InfektionskrankheitenInfektionskrankheiten und AntiinfektivaEine Einführung für Naturwissenschaftler

Teil 2: Gramnegative Bakterien und AntibiotikaBakterien und Antibiotika

Prof Dr J KleinProf. Dr. J. KleinPharmakologisches Institut

für Naturwissenschaftler (FB 14)

A fb d Z ll dAufbau der Zellwand

Lipopolysaccharide Schleimkapsel β-Lactamasen

Lipid APorin

äußere Membran

ZellwandMureinschicht

PeriplasmaMureinschicht

Zellmembran

Gram- Gram+

G ti Stäb hGram-negative StäbchenLipopolysaccharid(Pyrogen) in der Zellmembran

E liDarmbewohner (in rel. geringen Mengen, 1% der

E. coli

g g gFlora)Erreger von Diarrhö,Erreger von Diarrhö, Infektionen der Harnwege, Sepsis, Wundinfektionen Proteus mirabilis

Enterobacteriaceae

Sepsis, Wundinfektionen

Enterobacteriaceae

Fakultativ pathogen:Escherichia coli

Pathogen:Salmonella

(Leitkeim)E. coli K-12 Biotech

Erreger der TyphusShigella

ETEC und EHEC sind pathogen !

KES G

gErreger der bakt. Ruhr

YersiniaKES-Gruppe: Klebsiella, Entero-bacter und Serratia

Y. enterocoliticaY. pestis (Pest)

bacter und Serratia(Hostienwunder)

Proteus (Fäulniserreger)

Clostridium difficilePseudomembr. Colitis

E t b t i

Proteus (Fäulniserreger)Nicht: „Darmpilze“

Enterobacteriaceae

E. coli: Verbreitungswege Enterotoxine von E. coli

Rohmilch, Tatar, Streichelzoo !

Porträt: E coliPorträt: E. coli

Klinik: das Antibiogramm zur B i d Wi k k “Bestimmung des „Wirkspektrums“

Empfindlichkeit des Erregers auf einErregers auf ein Antibiotikum testen: Bestimmung derBestimmung der minimalen HemmkonzentrationHemmkonzentration

Gramnegatives StäbchenTypischer Hospitalismuskeim

Liebt feuchte UmgebungM lti i t t B i ä i t tMultiresistent, z.B. primär resistent gegen Penicillin GGefürchtet bei Pneumonien und SepsisGefürchtet bei Pneumonien und Sepsis

Häufig bei Neutropenie, MukoviszidoseBehandlung: Spezial-Penicilline und –Behandlung: Spezial Penicilline und Cephalosporine + Aminoglykoside, nach Kultur

P d iPseudomonas aeruginosa

Zielstrukturen der AntibiotikaZielstrukturen der Antibiotika

Ei iff i di P t i thEingriff in die Proteinsynthese

m RNA

Bl k d Bl k d Abl T T

m-RNA

Blockade Initiations-komplex

BlockadeAkzeptor-position

Ablese-fehler

Trans-pepti-dierung↓

Trans-lokation↓

komplex position dierung↓

LinezolidAminoglykoside

ChloramphenicolStreptogramine

MakrolideLincosamideTetra- p g LincosamideTetra-

cycline

A i l k idAminoglykosideBeispiele: Streptomycin NeomycinBeispiele: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamicin

Lebensrettende aber auch hoch-toxische Breitspektrum-Antibiotikatoxische Breitspektrum-Antibiotika

bi d 30 S U t i h itbinden an 30 S-UntereinheitAnlagerung falscher Aminoacyl-t-RNA N Formyl methionyl t RNARNA N-Formyl-methionyl-t-RNA-Bindung↓Elongation ↓ Nonsense-Proteine MembrandefekteProteine Membrandefekte

A i l k id 2-DesoxystreptaminAminoglykoside

GentamicinWirkspektrum: breit, aber Haupts. gramneg. Keimep g gnur extrazelluläre Keime (hydrophile Substanzen)Substanzen)kein Eindringen in Körperzellen b i l G b l k l i k Amikacinbei oraler Gabe nur lokal wirksam wegen fehlender Resorption

TetracyclineTetracycline

Wi k b it b kt i t ti h hWirkung: breit, bakteriostatisch, auch intrazelluläre KeimeWi k h i P t i bi th i dWirkmechanismus: Proteinbiosynthese in der Elongationsphase unterbrochenR i t ht hä fi (d h Ei t iResistenz: recht häufig (durch Einsatz in Tierfutter); plasmidcodiert: Auswärtstransport, mod Bindungsstellemod. Bindungsstelle

Bakteriozidie und BakteriostaseBakteriozidie und Bakteriostase

Resistenz und ihre MechanismenResistenz und ihre Mechanismen

M k lidMakrolideE th iErythromycin

ä t bil D i tsäurestabile Derivate

Roxithromycin

Clarithromycin

RoxithromycinAzithromycin („Azalid“) lange HWZClarithromycinTelithromycin („Ketolid“)

Chl h i lChloramphenicolWi k b it S ktWirkung: breites Spektrum (N. meningitidis, H. influenzae, Salmonellen), aber bakteriostatisch Resistenz: R Plasmide (Acetyltransferasen) beiResistenz: R-Plasmide (Acetyltransferasen) bei EnterobacteriaceaeVerbleibende Indikationen:

(Para-)Typhus, bakterielle MeningitisLokal: Augeninfektioneng

Dosierung: 2-4 g / dKinetik:

Gute Resorption und Gewebeverteilung, liquorgängig. Hepatische Elimination (Glucuronidierung)

A iff kt d A tii f ktiAngriffspunkte der AntiinfektivaDNA-Replikation

ZellwandPenicillineCephalosporine

ZellmembranPolymyxine

FluorchinoloneNitroimidazole

CephalosporineVancomycinFosfomycinCarbapeneme

y y

CarbapenemeRibosomenTHF

DHF

FolsäurestoffwechselProteinbiosyntheseMakrolideChl h i l

DHF

FolsäurestoffwechselDiaminopyrimidineSulfonamide

ChloramphenicolTetrcyclineAminoglycosideKetolide

p-AminobenzoesäureKetolideStreptogramineOxazolidinone

Topoisomerasehemmer als AntibiotikaTopoisomerasehemmer als Antibiotika

Synthetische Hemmstoffe der bakteriellen „Gyrasen“Hemmen „supercoiling“ (Verdrillung der bakt. DNA) und die DNA Replikationund die DNA- Replikation, wirken dadurch konz.abhängigbakterizidba te d1. Generation (Nalidixinsäure) früher zur Therapie unkompl. p pHarnwegsinfekte

G h Fl hi lGyrasehemmer: Fluorchinolone

Folsäureantagonisten o säu ea tago steHemmstoffe der Biosynthese von DNA-/RNA-Bausteinen

Sulfonamide DiaminobenzylpyrimidineSulfonamide Diaminobenzylpyrimidine

p-Aminobenzoesäure

Kompetition

7,8-Dihydrofolsäure

Hemmung 5,6,7,8-THF: C1-Überträger

Mensch: Nahrung Purin-/ Pyrimidin-Basen-Synthese

S lf idSulfonamideWirkung: u ap-Aminobenzoesäure Wirkung: u.a. Chlamydien, Pn. carinii, Tox. gondii, Plasmodien

p Aminobenzoesäure

COOHg

bakteriostatischIndikationen:

NH2Indikationen:

HarnwegsinfekteViele Infektionen durch

SO2NH2

Sulfanilamid

Viele Infektionen durch Parasiten (Malariaproph.)

NH2

Strukturelle Ähnlichkeit: Kompetition!Kompetition!

Di i b l i idi “„Diaminobenzylpyrimidine“Trimethoprim gute Resorption

Hemmstoffe der Dihydrofolsäure-ReduktaseReduktaseVerarmung an THF

DHF-Reduktase auch

Tetroxoprim

DHF Reduktase auch im menschlichen Organismus l b t ip

Schwächer wirksam lebensnotwenig, bakterielle DHF-

Reduktase wesentlich Pyrimethamin höhere Affinität

bakteriostatisch

U d E dUnd am Ende…