Imunoterapia em Carcinoma de Pequenas Células do Pulmão … · 2020. 3. 16. · Imunoterapia em...
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Imunoterapia em Carcinoma de Pequenas Célulasdo Pulmão
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Felipe Roitberg
Medico Oncologista – Divisão de Neoplasia Torácica e Cabeça e Pescoço- ICESP- Hospital Sírio Libanês
Cenário Atual e Perspectivas Futuras
Possíveis Conflitos de Interesse
- Clinical Trials: Boehringer Ingelheim, Bristol Meyers Squibb, AstraZeneca, Roche
‒ Speaker: Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Bayer, Bristol Meyers Squibb, Merck Sharp Dohme, Roche
‒ Advisory Board: Boehringer Ingelhein
‒ Não possuo ações desta companhias
‒ Afiliações : ESMO, IALSC, SBOC, REPATS, UICC ESMO MCBS Extended Group Committee
Câncer de Pulmão no Brasil
INCA. Incidência de Câncer no Brasil, 2018
- 10 a 15% dos casos de câncer de pulmão SCLC: 1.870 casos/ano Subnotificada?
4
J. I'ATH. 13ACT.-YOL 78 (1959)Science Mag 2016
Câncer de Pulmão Pequenas Células
- Crescimento rápido e metástases precoces
- Progressão/recorrência no primeiro ano
- 80% na doença limitada
- Quase 100% na doença extensa
- Doença extensa(ED): SGm ~ 10 meses
Van Meerbeek et al. Lancet, 2011. Chan et al. J Thorac Dis, 2013.
“Most SCLC pts present with ED-SCLC. Initial response rates are high, but
disease often rapidly recurs or progresses. Outcomes with second-line treatment are poor.”
Survival Gain/CureQuality of Life/Toxicity
Survival Gain/Cure
PFS“Toxicity”
Hazard Ratio
Statistically significant
Cost-Effectiveness (QALY, DALY, ICER)
Budget Impact
Evolução do Tratamento
1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015
Cisplatina + Etoposídeo
1985
Topotecano1996
Carboplatina + Etoposídeo
1999
20 anos: Jejum de novas terapias
8
The Lancet, 385(9962), 36–42.
The Lancet Oncology, 18(5), 663–671.
Maiores Avanços – Radioterapia ?
Porquê Imunoterapia em CPPC?
Alexandrov et al. Nature. 2013.
Racional – Inibidores de Checkpoint
Ribas al. N Engl J Med 2012
Atezolizumab: anti-PD-L1
Nivolumab :anti-PD-1Pembrolizumab
Ipilimumab: anti-CTLA4
Durvalumab: anti-PD-L1
Nivolumabe - 2ª linha
Antonia et al. Lancet Oncol, 2016
Fase 1/2216 pacientesLS e ES-SCLC≥ 1 linha de tratamentoIndependente PD-L1
Nivolumabe 3mg/Kg q15d até PD ou toxicidade limitante
Nivolumabe + ipilimumabe q21d x4(1 +1 ou 1 + 3 ou 3 + 1 mg/Kg)
Nivolumabe3mg/Kg q15d
Taxa de Resposta
Sobrevida GlobalSegurancaSLP
SG 1a: 30% ( 2a: 17%) SAE: 45%SLP: 14,9m
TR: 12%
Nivolumabe em 2/3ª linha
Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell JC, et al. Lancet Oncol. 2016:17.
N TR Tox limitante Óbitos
Nivo 98 11% 6% 0
Nivo + Ipi (1/1) 3 33% 0 0
Nivo + Ipi (1/3) 61 23% 11% 2
Nivo + Ipi (3/1) 54 19% 7% 1
August 2018
TR 11%
DOR: 17,9meses (37% 18m)
Pembrolizumabe - 2ª linha
Fase 1b24 ptsES-SCLC≥ 1 linha de tratamentoPD-L1 ≥ 1%
Pembrolizumabe 10mg/Kg q15d por 24 meses ou até PD ou
toxicidade limitante
ENDPOITS:1º: segurança, tolerabilidade e TR
2º: SLP, SG e duração de resposta
• TR 33%• SLPm: 1.9 meses• SGm: 9.8 meses • Mediana para início de resposta: 2 meses• Mediana de duração de resposta: 19 meses
Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol. 2017;35(34):3823-3829.
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CheckMate-451 NIVOLUMAB + IPILIMUMAB
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Raising the bar...
Terapia Combinada - Quimio + Imunoterapia
Bracci et al. Cell Death Differ, 2014
- Aumenta apresentação de antígenos
- Upregulation do MHC 1
- Estimula ativação de células dendríticas
- Altera receptores regulatórios imunes e citocinasfavoravelmente.
- Ativação do sistema imune inato- Reduz células regulatórias
Promoção da ação antitumoral do sistema imune
Prejuízo da função antitumoral do sistema imune
- Feedback negativo pelo IFN gama
- Inibição do linfócito T efetor
- Linfopenia
Expert OpinBiolTher2019;19:225
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Efeitos Imunomodulatórios de Quimio
Annals of Oncology, Volume 30, Issue 2, 1 February 2019
20
ID: M.A.B., 63anos, Tabagista 120anos/maço
Dez/16: Dispnéia e dor em hemitórax esquerdo
Internação HC/FMUSP: TC de tórax
Broncoscopia: Carcinoma de pequenas células dePulmão (AE1/A3+, Sinaptofisina +, Cromogranina+, Ki 67-60%) PD-L1 ?
Ca de pequenas células Doença Extensa, ECOG 1 TCLE IMPOWER 133
Pacientes com:
• Doença mensurável
(RECIST v1.1)
• ECOG PS 0 ou 1
• Sem tratamento
sistêmico prévio
Estratificação:
• Sexo
• ECOG PS (0 X 1)
• Presença de metástase
cerebral
Indução (4 ciclos q21d) Manutenção
Desfechos primários:
• Sobrevida Global
• Sobrevida Livre de Progressão
Desfechos secundários:
• Taxa de Resposta Objetiva
• Duração da Resposta
• Segurança
R
1:1
Atezolizumabe
Até PD ou
perda de
benefício
clínico
Placebo
Atezolizumabe (1200 mg IV,
D1)
+ carboplatina
+ etoposideo
Placebo
+ carboplatina
+ etoposideo
Seg
uim
en
to
Carboplatina: AUC 5mg/mL/min IV, D1
Etoposideo: 100 mg/m2 IV, D1-3PCI a critério do médico assistente
ImPower133
Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
2221/03/1710/02/17
SOMA: 8,7 SOMA: 4,7
6 Semanas
23
SOMA: 4,7 SOMA: 1,5
10 Meses
24
SOMA: 1,5SOMA: 3,0
13 Meses
O QUE FAZER ?
25
SOMA: 3,0 SOMA: 1,0
Segue com doença controlada >2 anos
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Anemia Grau 2 desde Fev/17 Provavelmente relacionada ao PI
Alopecia Grau 2 desde Fev/17 Provavelmente relacinada ao PI
Hipotireoidismo G2 desde Jan/19 Provavelmente realcioada ao PI Ação: Levotiroxina 50mcg/d
Elevaçao de ALT G2 desde Jan/19 a Fev/19 Redução Grau 1 Possivelmente relacionada ao PI
Elevação de AST G1 desde Jan/19 Possivelmente relacionada ao PI
Eventos Adversos
ImPower133- Eventos Adversos Imunorelacionados G3/4
Eventos adversos Imuno-
relacionados
G3-4
(%)
Combinação com
Atezolizumabe
(N=198)
Combinação com Placebo
(N=196)
Rash 2,0% 0%
Hepatite 1,5% 0%
Pneumonite 0,5% 1,0%
Colite 1,0% 0%
Pancreatite 0,5% 1,0%
Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
ImPower133- Perfil dos Pacientes
Características Combinação com
Atezolizumabe
(N=201)
Combinação com Placebo
(N=202)
Idade mediana - anos 64 (28-90) 64 (26-87)
Número de pacientes <65a 111 (55,2%) 106 (52,5%)
Número de pacientes >= 65 a 90 (44,8%) 96 (47,5%)
Sexo –n (%)
Masculino 129 (64,2%) 132 (65,3%)
ECOG-OS
0
1
73 (36,3%)
128 (63,7%)
67 (33,2%)
135 (66,8%)
Tabagismo
Nunca fumou
Tabagista
Ex-tabagista
9 (4,5%)
74 (36,8%)
17 (58,7%)
3 (1,5%)
75 (37,1%)
124 (61,4%)
Mestástase SNC 17 (8,5%) 18 (8,9%)
Características Combinação com
Atezolizumabe
(N=201)
Combinação com
Placebo
(N=202)
Carga mutacional
< 10 mutações/Mb
> = 10 mutações/Mb
< 16 mutações/Mb
>= 16 mutações/Mb
41%
59,0%
76,9%
23,1%
38,2%
61,8%
77,5%
22,5%
Tamanho mediano do
maior diâmetro
113,0 (12,0-325) 105,5 (15,0-353,0)
Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
ImPower133- Resultados
SGm
12,3 m vs 10,3 m
HR 0,70 (0,54 – 0,91)
p = 0,007
Taxa SG em 1 ano
51,7% vs 38,2%
SLPm
5,2 m vs 4,3 m
HR 0,77 (0,62 – 0,96)
p = 0,02
Taxa SLP em 1 ano:
22,4% vs 5,4%
Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
TR: 60%
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Onde estamos ? (Brasil)
1a Linha de Tratamento:- Doublet de Platina (Irinotecano/Etoposideo)- Carboplatina + Etoposideo + Atezolizumabe (IMPOWER133)
2ª Linha de Tratamento:- <6 meses: Topotecano, Taxanos, etc- >6 meses: Reexposição à Doublet Platina- Imunoterapia ? (ANVISA)
O Quê mais no Horizonte?
Paz Ares, L, et al, WCLC 2019
Paz Ares, L, et al, WCLC 2019
Resposta Objetiva e SLP - CASPIAN
Paz Ares, L, et al, WCLC 2019
Sobrevida Global (Desfecho 1º)- CASPIAN
Proced. WCLC 2019
Dados de Segurança
Adaptado de Myung-JuAhn, WCLC 2019
Adaptado de Myung-JuAhn, WCLC 2019
Raising the bar...
40Adaptado de Horn. Et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
Sobrevida Global – IMPOWER 133
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Expressão de PD-L1
Adaptado de: Lancet Oncology , vol. 17 , no. 7 , pp. 883-895
Expressão Dinâmica (tratamento e evolução da doença)
Modulada (IFN,ࠂTNFࠂ, TIL, TMB, MAP-K, PARP inh.)
Heterogênea- intratumoral e entre lesões
Prediz resposta isoladamente? Por ora...Não em SCLC
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Microambiente:
1.CTL
2.Treg
3.Células Dendriticas
4.MDSC
5.Célula Tumoral
6.Celula NK
7.Fibroblasto
8.Pericito
9 Mesenquima
10. Plaquetas
11.Eosinófilos
12.Granulócitos
13.Mastócitos
15.Linfócitos B
http://www.aacr.org
Interação com microambiente
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45
Origem da célula e diferenciação
Govindan at el. N Eng J Med 374;19, 2016
46
Pietanza et al. Nature Genetics, 2012
Govindan at el. N Eng J Med 374;19, 2016
Molecular Landscape
Caracterização Molecular X
Alvos Terapêuticos
New Approaches to SCLC Therapy, JTO Feb 2020
48
New Approaches to SCLC Therapy, JTO Feb 2020
Potenciais Alvos e Drogas
49Nature Immunology volume 19, pages723–732(2018)
Nature Immunology | VOL 20 | NOVEMBER 2019 | 1425–1434
• Novas Combinações:
- Radioterapia
- PARP Inhibitors
- TIGT (Tiragolumab)
- Quimio + anti-VEGF + Inibidores de Checkpoint?
- Estudos Funcionais de Imagem (Labeled drugs)
- CRISPR-CAS9 (Edição genômica)
- AI / Machine Learning / NPL 51
I had eyes but didn’t see...
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CLINICAL TRIALS em andamento
Recrutamento, intervenção: > 120 trials (USA)
No Brasil:
Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-3475-158/KEYNOTE-158)
A Study of Atezolizumab Plus Carboplatin and Etoposide With or Without Tiragolumab in Patients With Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. Skyscraper-02: Tecentriq + chemo combo in 1L SCLC (Phase III)
Study of Irinotecan Liposome Injection (ONIVYDE®) in Patients With Small Cell Lung Cancer
Fonte: www.clinicaltrials.govAcessado em 14/Mar/20
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Perguntas a serem respondidas...
Preditores de Resposta ?- PD-L1? TMB + PD-L1 + Infiltrado Linfocitário (TIL)?- Estudos Funcionais (Labeled Tracers)
Radioterapia era da imunoterapia devemos olhar para TR ou DoR ?- WBRT vs Surveillance + SBRT vs Surveillance + WBRT- Consolidação em Mediastino?
Recidiva após IMPOWER 133 Atezolizumabe: reexposição VS Quimioterapia 1ª Linha < 6 meses vs > 6 meses ?
ANVISA APROVAÇÃO DE DURVALUMABE?
Pela atenção, muito obrigado!
Survival Gain/CureQuality of Life/Toxicity
Survival Gain/CureQuality of Life
Hazard Ratio
Statistically significant
Cost-Effectiveness (QALY, DALY, ICER)
Budget Impact
Pela atenção, muito obrigado!