Infertilitet 4 - endokrinologi renset - clin.au.dkclin.au.dk/fileadmin/ · • Mekanisme -...
-
Upload
hoangkhanh -
Category
Documents
-
view
216 -
download
0
Transcript of Infertilitet 4 - endokrinologi renset - clin.au.dkclin.au.dk/fileadmin/ · • Mekanisme -...
Folliculogenese
Folliculogenese
Folliculogenese
ÆgSelektion af follikler livet igennem
McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14
AlderFollikelantal
Figure 1 The increase and decrease in oocyte numbers during fetal and postnatal life. Adapted from Baker TC. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc B 1963;158:417-433.
Follikeltab gennem livet
• Fostertilstand 6 mio follikler• Fødsel 1 mio• Menarche 0,3 mio• 37,5 år 25.000• 45-46 år Få tusinde• Menopause (51år) < 1000
• Behov 400 modne follikler
McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14
Folliculogenese
JI 2009
McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14
?
Folliculogenese
JI 2009
McGee & Hsueh Endocr rev 2000; 21: 200-14
FSH
1000
5-20
Folliculogenese
JI 2009
Selektion af follikler i naturlig cyklus
Webb R et al Thieriogenology 2007
JI 2009
Stimulation af follikler ved IVF
Frit efter Webb R et al Thieriogenology 2007
FSH Tsunami
HYPOTHALAMUS
HYPOFYSE
OVARIER
Follikelvækst
DOPAMIN
Follistatin
Steroidsyntese
Østrogenkilder
Oocytmodning
FSH
LH
Oocytmodning
Ovulation
FOLLIKELMODNING
OVULATION
CORPUS LUTEUM
AMENORRHOEA (over 6 mdr)
OLIGOMENORRHOEA (over 35 dage)
ANOVULATORISKE BLØDNINGER
CYKLISKE BLØDNINGER
FORSTYRRELSER I MENSTRUATIONSCYKLUS
ANOVULATION
ALDER
FOREKOMST OG ALDER
17-24 25-34 35-39 40-5018,7% 2,9% 12,1% 15,1%
Colett et al., 1954
AMENORRHOEA OLIGOMENORRHOEA/ANOVULATION
primær sekundær
Primær ovariedefekt 35% 5%
Hypothalamisk 40% 45% ?
PCO 5% 35% 90%
Hyperprolaktinæmi < 5% 15%
Genitale anomalier 10% < 5%
Andre 5% 5%
OLIGO-AMENORRHOEAÆTIOLOGI
Amenorré
• Hypofyse/hypothalamus
• Ovarie
• Genitaltractus
Hypothalamisk-hypofysær amenorrhoea
• Funktionel- Pseudocyesis
- Psykogent/stress 70%- Ernæringsbetinget-anorexi- Højt fysisk aktivitetsniveau – jogging - endorphiner - dopamin- Post p-pille ?
• Fysiologisk- Præpubertet- Post partum- Præmenopausalt
• Farmakologisk- Dopamin antagonister (tricykliske antidepressiva)
• Organisk- Isoleret gonadotropinmangel - Kallman’s syndrom-anosmi- Tumorer i hypothalamus/hypofyse- Sheehans syndrom- Hypofyse apoplexi-aneurisme empty sella syndrome- Traumer, infektioner, strålebehandling- HÆMNING AF ANDRE STEROIDER (Cushing, adrenogenitalt syndrom, viriliserende
tumorer)
Hypothalamisk-hypofysær amenorrhoea
Hypofysetumorer og amenorrhoea
• Forekomst- Prolaktinomer er langt hyppigste hypofysetumor
- Hypofysetumorer ses hos 10-20% i autopsimaterialer
• Symptomer- Galaktorrhoea
- Amenorrhoea- Impotens hos mænd
• Mekanisme- Inhibering af GnRH sekretion via øget dopaminproduktion udløst af
hyperprolaktinæmi -> FSH og LH falder- Direkte tryk på nabostrukturer
• Diagnose- Se- Prolaktin, MR skanning, TSH (primær hypothyreoidisme-TSH forhøjelse)
• Behandling- Dopaminagonister (Bromocriptin, Cabergolin), 80-90% normal ovulation, tumorsvind 50%
Prolaktinomer
Hypofysetumorer og amenorrhoea
• Væksthormonproducerende – acromegali
• ACTH – Cushing
• TSH – hyperthyreoidisme (sjælden)
• FSH og LH producerende tumorer er meget sjældne
Andre hypofysetumorer
PRIMÆRE OVARIEDEFEKTER - Forhøjet FSHHYPERGONADOTROP AMENORRHOEA
PRIMÆR SEKUNDÆR
ABNORM KARYOTYPE + (50%)(45X0, mosaikker)
NORMAL KARYOTYPE XY +Morris syndrom (androgen receptor defekt)Swyer´s syndrom (gonade dysgenesi)
NORMAL KARYOTYPE XX +Autosomal recessiv gonadedysgenesi17-OH mangel, miljøfaktorer, metaboliske sygdomme
PREMATURE OVARIAN FAILURE + +
RESISTANT OVARY SYNDROME + +
+
Primær amenorrhoea
Müller anomalier (46,XX, normogonadotrop)Hymen imperforatusAplasi af vagina, evt. uterus. (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndromNormal pubes og aksil behåring. Normale ovarier, obs urinvejs anomalier)Ingen malignitetsrisiko)
Testikulær feminisering (46,XY, hypergonadotrop)Androgen receptor defekt. Blindt endende, kort vagina. Uterus aplasiManglende pubes og aksil behåringNormal brystudviklingInguinalhernier (delvist descenderede testes)5-25% malignitetsrisiko i streakgonader
Sekundær amenorrhoea
Ashermann´s syndrom, cervikal stenose
GENITALE ANOMALIER
OLIGO-AMENORRHOEAÆTIOLOGI
Piger 12-18 år• Umoden hypothalamisk funktion• Manglende midtcyklisk LH stigning• Juvenil anovulation
Kvinder 20-40 år• PCOS• Hypothalamisk (stress, vægttab)• Adipositas• Præmatur menopause• Hyperprolaktinæmi• Hyperthyreose
Kvinder 40-50 år• Follikeldepletering• Klimakterielle blødningsforstyrrelser
AMENORRHOEA OLIGOMENORRHOEA/ANOVULATION
primær sekundær
Primær ovariedefekt 35% 5%
Hypothalamisk 40% 45% ?
PCO 5% 35% 90%
Hyperprolaktinæmi < 5% 15%
Genitale anomalier 10% < 5%
Andre 5% 5%
OLIGO-AMENORRHOEAÆTIOLOGI
P C O
PCOEN ULTRALYDDIAGNOSE : >12 follikler 2-9 mm i ét plan og/eller
øget stroma (> 10 ml) i mindst ét ovarium
PCO
Diagnostiske kriterier (to af tre):
Oligo- eller amenoré
Klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme
Mindst ét polycystisk ovarium
Den hyppigste endokrine lidelse hos kvinder i fertil alder (5-10%)
PCO
PCO
LH
Androgenproduktion
FSH
Små delvist atretiskeandrogen producerendefollikler
(ANDROSTENEDION)
ØstradiolØstron
SHBG
PCO - ÆTIOLOGI ?
INSULIN ØGER FØLSOMHEDFOR LH
Binyrebarkhyperplasi
Theca
GnRH Pulsation
Aromatisering
Hæmmet negativ feedback på LH sekretion
OLIGO-AMENORRHOEA
PCOS - kliniske stigmata
Hyperandrogenisme – hirsutisme (69%), akne og hårtab
Infertilitet og blødningsforstyrrelser (74%)
Adipositas (41%)
Diabetes og glucoseintolerans- diabetes 5-10%- nedsat glucosetolerans 40% (korreleret til BMI)
Kardiovaskulær sygdom- hypertension- dyslipidæmi
Hormonfølsomme cancersygdomme
Højt BMI
� Adipositas
• android med abdominal placering
• gynecoid = normal kvindelig fedtfordeling (lår, hofter, subcutis)
� Android fedtfordeling associeret med et metabolisk syndrom:
� Hyperinsulinisme
� Insulinresistens
� Dyslipidæmi
� Hypertension
� Androgen produktion
� Ovulationsforstyrrelser
Adipositas: BMI>25BMI: Vægt i kghøjde2
OLIGO-AMENORRHOEA
PCOS - kliniske stigmata
OLIGO-AMENORRHOEA
PCOS - kliniske stigmata
Metabolisk syndrom (~40% af PCOS kvinder)
Talje > 88 cm
Forhøjet BT (>130/85)
Dyslipidæmi
- HDL-kolesterol <1,3 mmol/l
- triglycerid > 1,7 mmol/l
Effect of weight reduction onchance of spontaneous conception
����������� ����������������������������������� ���
� � � � �!�"#�!�$%�&�'!( ��"#�!�$%
��� �)$���!����*�� �)��!��#�%��+�� �! ��$��$�!�( ����
� , &$����$!�����-� ��)$�"�#�%��+� �
� ��� ���"��.���"�$%
/�!$�����!���0 #( �$�)$.����-1������+ *�+�
PCO
EN ULTRALYDDIAGNOSE : (>10 follikler 2-8 mm i ét plan, øget stroma)
• 87% oligomenorrhoea
• 75% uregelmæssigt menstruerende
• 50% hirsuite, ovulatoriske
• 32% amenorrhoe
• 6-20% regelmæssigt menstruerende
OLIGO-AMENORRHOEA
OLIGO-AMENORRHOEA
• FSH normal/lav
• LH forhøjet
• FSH/LH ratio forhøjet (>2)
• Forhøjelse af én eller flere androgenfraktioner
• Lav SHBG (korrelerer til insulinresistens)
• Prl forhøjelse hos 15%
• Østradiol forhøjet svarende til tidlig/midt folliulærfase
PCOS -biokemi
OLIGO-AMENORRHOEA
PCOS -LABORATORIEUNDERSØGELSER
• Vaginal ultralyd : ovarier og endometrium
• Plasma FSH + LH + androgenstatus + Prl + Østradiol
• Dexamethasontest ?
• 17-OH progesteron, 11-deoxycortisol, synachtentest ?
PCOS
� Fertilitetsproblemer
� Risiko for diabetes, hypertension og cardivaskulær sygdom
� Risiko for endometriecancer
� Abortrisiko
� Præeklampsi ?
En problemfyldt lidelse
OLIGO-AMENORRHOEA
PCOSLangtidsmorbiditet
PCOSLangtidsmorbiditet
OGTT ved 30-årsalderen m. opfølgning hver 2-3 år
> Fire blødninger per år
• ANAMNESE : Vægtændringer, stress, idræt, galactorrhoea, hisutisme, acne
• OBJEKTIV UNDERSØGELSE : Udvikling, kropsbygning, højde, vægt, taljemål, behåring
G.U . og ULTRALYD : (vagina, ovarier og uterus, endometrium)
ENDOKRINOLOGI : FSH,LH, E2, PRL androgener, TSH, 17-OH progesteron, fasteglucose,
lipidstatus
• KARYOTYPE : ved forhøjet FSH (primær amenorrhoea og premature ovarian failure)
• MR scanning: Hypofyse: amenorrhoea med manglende ovariel årsag (PCO og forhøjet FSH)
Binyrer: ved svært forhøjet andorgenniveau (2x øvre grænse)
OLIGO-AMENORRHOEAUDREDNING
BEHANDLING – IKKE GRAVIDITETSØNSKE
HYPERGONADOTROPE:
• Substitution. Ved primær amenorrhoea langsomt stigende fra 0,5-1mg
østradiol til 2mg over 1-2 år. Væksthormon til Turner patienter
• XY tilstande: gonader skal fjernes (malignitetsrisiko)
• Autodilatation af hypoplastisk vagina, plastikkirurgi (Morris)
.
NORMO-HYPOGONADOTROPE (incl PCO)
• Substitution/p-piller
• Hyperprolaktinæmi: Bromokriptin/Cabercolin
• Behandling af Addison, Cushing, Hyperthyreoidisme
OLIGO-AMENORRHOEA
.
OLIGO-AMENORRHOEAOvulationsfremmende behandling
.
OLIGO-AMENORRHOEABEHANDLING - GRAVIDITETSØNSKE
Ovulationsfremmende behandling
Ved PCO : Vægttab ved BMI > 25MetforminClomifen citratFSH / HMGKileresektion/laparoskopisk punktbrænding
Ved hypogonadotrop hypogonadisme : HMG - (FSH )GnRH pulsatilt
Ved hyperprolaktinæmi : Bromocriptin
Ved hypergonadotrop hypogonadisme: Ægdonation
HIRSUTISME
• Barbae
• Intermammær behåring
• Lår
• Pubes - midtlinie
VIRILISME
• Hirsutisme
• Øget muskelsubstans
• Clitorishypertrofi
• Tab af hovedhår
• Dyb stemme
HIRSUTISME
• Vellushår
• Terminalhår
HIRSUTISMETestosteron
• 50% dannes perifert ved omdannelse af androstendion
• 25% i ovariet
• 25% i binyrebarken
HIRSUTISME
Testosteron 5 alfa dihydrotestosteron5 alfa reduktase
Perifer omdannelse af testosteron
HIRSUTISME
• Ovariel overproduktion (PCO) (95%)
• Idiopatisk hirsutisme (normalt androgenniveau) – øget
5 alfa reduktase aktivitet i hårsække
• Binyrebark hyperplasi (21-oh-ase, 11- dehydrogenase)
• Cushing
• Androgenproducerende tumorer i ovarier
• Farmaka (gestagener, antiepileptica)
HIRSUTISMEUdredning
• Androgenstatus: testosteron, DHAS, SHBG
• Du-cortisol
• 17-OH progesteron (>6 nmol/l)
• ACTH test
• Dexamethasontest
HIRSUTISMEBehandling
• Vægttab (lille effekt)
• Metformin (lille effekt)
• P-piller (øget SHBG)
• Epilering
• Cyproteronacetat (Diane Mite)
• Spirololakton
HIRSUTISMEBehandling
Perifer androgen blokade (sikker AC)
• Spironolakton 25-50 mg stigende efter 3-4 uger
til 100 (200) mg
• Flutamid, finasterid, ketokconazol ikke fordele, levertoksiske biv.
ABORTUS HABITUALISDEFINITION
• > 3 KONSEKUTIVE ABORTER
• FOREKOMST: ½-3% AF ALLE KVINDER
ABORTUS HABITUALIS
Antal tidligere aborter Abortrisiko0 11 %1 15 %2 25 % 3 45 %
4 55 %
ABORTUS HABITUALISÅRSAGER
• Genetik 3 - 5%, translokationer
• Anatomi - 15% ? (cervixinsufficiens)
• Corpus luteum insufficiens ?
• Kronisk endometritis ?
• Autoimmune tilstande• Antifosfolipid syndrom: Anticardiolipin
antistoffer: trombosetilbøjelighed
• Cellulær immunitet ?
ABORTUS HABITUALISUDREDNING
• Kromsomundersøgelse• Hysteroskopi• Hormonus ?• Anticardiolipin, Anti DNA, lupusantikoagulans• HLA type
ABORTUS HABITUALISBEHANDLING
• Operation for uterine malformationer
• Progesteron ???
• Lavdosis heparin og lavdosis acetyl salicylsyre
• Immunisering med partners lymfocytter
• Intravenøs immunglobulininfusion
• Cerklage