma asintomaticaL’infezione da HIV nelle fasi iniziali puo’ decorrere in forma asintomatica

Nel 50% circa dei casi si manifesta un quadro non specifico a distanza di 2 – 6 Nel 50% circa dei casi si manifesta un quadro non specifico a distanza di 2 – 6 settimane dal contagio settimane dal contagio INFEZIONE ACUTA PRIMARIAINFEZIONE ACUTA PRIMARIA

Sindrome simil – mononucleosica: cefalea, astenia, sudorazione, febbre, faringodinia, artromialgie, tumefazioni linfoghiandolari, esantema roseoliforme non pruriginoso.Candidosi orale, disturbi G.I., alterazioni neurologiche reversibili

Nel sangue perifericoPiastrinopenia e linfopenia ↑ CD8 ↓ CD4Elevati livelli di viremiaLinfociti atipici (virociti)

Linfoadenopatia generalizzata persistente (Linfoadenopatia generalizzata persistente (LGPLGP))

In alcuni casi puo’ rappresentare la prima In alcuni casi puo’ rappresentare la prima manifestazione clinica dell’infezionemanifestazione clinica dell’infezione

Definita come “aumento di dimensione dei Definita come “aumento di dimensione dei linfonodi superiore ad 1 cm a carico di 2 sedi linfonodi superiore ad 1 cm a carico di 2 sedi extra-inguinali non contigue che persiste per extra-inguinali non contigue che persiste per almeno 3 mesi e non attribuibile ad altre cause almeno 3 mesi e non attribuibile ad altre cause ne’ accompagnata da altri sintomi organici in un ne’ accompagnata da altri sintomi organici in un soggetto sieropositivo per anticorpi anti HIV”soggetto sieropositivo per anticorpi anti HIV”

Sedi piu’ frequentemente interessate: ascellare e Sedi piu’ frequentemente interessate: ascellare e cervicale posteriore.cervicale posteriore.

Condizioni cliniche della categoria BCondizioni cliniche della categoria B

Candidosi orofaringeaCandidosi orofaringea Febbre > 38.5Febbre > 38.5°° Diarrea persistente (da 1 mese)Diarrea persistente (da 1 mese) Leucoplachia orale villosaLeucoplachia orale villosa Herpes zosterHerpes zoster Porpora trombocitopenica idiopaticaPorpora trombocitopenica idiopatica Angiomatosi bacillareAngiomatosi bacillare Neuropatia perifericaNeuropatia periferica Candidosi vulvovaginaleCandidosi vulvovaginale Displasia cervicale/carcinoma non invasivo della Displasia cervicale/carcinoma non invasivo della

cervice uterinacervice uterina Malattia infiammatoria della pelviMalattia infiammatoria della pelvi

•Candidosi (Polmonare e esofagea) •Criptococcosi extrapolmonare •Cytomegalovirus compresa retinite •Encefalopatia da HIV •Herpes Simplex •Sarcoma di Kaposi •Linfomi (Burkitt, immunoblastico, cerebrale)•Micobatteriosi •Tubercolosi • Polmonite da Pneumocystis carinii, •Leucoencefalopatia multifocale progressiva •Sepsi da salmonella ricorrente •Toxoplasmosi cerebrale •'Wasting Syndrome' •Carcinoma cervicale invasivo •Polmonite ricorrente

Malattie indicative di AIDS

Leucoplachia oraleCandidosi

Sarcoma di Kaposi

DiagnosiDiagnosi Saggio immunoenzimaticoSaggio immunoenzimatico o o ELISAELISA= ricerca di = ricerca di

anticorpi diretti verso componenti antigeniche anticorpi diretti verso componenti antigeniche del virus codificate dal gene del virus codificate dal gene envenv (gp 120, gp (gp 120, gp 160, gp 41), gene 160, gp 41), gene polpol (p64, p53), e dal gene (p64, p53), e dal gene gaggag (p55, p24) (p55, p24)

Metodo standard di Metodo standard di screeningscreening Positivo a partire da 4 – 8 settimane dal contagioPositivo a partire da 4 – 8 settimane dal contagio Sensibilita’ 99.5%, specificita’ 95%Sensibilita’ 99.5%, specificita’ 95% In caso di falsa positivita’ per reazioni crociate In caso di falsa positivita’ per reazioni crociate

viene richiesto saggio di conferma mediante viene richiesto saggio di conferma mediante Wester blot (WB)Wester blot (WB)

Biologia molecolareBiologia molecolare, rilevazione degli acidi , rilevazione degli acidi nucleici virali: nucleici virali: reazione a catena della reazione a catena della polimerasi (PCR)polimerasi (PCR)

**PCR per DNAPCR per DNA: amplifica il DNA e valuta la : amplifica il DNA e valuta la

presenza del virus integrato (provirus) o presenza del virus integrato (provirus) o presente nel citoplasma della cellula infettatapresente nel citoplasma della cellula infettata

**PCR dopo retrotrascrizionePCR dopo retrotrascrizione (RT-PCR): (RT-PCR): valuta valuta la presenza dell’RNA virale nel plasma o degli la presenza dell’RNA virale nel plasma o degli RNA messaggeri di HIV nella cellulaRNA messaggeri di HIV nella cellula

La metodica La metodica RT-PCRRT-PCR viene utilizzata viene utilizzata per diagnosi precoci (durante il per diagnosi precoci (durante il periodo finestra), per valutare periodo finestra), per valutare l’evoluzione della malattia nei soggetti l’evoluzione della malattia nei soggetti non trattati e per valutare la risposta non trattati e per valutare la risposta alla terapia nei soggetti in terapia alla terapia nei soggetti in terapia ARV.ARV.

Terapia ARVTerapia ARV

Ridurre la mortalita’ e la morbilita’ correlate all’HIVRidurre la mortalita’ e la morbilita’ correlate all’HIV Migliorare la qualita’ di vitaMigliorare la qualita’ di vita Ripristinare e preservare la funzione immunologica e Ripristinare e preservare la funzione immunologica e

sopprimere in modo massimale e duraturo la carica sopprimere in modo massimale e duraturo la carica viralevirale

inoltreinoltre….…. Scegliere lo schema terapeutico con minori interazioni Scegliere lo schema terapeutico con minori interazioni

farmacologiche e minori effetti collaterali in modo da farmacologiche e minori effetti collaterali in modo da promuovere l’aderenza alla terapia.promuovere l’aderenza alla terapia.

Obiettivi

Obiettivi della terapia antiretrovirale

Prevenire lareplicazione

virale

Ripristinareil sistemaimmune

Eliminarei reservoirs

Obiettivo primario della terapia antiretrovirale

Ca

ric

a V

iral

e

0 2 4 6 8 10

Tempo (anni)

Terapia ARVTerapia ARVFarmaci utilizzatiFarmaci utilizzati

Inibitori della trascriptasi inversaInibitori della trascriptasi inversa (analoghi nucleosidici e (analoghi nucleosidici e non nucleosidici dei guanosidi: non nucleosidici dei guanosidi: NRTI e NNRTINRTI e NNRTI)= )= impediscono al virus di trasformare l’RNA in DNA e di impediscono al virus di trasformare l’RNA in DNA e di integrarsi nel genoma della cellula ospite.integrarsi nel genoma della cellula ospite.

Inibitori delle proteasiInibitori delle proteasi ( (IPIP)= interferiscono con l’attivita’ )= interferiscono con l’attivita’ enzimatica bloccando le fasi di assemblaggio, gemmazione e enzimatica bloccando le fasi di assemblaggio, gemmazione e rilascio delle particelle virali complete.rilascio delle particelle virali complete.

Inibitori della fusioneInibitori della fusione (o dell’ingresso): (o dell’ingresso): EnfurtivideEnfurtivide peptide sintetico di 36 aa che si lega ad una regione della peptide sintetico di 36 aa che si lega ad una regione della

glicoproteina gp 41 dell’involucro di HIV impedendo la glicoproteina gp 41 dell’involucro di HIV impedendo la fusione del virus con la membrana cellulare dei linfociti CD4fusione del virus con la membrana cellulare dei linfociti CD4++

A tutt'oggi, nessun trattamento farmaceutico è in grado di guarire i malati di AIDS. Le terapie combinate permettono di rallentare la moltiplicazione del virus e di ritardare l'avvento delle infezioni opportunistiche, ma non riescono ad eliminare l'HIV.

Quando si inizia la terapia

Caduta dei CD4+ o bassi CD4+

Rapido aumento o elevativalori dell’HIV-RNA

Prospettive dibuona aderenza alla terapia da parte del paziente

CD4+ elevati e stabili

Valori di HIV-1 RNA non rilevabili o bassi

non chiaravolontà del paziente ad iniziare la terapia !

Iniziare Attendere

Indications for Initiation of Therapy: Indications for Initiation of Therapy: Chronic InfectionChronic Infection

Clinical Clinical CategoryCategory

CD4CD4++ T Cell T Cell CountCount

Plasma HIV Plasma HIV RNARNA

RecommendationRecommendation

Symptomatic Symptomatic (AIDS, severe (AIDS, severe symptoms)symptoms)

Any valueAny value Any valueAny value TreatTreat

Asymptomatic, Asymptomatic, AIDSAIDS

<200 cells/µL<200 cells/µL Any valueAny value TreatTreat

AsymptomaticAsymptomatic >200 cells/µL >200 cells/µL but <350 but <350 cells/µLcells/µL

Any valueAny value Treatment should be Treatment should be offered, with offered, with consideration of pros consideration of pros and consand cons

Indications for Initiation of Therapy: Indications for Initiation of Therapy: Chronic InfectionChronic Infection

Clinical Clinical CategoryCategory

CD4CD4++ T Cell T Cell CountCount

Plasma HIV Plasma HIV RNARNA

RecommendationRecommendation

AsymptomaticAsymptomatic >350 >350 cells/µLcells/µL

>100,000 >100,000 copies/mL copies/mL

Most clinicians recommend Most clinicians recommend deferring therapy; some will deferring therapy; some will treattreat

AsymptomaticAsymptomatic CD4CD4++ T cells T cells >350 >350

cells/µLcells/µL

<100,000 <100,000 copies/mL copies/mL

Defer therapyDefer therapy

Terapia ARVTerapia ARVRegimi terapeutici raccomandati nelle fasi iniziali del trattamentoRegimi terapeutici raccomandati nelle fasi iniziali del trattamento

2 NRTI 2 NRTI + 1 IP+ 1 IP 2 NRTI + 1 NNRTI2 NRTI + 1 NNRTI 3 NRTI3 NRTI

La scelta dei farmaci va adattata alle La scelta dei farmaci va adattata alle caratteristiche del paziente, alla fase di caratteristiche del paziente, alla fase di malattia, alle terapie concomitanti di malattia, alle terapie concomitanti di prevenzione e cura delle infezioni prevenzione e cura delle infezioni opportunisticheopportunistiche

Current Antiretroviral MedicationsCurrent Antiretroviral Medications

NRTINRTI AbacavirAbacavir ABCABC Didanosine Didanosine DDIDDI EmtricitabineEmtricitabine FTCFTC LamivudineLamivudine 3TC3TC StavudineStavudine D4TD4T ZidovudineZidovudine ZDVZDV ZalcitabineZalcitabine DDCDDC TenofovirTenofovir TDFTDF

NNRTINNRTI DelavirdineDelavirdine DLVDLV EfavirenzEfavirenz EFVEFV NevirapineNevirapine NVPNVP

PIPI AmprenavirAmprenavir APVAPV AtazanavirAtazanavir ATVATV FosamprenavirFosamprenavir FPVFPV IndinavirIndinavir IDVIDV LopinavirLopinavir LPVLPV NelfinavirNelfinavir NFVNFV RitonavirRitonavir RTVRTV Saquinavir Saquinavir SQVSQV

soft gelsoft gel SGCSGC hard gelhard gel

HGCHGC tablettablet INVINV

TipranavirTipranavir TPVTPV

Fusion InhibitorFusion Inhibitor EnfuvirtideEnfuvirtide T-20T-20

Initial Treatment: Initial Treatment: Preferred RegimensPreferred Regimens

**Avoid inAvoid in pregnant women and women with high pregnancy potential. pregnant women and women with high pregnancy potential.

Efavirenz* Efavirenz*

+ (lamivudine or emtricitabine) + (lamivudine or emtricitabine)

+ (zidovudine or tenofovir)+ (zidovudine or tenofovir)

2-52-5

Lopinavir/ritonavir (Kaletra) Lopinavir/ritonavir (Kaletra)


+ zidovudine+ zidovudine

8-108-10

NNRTI-Based

PI-Based

pills/day

Initial Treatment: Initial Treatment: Alternative Regimens (1)Alternative Regimens (1)

**Avoid inAvoid in pregnant women and women with high pregnancy potential. pregnant women and women with high pregnancy potential.

****Because of higher rates of hepatotoxicity, nevirapine should not be initiated in Because of higher rates of hepatotoxicity, nevirapine should not be initiated in women with pre-nevirapine CD4 counts >250cells/mm3 or men with CD4+ T women with pre-nevirapine CD4 counts >250cells/mm3 or men with CD4+ T cell counts >400 cells/mm3, unless the benefit clearly outweighs the risk.cell counts >400 cells/mm3, unless the benefit clearly outweighs the risk.

Efavirenz*Efavirenz*


+ (abacavir or didanosine or stavudine)+ (abacavir or didanosine or stavudine)

Nevirapine**Nevirapine**

+ (lamivudine or emtricitabine)+ (lamivudine or emtricitabine)

+ (zidovudine or stavudine or didanosine or + (zidovudine or stavudine or didanosine or abacavir or tenofovir)abacavir or tenofovir)

2-42-4

3-63-6

pills/dayNNRTI-Based


pills/day

Atazanavir Atazanavir


+ (zidovudine or stavudine or abacavir or + (zidovudine or stavudine or abacavir or didanosine) or (tenofovir + ritonavir 100 mg/d)didanosine) or (tenofovir + ritonavir 100 mg/d)

Lopinavir/ritonavirLopinavir/ritonavir (Kaletra) (Kaletra)


+ (stavudine or abacavir or tenofovir or + (stavudine or abacavir or tenofovir or didanosine)didanosine)

3-63-6

7-107-10

PI-Based


Fosamprenavir or fosamprenavir/ritonavirFosamprenavir or fosamprenavir/ritonavir or or indinavir/ritonavir or nelfinavir or saquinavir indinavir/ritonavir or nelfinavir or saquinavir (hard- or soft-gel capsule)/ritonavir (hard- or soft-gel capsule)/ritonavir


+(zidovudine or stavudine or abacavir or tenofovir +(zidovudine or stavudine or abacavir or tenofovir or didanosine)or didanosine)

5-165-16

PI-Basedpills/day


AbacavirAbacavir + lamivudine + zidovudine* + lamivudine + zidovudine* 2-62-6

* To be used only when a preferred or alternative NNRTI- or PI-based regimen cannot or should not be used as first-line therapy.

NRTI-Based pills/day

Infezione da hiv lezione

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