Infections à Clostridium difficile : epidémiologie, diagnostic et traitement

Frédéric BARBUT et Catherine ECKERT Laboratoire C. difficile associé au CNR des bactéries anaérobies, Paris Groupe de recherche clinique n°2 EPIDIFF, UPMC

Infections à Clostridium difficile : actualités, Rennes 2 avril 2015

DECLARATION D’INTERET DANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION

F. Barbut a participé à des comités d’experts ou des symposiums organisés par les laboratoires Astellas et Merck F. Barbut a reçu des grants scientifiques de Anios, Astellas, Biomérieux, Sanofi Pasteur, R-Biopharm, DiaSorin, Quidel-Bühlmann, Cubist, Biosynex, Roche, Theradiag F. Barbut a été invité à des congrès scientifiques par Astellas

Actualités épidémiologiques

Clostridium difficile

• Seules les souches toxinogènes sont pathogènes

• Formes cliniques

• > 95% CPM • 10-25% des diarrhées post ATB • 10 % diarrhées nosocomiales

• Complications

▫ Mégacôlon toxique, perforation, choc septique (<10%)

▫ Colectomies ~ 1% ▫ Récidives (2 mois) : ~ 25%

Barbut F., et al. Hepato Gastro et Oncologie médicale 2013, 20, 111-122 Rupnik M, et al.. Nat Rev Microbiol. 2009 Jul;7(7):526-36

2. Les souches non toxinogènes de C. difficile ne sont jamais pathogènes

Vrai 49 (63.6 %)

Faux 28 (36.4 %)

Je ne sais pas 4

3. Clostridium difficile est le principal agent infectieux provoquant des diarrhées associées aux soins chez l’adulte

Vrai 60 (75.9 %) Faux 19 (24.1 %)

Je ne sais pas 2

Les souches non toxinogènes peuvent être responsables d’infections

extra-intestinales (bactériémies, abcès…)

Réponse vraie chez l’adulte

Non applicable chez l’enfant

IMPACT DES DIARRHEES à C. difficile • Durée de séjour :

Diagnostic principal : 5 - 13,6 jours (médiane 7 j) Diagnostic associé : + 2,7 - 21.3 jours (médiane 7 j) Gériatrie : + 36 jours

• Mortalité : 0.6-1.5% pour les diarrhées simples Olson, ICHE, 1994; Miller, ICHE 2002 30-50% si mégacôlon ou perforation Morris, Am J Surgery, 1990

• Surcoût :

Pays Année Surcoût moyen Réference

UK 1995 £ 4107 Wilcox

Ireland 2000 £ 2860 Al-Eidan, Germany 2006 € 7147 Vonberg,

Italy 2009-12 € 13,580 Magalini France 2012 € 9024 Le Monnier et al.

Gabriel L., JHI 2014

Impact économique des infections à C. difficile : projections globales

1 Kyne et al, CID 2002 ; 2 Dubberke et al, EID 2008 ; 3 O’Brien et al, ICHE 2007 ; 4 Canadian Patient Safety Institute (2012) - The Economics of patients Safety in Acute Care ; 5 Kuijper E.et al, CMI 2006 6 Le Monnier et al., RICAI 2013

1,2-4,8 milliards $/an1,2,3

163 millions d’Euros6

3 milliards €/an5

En constante augmentation

Projections en 2050 plus de 134 millions d’européens auront

plus de 65 ans …

46 millions $ CAN/an4

VIRULENCE DES SOUCHES

Rupnik, et al. Nature Reviews Microbiology 2009 Pruitt N. and D. Borden Lacy, Frontiers in cellular and iInfection Microbiology, 2012

Large clostridial toxins (LCT) +++ - Toxine A : entérotoxine, TcdA (308 kDa) - Toxine B : cytotoxine, TcdB (270 kDa) - Toxines protéiques

- Glucosylation des petites protéines Rho - Polymorphisme du PaLoc : toxinotypage (33 toxinotypes ou variants toxiniques)

4,3 Mb

Cter

Cter

VIRULENCE DES SOUCHES

▫ Toxine binaire (ADP-ribosyl transférase spécifique de l’actine)

- CDTa (48kDa) : sous-unité enzymatique

- CDTb (99kDa) : sous-unité ligand

- ADP-ribosyltransférase spécifique de l’actine

- présent chez ~ 20 % des souches toxinogènes

- la toxine binaire contribue à la virulence, et potentialise l’effet de la toxine A

4,3 Mb 4,3 Mb

Gerding D., Gut Microbe, 2014 , 5, 1-13; Kuehne S. et al., Journal Infect dis, 2014, 209, 83-6

Mutants isogéniques (souche R20291)

Les toxines A et B peuvent provoquer des colites, indépendamment l’une de l’autre

La toxine binaire potentialise l’action de la toxine A et présente une certaine virulence

Pas d’ICD

ICD

JID 2014

Kuehne S. et al., Journal Infect Dis, 2014, 209, 83-6

PATHOGÉNIE des ICD

11

Shen A, J Innate Immun 2012;4:149–158

FACTEURS DE RISQUE D’ICD

Patient

Exposition à C. difficile

Dysbiose intestinale

- Age > 65 ans - Co-morbidités (cancer, insuf. rénale, diabète..) - Immunodépression (hématologie, greffés..) - ATCD d’ICD - Faible taux sérique d’Ac anti toxines

- Hospitalisations répétées, longs séjours - Voisin de chambre contaminé - Chambre précédemment occupée - Pression de colonisation par un patient ICD+

- ATB < 3 mois - Chimiothérapie - Inhibiteurs pompes à protons - Lavements, laxatifs…

McFarland et al., NEJM1999; Loo V. et al., NEJM 2012

L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES ICD A EVOLUE DEPUIS 2003

• Les ICD sont plus fréquentes1

- incidence x 3-8 en Amérique du Nord en 10 ans

• Les ICD sont plus sévères2 - Mortalité (5% en 1990 vs 13.8% in 2003) - Complications (6% vs 18.2%)

• Les ICD sont plus souvent réfractaires aux traitements standards3,4

- Echec du MTZ X2.5 (9.6% vs 25.7%) - Récidives x2 chez les patients >65 y

(28.9% vs 58.4%).

1 McDonald et al, EID 2006 2 Pépin et al., CMAJ, 2004 3 Musher DM, et al., CID, 2005; 4 Aslam et al, Lancet Inf Dis, 2005

EMERGENCE D’UN CLONE EPIDEMIQUE

- Une souche épidémique (NAP1/027/BI) a émergé et diffusé - USA et Canada (2003) - Europe : 2004-2005 - Asie, Australie - Endémique aux US (50%), au Québec (80%) et UK (20%) mais rare avant 1990 (<0,3%)

- Caractéristiques • Sensible au MTZ et à la VA/ Résistant

aux FQ • Production accrue in vitro de toxines A

(x16) et B (x23)1

• Toxine binaire + • Meilleure capacité à sporuler ? 2 • Meilleure translocation de la toxine B ? 3

1 Warny M et al., Lancet 2005 2Merrigan M. et al., J. Bact 2010 3 Lanios JM et al. , Plos Path 2010

The worldwide spread of C. difficile 027/BI/NAP1

He, M., Nature Genetics 2013, 45, 109

TENDANCES ÉVOLUTIVES

• Emergence de nouveaux clones 078/126 (formes sévères, communautaires, adultes jeunes)

• Le nombre de cas communautaires est en progression ECDIS 2008 (Europe) (509 ICD)

- 20% communautaires RAISIN 2009 (France) (1316 cas) - 28% communautaires

• Profils de patients atypiques Patients jeunes sains (femmes en peripartum, enfants) 24-54 % sans ATCD ATB

• Les ICD concernent le milieu vétérinaire Epidémies dans des élevages de porcelets, volailles, veaux …

- Déséquilibre de flore (ATB, jeunes animaux) Isolement de CD dans les viandes, légumes, coquillages…

- Plus fréquent aux US qu’en France - Recouvrement des génotypes humains/animaux/aliments

CDC, MMWR 2005

Gorrhuis at al., CID 2008

Gould , CID 2010

Songer G. et al., JG., EID 2009

Bauer et al., Lancet 2011

Eckert C.et al. MMI 2013

1. Clostridium difficile est strictement pathogène pour pour l’homme

Vrai 41 51.9%

Faux 38 48.1%

Je ne sais pas 0

4. Clostridium difficile peut être responsable de : Diarrhées nosocomiales 78 97.5 % (91 %)

Diarrhées communautaires 45 56.2% (57 %)

Diarrhées post-antibiothérapie 75 93.7 % (98 %)

Colite hémorragique chez le nourrisson 11 13.7 % (15 %)

Colite pseudomembraneuse 71 88.7 % (89 %)

Perforations digestives 32 40 % (52 %)

Iléus paralytique 20 25 % (22 %)

Infections extra-intestinales 11 13.7 % (14 %)

Peu de données française mais fait bien établi dans d’autres pays.

Le hamster est le modèle animal de colite à CD…

Le rôle pathogène de C. difficile chez le nourrisson (< 2

ans) n’est pas démontré (portage asymptomatique

très fréquent)

1. Hensgens et al CID 2014

Rôle de C. difficile en milieu communautaire

• 12 714 selles diarrhéiques (coprocultures prescrites par MG)1

• 1,5% positif à C. difficile toxinogène • incidence comparable à Samonella spp.

• 7% demande C. difficile par le MG 40% détectées par le MG

• Pays-Bas: rechercher C. difficile : antécédants d’ATB ou d’hospitalisation (permet de dépister 61% des cas ICD)

Enquêtes de prévalence des IAS

Etats-Unis (2010)

Europe (2012)

France (2012)

Nb ES 183 1149 1938 Prévalence IAS 4.0% 6.0% 5.1%

Infections gastro-intestinales

(%)

17.1% (3ème rang)

7.7% (5ème rang)

4.3% (7ème rang)

dont C. difficile 70,9% 48% 43.5 % Fréquence de C. difficile parmi les

germe responsables d’IN

12.1% (1er rang)

5.4% (8ème rang)

2.7% (9ème rang)

Magill SS, NEJM 2014; 370, 1198-208 http://www.invs.sante.fr/content http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-pps.pdf

Etude ECDIS-net (2008)1 : 97 ES, 34 pays - Europe : 4.1 ICD/10000 JH - France (2009) 2 : 2.3 ICD/10000JH Etude EUCLID 2011-20133 : 482 ES; 20 pays

2011-2012 2012-2013

<1 1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 >20

Europe 2011-12: 6.6 / 10,000 JH

3,6/ 10 000

JH

3,3/ 10 000

JH

SITUATION FRANCAISE et EUROPÉENNE

1Bauer MP, et al. Lancet 2011;377:63–73; 2Eckert C., MMI 2013; 3Davies K., Lancet Infect. Diseases 2015

Europe 2012-13: 7.3 / 10,000 JH

L’incidence dépend de la densité de prescription

Au niveau des pays

Davies K., Lancet Infect. Disease 2014, décembre

EUCLID, 2011

Au niveau des hôpitaux

R2 = 0.7122

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 20 40 60 80 100 120 140

Densité de prescription pour 10 000 patients-joursIn

cid

en

ce d

es IC

D p

ou

r 10 0

00 p

ati

en

ts-j

ou

rs

Barbut F., Presse Medicale 2014, sous presse

EUCLID, France 2013

PCR-RIBOTYPES EN EUROPE (EUCLID 2011)

• 1211 souches de C. difficile • Très grande diversité de PCR-Ribotypes en Europe

▫ 138 PCR-ribotypes différents (20 pays) ▫ Seulement 65 PCR-ribotypes différents en 2008 (26 pays) (Bauer 2008 ).

• PCR-ribotype 027 = le plus fréquent (18%) mais avec une grande disparité de répartition; 89% sont isolés dans 4 pays ▫ Allemagne (44% du total), ▫ Hongrie (18%), ▫ Pologne (16%) ▫ Roumanie (12%).

• France : ▫ prévalence 027=3.2%

D’après Wilcox M., communication personnelle, ECCMID 2014

453 000 29 300

Lessa , NEJM 2015, 372, 825

Actualités diagnostiques

DIAGNOSTIC MICROBIOLOGIQUE

• Une ICD est définie par “(i) un tableau clinique compatible avec une ICD et la mise en évidence microbiologique d’un C. difficile producteur de toxines dans les selles en l’absence d’autre cause évidente de diarrhée ou (ii) une colite pseudomembraneuse”

• Recommandations générales ▫ Selles diarrhéiques (Echelle de Bristol : 5, 6, 7) ▫ Recherche systématique en cas de diarrhée

associée aux soins ▫ Pas de répétition de tests ▫ Coproculture de contrôle en fin de traitement non

recommandée

CMI, 2009

LES ICD SONT SOUS-DIAGNOSTIQUÉES • Prévalence de C. difficile dans toutes les selles diarrhéiques envoyées au

laboratoire, indépendamment de la demande du clinicien • Analyse de 651 selles (70 ES) par le CNR • 9.7% des échantillons positifs à C. difficile toxinogène • 55.6% des ICD NON diagnostiquées par l’ES

Barbut F, La Presse Médicale 2015

5. Près de la moitié des cas d’infection à C. difficile ne sont pas diagnostiqués en France

Vrai 72 91.1 % (62 %) Faux 7 8.9% (2 %) Je ne sais pas 2 (36 %)

Démontré en milieu hospitalier. Encore plus vrai probablement en milieu communautaire, EHPAD,

longs séjours

Test de cytotoxicité des selle (CTA) Culture toxigénique (CT)

Toxine libre Souche toxinogène

DIAGNOSTIC DES ICD

Très spécifique, moins sensible

signe la maladie

Très sensible, moins spécifique

Colonisation ou infection?

CTA + chez seulement 48% de 56 patients ayant une CPM (Johal et al. Gut 2004;53:673–7)

Portage asymptomatique fréquent de C. difficile à l’hôpital (7.4%) (Loo V., NEJM, N Engl J Med 2011;365:1693–703)

2 méthodes de référence (cibles différentes)

Differentes méthodes, différentes cibles

1. Doern et al. J Clin Microbiol 1992;30:2042–6; 2. Shetty et al. J Hosp Infect 2011;77:1–6; 3. Barbut et al. J Clin Microbiol 1993;31:963–7; 4. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66;

Toxines libres 4

Présence de C. difficile

dans les selles2

Présence d’une souche

toxinogène8

+ −

Spécificité1

Rapidité3,5

Sensibilité3,6

Sensibilité4 et rapidité8

Long;2,3 absence standardisation

Faible sensibilité4 (50–80%)

Faible spécificité3 et long6,7

Faible spécificité4 et coûteux8

Faible Spécificité2,4

Faible Spécificité3

Excellente VPN4

Sensibilité3,6

ICD

ICD ou portage ‘asymptomatique’ ?

Souche toxinogène ou

non toxinogène?

Cible Interprétation4

CTA EIA toxines A et B

EIA GDH Culture

Culture toxigénique Méthodes moléculaires

EIA, enzyme immunoassay; CTA, cytotoxicity assay;

5. Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; 6. Shanholtzer et al. J Clin Microbiol 1992;30:1837–40; 7. De Girolami et al. J Clin Microbiol 1992;30:1085–8; 8. Goldenberg et al. J Hosp Infect 2010;74:48–54.

Clostridium difficile : toxines

7. L’absence de toxines libres de C. difficile dans les selles (test IEA négatif) exclut le diagnostic d’infection à C. difficile

Vrai 40 (52.6 % ) Faux 36 (47.4 %) Je ne sais pas 5

Le test de cytotoxicité des selles est positif seulement chez 48% des 56 patients présentant une CPM3

RECOMMANDATIONS

Advisory Committee on Antimicrobial Resistance and Healthcare Associated Infection (ARHAI) UPDATED GUIDANCE ON THE DIAGNOSIS AND REPORTING OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE

2009

2012

2011

Catégorisation des algorithmes de diagnostic des ICD

Stratégie Dépistage Test de confirmation

Optimale

Méthode moléculaire EIA toxine

GDH + détection toxine Méthode moléculaire ou culture toxigénique

Acceptable

GDH Méthode moléculaire ou culture toxigénique

Méthode moléculaire Aucun

Incomplète Tous les autres algorithmes

Possible ICD Evaluation

clinique

Absence d’ICD

-/- +/- -/+

Absence

d’ICD

+

Méth mol. ou CT

-

+/+

ICD

GDH-EIA A/B

2

Absence d’ICD

Absence d’ICD

Possible ICD Evaluation

clinique

ICD

GDH

- +

+

EIA A/B ou CTA

-

+

Meth mol. ou CT

-

1

GDH : glutamate déshydrogénase CTA : test de cytotoxicité des selles CT : culture toxigénique ICD: infection à C. difficile EIA : test immuno-enzymatique ou immuno-chromatographique

3

Absence d’ICD

Méthode moléculaire

- +

Possible ICD Evaluation

clinique

Propositions d’algorithmes diagnostiques des ICD

ICD

+

EIA A/B ou CTA

-

4

- +

Possible ICD Evaluation

clinique

Méthode moléculaire

Absence d’ICD

Actualités thérapeutiques

RECOMMANDATIONS

Française (2008) Européennes (2009, 2013) Américaines (2010)

CMI 2009, 15, 1067 CMI, 2013

MESURES GÉNÉRALES

Diagnostic rapide Corriger les troubles hydro-électrolytiques Arrêter si possible l’antibiotique inducteur Eviter les ralentisseurs de la motilité intestinale Précautions complémentaires « contact »

Hygiène des mains à l’eau et au savon Gants Désinfection avec produit sporicide

Bauer MP, CMI 2009; Cohen ICHE 2010: Debast S., CMI 2013

Traitement médical Vancomycine

per os 125 mgx4/j

Métronidazole per os (IV possible)

500 mgx3/j

Fidaxomicine (depuis fin 2012)

200 mgx2/j Spectre Etroit Large Etroit

Absorption Non Oui Non

Effets secondaires Rares Neuropathies périphériques, effet antabuse, goût métallique

Rares

Concentrations fécales (/g de selles)

3100 µg/g 0.4-14.9 µg/g 1433.3 µg/g

CMI90 0.75-2 µg/ml 0.2-2 µg/ml 0.125 µg/ml

Souches résistantes 3% souches espagnoles (CMI 4-16 µg/ml)

6.3% CMI >16 µg/ml (hétérorésistance)

Très rares

Impact clinique Non ??? -

Coût (10 jours) $ 61 $ 5 1300 €

Comparaison Vancomycine /métronidazole

• Etude prospective randomisée double aveugle (150 patients) (1994-2002)

• Suivi pendant 21 jours

• Guérison : amélioration ou disparation des symptômes à J+6 et test négatif pour la toxine A à J10

• Définition de la sévérité: ≥2 points Age>60 ans : 1 pt T>38°3 : 1 pt Alb. <2.5 mg/dl 1 pt Leuco > 15000/mm3 1pt CPM : 2 pts ICU 2 pts

P=0.02

Zar et al., CID 2007, 45, 302-307

• 2 études multicentriques, prospectives randomisées double aveugle (2005-2007)

• 289 pts MTZ 375 mgx4/j • 266 pts Va 125 mgx4/j

• Suivi pendant 10 jours

• Guérison : résolution des symptômes

• Définition de la sévérité: nb de selles/j,

GB, douleurs abdominales

Johnson et al. CID 2014, 59(3):345-54

Comparaison Vancomycine /métronidazole

P=0.059

Comparaison Fidaxomicine / Vancomycine

NI = non inferior 1) Crook, DW, CID 2012, 55, S93-103. 2) Louie, et al. N Engl J Med 2011;364:422-31. 3) Cornely, et al. Lancet ID 2012;12:281-289.

souches 027 :différence NS entre FDX et VA pour les rechutes (23.3% vs 31.2%) Sélection VRE plus faible dans groupe FDX : 7% vs 31% (p<0.001)

TRANSPLANTATION DE MICROBIOTE FECAL

Barbut F. et al., Ann Pharm. Française, 2014 Gough et al, Clin Inf Dis 2011

- 317 patients traités

- 27 publications

- Succès dans 92% des cas

- Efficacité variable selon :

- voie d’administration

- volume de selles

- pré traitement par VA

- nb d’administration

- origine des donneurs

1. van Nood et al. N Engl J Med 2013;368:407–15; 2. Protocol to: van Nood et al. N Engl J Med 2013;368:407–15.

qid, four-times daily

Inclusion : Patients avec au moins une récidive d’ICD Exclusion : Patients sous ATB et immunodéprimés

Suivi1,2 : Arrêt de la diarrhée (< 3×/j) sans récidive dans les 10 semaines

Van Nood et al trial

Oral vancomycin 500 mg qid, 14 days

Oral vancomycin 500 mg qid, 14 days

Bowel lavage 1×

Oral vancomycin 500 mg qid, 4 days Bowel lavage 1× Donor faeces 1×

TRANSPLANTATION DE MICROBIOTE FECAL

TRANSPLANTATION DE MICROBIOTE FECAL

• Absence de différence significative au niveau des effets indésirables

van Nood E, et al. N Engl J Med 2013;368:407–15.

p<0.001

p<0.001

p=0.008

p=0.003

Rat

es o

f cur

e w

ithou

t re

laps

e (%

)

ICD

Non sévère

Risque de récidive

ou 1ère récidive

Récidives multiples (>1)

Sévère ou Compliquée

Traitement oral impossible

Métronidazole oral 500x3, 10j (A-I)

Vancomycine 125 mgx4, 10 j (B-I)

Fidaxomicine 200 mgx2, 10j (B-I)

Vancomycine orale 125 mgx4, 10j (B-I)

Fidaxomicine 200 mgx2, 10j (B-I)

Métronidazole oral 500x3, 10j (C-I)

Traitement antibiotique oral

Traitement non antibiotique

Vancomycine orale* 125 mgx4, 10 j (A-I)

Fidaxomicine** 200 mgx2, 10j (B-I) Métronidazole orale

500x3, 10j (D-I)

Non sévère : Métronidazole IV 500mgx3, 10j (A-II)

Sévère

Métronidazole IV 500mgx3 10j (AII) + Vancomycine 500 mgx4, voie entérale 10j (B-III)

Tigécycline, 50 mgx2, 14 j (C-III)

*On peut envisager une augmentation des posologies de vancomycine à 500 mgX4 pendant 10 j (B-III). Cette posologie est recommandée par l’IDSA. **il n’y a pas de preuve qui supporte l’utilisation de la fidaxomicine dans les formes d’ICD menaçant le pronostic vital (D-III)

Dose dégressive et intermittente de vancomycine orale (B-II)

Fidaxomicine 200 mgx2, 10j (B-II)

Vancomycine

500 mgx4/j,10j (C-II) Métronidazole

500mg x3, 10j (D-II)

Transplantation microbiote fécal

Associée à traitement antibiotique per os (A-I)

Probiotiques (D-I)

Immunothérapie passive (D-I)

D’après Debast, CMI 2014

A : Recommandation forte pour l’utilisation D : Recommandation forte contre l’utilisation

Infection à Clostridium difficile : traitement 9. Le traitement d’une infection à C. difficile dépend de sa présentation clinique

10. L’efficacité du traitement d’une ICD est jugée par :

Vrai 63 (79.7 %) Faux 16 (20.3%) Je ne sais pas 2

La normalisation du nombre de leucocytes sanguins et du taux de la CRP dans le sang

19 (24.3 %)

La régression ou l’arrêt de la diarrhée 76 ( 97.5 %)

L’éradication de la bactérie dans les selles après 10 jours de traitement

15 (19.2 %)

L’absence de toxines dans les selles après 10 jours de traitement

32 (41 %)

Il ne dépend pas du type de souche

Sévérité des infections à C. difficile (ICD) IDSA/SHEA

(Cohen et al., 2010) ESCMID (traitement) (Debast et al., 2014)

ACG (Surawicz et al., 2013)

ICD de sévérité moyenne à modérée Leucocytes <15000/mm3 et Créatinine<1.5 x valeur de base ICD sévère Leucocytes >15000/mm3 ou Créatinine >1.5 x valeur de base

ICD compliquée - hypotension, choc, ileus, ou mégacolon

Critères de sévérité (au moins un parmi les suivants): - Fièvre >38°5 C - Frissons - Instabilité hémodynamique (incluant le choc septique) - Signes de péritonite - Signes d’iléus - Leucocytose >15000/mm3 - Augmentation créatinine > 50% la valeur initiale -Lactate 5 mmole/L -Albuminémie < 30 g/l - Pseudomembranes à l’endoscopie - Distension colique >6 cm (radiologie) - Epaississement paroi colique (radiologie)

- Densité de la graisse péricolique - Ascite sans autre explication

Critères de sévérité - Albuminémie<3g/dl + - Leucocytes> 15,000 mm3

ou - Douleurs abdominales

Marqueurs pronostics de récidives

Debast et al., Clin Mcrobiol Infect, 2014, 20, supp.2, 1-26

Marqueurs Niveau de preuve

Age> 65 ans A

Utilisation d’ATB pendant ou après le traitement de l’ICD

A

Comorbidités ou insuffisance rénale A ATCD d’ICD A Utilisation concomitante d’IPP B

Sévérité de l’infection initiale B

Niveau de preuve : A = fort B = modéré

TRAITEMENTS DES ICD : PERSPECTIVES (Essais enregistrés au niveau du US Institute of Health)

Laboratoires Nom Objectifs Phase de développement

Merck mAB anti A et B Prévention récidive

Phase III

Acambis, Sanofi Aventis

Vaccin Prévention primaire

Phase III

Actelion Cadazolid Traitement ICD Phase III

Cubist Pharmaceuticals

CB183,315 surotomycine

Traitement ICD Phase III

ViroPharma VP20621 Prévention récidive

Phase II

https://clinicaltrials.gov/

CONCLUSION • Augmentation de l’incidence des ICD en France

• mais le diagnostic d’ICD est sous-estimé

• Absence de méthode idéale de diagnostic: • Les méthodes moléculaires sont d’interprétation délicate • Les méthodes détectant les toxines manquent de sensibilité • Algorithme =meilleur compromis

• L’efficacité des traitements classiques (MZ, VA) reste suboptimale

(les récidives sont un défi majeur) ▫ La fidaxomicine réduit de 47% le taux de récidives mais elle est coûteuse ▫ La transplantation de microbiote fécal est très efficace en cas de récidives

multiples • Perspectives d’avenir : Mab, Vaccin, autres antibiotiques

BACK UP SLIDES

Toxines libres versus souche toxinogène : pros et cons

1. de Jong et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:2219–25; 2. Gerding et al. Arch Intern Med 1986;146:95–100; 3. Johal et al. Gut 2004;53:673–7.

Toxines libres (CTA) Culture toxigénique ou méthodes moléculaires

Spécifique

• La présence de toxines libres est faible chez les patients asymptomatiques (<0.7%)1

Très sensible

• 11% des patients sans toxine libre dans les selles mais ayant une souche toxinogène ont une CPM à l’endoscopie 2

• Détection des excréteurs de souches toxinogènes (précautions “contact”)

Pro

Con Défaut de sensibilité

• Le test de cytotoxicité des selles est seulement positif chez 48% des 56 patients présentant une CPM3

Faible spécificité

• Taux de portage asymptomatique: 0.5–13%1

• Résultats “faux positifs” chez des patients avec diarrhée et qui sont porteurs accidentels de souches toxinogènes

EIA, enzyme immunoassay; CTA, cytotoxicity assay

Comparaison des patients ICD+ avec ou sans toxine libre

• Etude prospective multicentrique incluant 10,186 patients • La présence de toxine libre est significativement associée à une évolution

défavorable • Les patients ayant seulement une souche toxinogène ne différent pas en

termes de mortalité et d’hyperleucocytose de la population indemne d’ICD.

Planche T. et al. Lancet Infect Dis. 2013

Group 1: CTA+ (n=435)

Group 2: TC+ CTA− (n=207)

Group 3: CTA− TC− (n=5,880)

Mortality D30 16.6% 9.7%

(p=0.022 vs Gp. 1)

8.6% (p<0.001 vs Gp. 1;

p=0.5 vs Gp. 2)

WBC count × 109/L 12.4 + 8.9 10.0 + 5.8

(p<0.01 vs Gp. 1) 9.9 + 10.7

(p<0.01 vs Gp. 1)

CTA, cytotoxicity assay; TC, toxigenic culture;

WBC, white blood cell

AmpliVue* Quidel® Molecular

Simplexa™ C. difficile Universal Direct*

FOCUS Diagnostics

Amplification isotherme en boucle LAMP

Xpert® C. difficile* Cepheid

BD GeneOhm™ Cdiff Assay* BD

Prodesse ProGastro Cd assay* Gen-Probe

RIDA®GENE Clostridium difficile

& Toxin A/B R-Biopharm

Portrait Toxigenic C. difficile Assay* Portrait, Great Basin

GenoType Cdiff Hain lifescience

Amplification isotherme hélicase-dépendante

Illumigene® C. difficile* Meridian Bioscience

Amplification isotherme hélicase-dépendante (Biohelix®)

tcdB tcdA

tcdA

tcdB

Plusieurs cibles

BD MAX™ Cdiff BD

Les méthodes moléculaires

tcdR tcdE tcdC

PaLoc

Seeplex® Diarrhea ACE Detection Seegene

Etude PLACIDE

• Étude multicentrique randomisée, double aveuble versus placebo d’un probiotique (Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium actis + bifidum) pour la prévention des diarrhées associées aux ATB et des infections à C. difficile.

• Inclusion : patients > 65 ans exposé à 1 ou plusieurs antibiotiques ▫ Traitement par probiotiques (6.1010 UFC), 21 jours ou placebo ▫ Suivi des AAD (8 semaines ) ou ICD (12 semaines)

Allen J et al., NEJM 2013, aout 2013

Comparaison des patients ICD+ avec ou sans toxine libre

• Etude prospective de 132 patients avec un diagnostic d’ICD par PCR • 43 (32%) avaient un résultat EIA négatif pour les toxines • Le risque de récidive ou de forme sévère n’est pas significativement différent • Le risque de disséminer les spores sur la peau ou dans l’environnement est

équivalent

Guerrero et al. Clin Infect Dis 2011;53:287–90.

Characteristic Enzyme immunoassay positive (n=90)

Enzyme immunoassay

negative (n=42) p

Age, mean years (range) 68 (30–91) 63 (28–93) 0.12 Male sex, n (%) 89 (99) 40 (95) 0.24 Unformed bowel movements, mean per day (range) 5 (1–17) 5 (2–18) 0.50

Severe, uncomplicated, n (%) 25 (28) 9 (21) 0.53 Severe, complicated, n (%) 3 (3) 2 (5) 0.24 Outcome, n (%)

Recurrence 15 (17) 10 (24) 0.33 Death due to any cause 1 (1) 2 (5) 0.23 Death due to CDI 0 (0) 1 (2) –

Une littérature exponentielle (Web of science, request on April 15th 2013, Key word =«C.difficile»)

Rôle de CD dans CPM

Nouveaux traitements

EIA tests (toxines)

Epidémies de 027, Amérique du Nord

Génome séquencé CD630

Clostron

Diagnostic moléculaire

1893 : Observation princeps de CPM

1935 : Description de Bacillus difficilis (flore digestive d’enfants)

Auteurs (année) Test Nb éch. Sensibilité (%) Spécificité (%) Gold standard Préval. (%)

Barbut et al (2009)

BD GeneOhm™ Cdiff Assay

300 93,9 97,7 CT 11

Stamper et al (2009) 401 83,6 98,2 CT 15,2

Knetsch et al (2010) 526 88,3 96,9 CT 19,2

Le Guern et al (2012) BD MAX Cdiff 360 97,7 99,7 CT 12,2

Novak Weekley et al (2010) Xpert® C. difficile

432 94,4 96,3 CT 16,7

Shin et al (2012) 253 100 94,6 CT 19,4

Stamper et al (2009)

Prodesse ProGastro Cd assay* 285 77,3 99,2 CT 15,7

Lalande et al (2012) Simplexa™ C. difficile 301 85 99 CT 14,9

Lalande et al (2011) Illumigene® C. difficile

472 91,8 99,1 CT 10,4

Noren et al (2011) 272 98 98 CTA (CT disc.) 18,4

Shin et al (2012) Seeplex® Diarrhea ACE Detection 243 90 97,1 CT 28,8

Buchan et al (2012)

Portrait Toxigenic C. difficile Assay 540 98,2 92,8 CT 20,6

Eckert et al (2011) RIDA®GENE Toxin A/B 462 81,4 97,6 CT 9.3

Les méthodes moléculaires: méthodes sensibles

• Augmentation de l’incidence. • 10,3 cas pour 10 000 pts-j (PCR) versus 4,9 (EIA) • Augmentation de 50% : 8,9/10 000 pts-j (PCR) versus 5,8 (GDH-toxine +

CTA)

Impact des méthodes moléculaires sur l’incidence

Fong et al ICHE 2011 Longtin et al CID 2012

Impact des méthodes moléculaires sur la prise en charge du patient?

• Etude prospective, Hôpital Saint Antoine,750 lits, • Comparaison de 3 périodes de 3 mois (Barbut et al. CMI 2013)

Patients sans ICD

Patients avec ICD

GDH + +

P1 (CTA+TC) N=329

P2 (Xpert) N=336

P3 (GDH + Illum) N= 340 p

Tps restitution résultats (heures) 84.9 + 22.9 (75)

15.6 + 16.8 (4)

17.3+22.9 (6)

< 0.0001

Fréquence de selles redondantes (>7 j) 21.1 % 13.3 % 15.1 % <0.05

Ttt empirique VA ou MTZ, n (%) 44 (13.6%) 21 (6.4%) 19 (5.6%) 0.0002

Nb j ttt injustifié 243 75 73

Nb j précautions contact injustifiées 82 47 55

P1 (CTA+TC) N=36

P2 (Xpert) N=45

P3 (GDH + Illum) N= 45 p

Tps restitution résultats (Heures) 75.7 + 61.9 (51) 15.4 + 15.4 (5) 31.4 + 38.7 (27) <0.0001

Tps (j) entre Dg et ttt spécifique 2.00 + 1.68 0.49 + 0.56 1.03 + 1.80 0.0003

Durée d’hospital. apres diagnostic (j) 10.5 8 9 0.05

AUTRES TRAITEMENTS (essais enregistrés au niveau du US Institute of Health)

Laboratoires Nom Objectifs Phase de développement

Salix Rifaximine Traitement ICD réfractaire au MTZ

Hors AMM

Romark Nitazoxanide Traitement ICD Phase II terminée

Pfizer Tigecycline Traitement ICD Case report

Merck mAB anti A et B Prévention récidive Phase III terminée

Acambis, Sanofi Aventis

Vaccin Prévention primaire Phase III

Actelion Cadazolid Traitement ICD Phase III

Oscient Ramoplanine Traitement ICD Phase III ?

Cubist Pharmaceuticals CB183,315 Traitement ICD Phase III

VP20621 Prévention récidive Phase II

University Health Network, Toronto

Transplantation de flore

Prévention récidives multiples

Phase III terminée

• 172 000 cas / an (projections à partir des données du HPA, UK, 2013)

• Mortalité : ▫ 2% directe ▫ 7% contributif (Bauer, Lancet 2011)

• 3.7 milliards d’€ (Kuijper, CMI 2006)