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Imunossupresão inicial
no transplante renal
Curso Pré-Congresso da SPN
28 de Março de 2012
André L. Weigert
Unidade de Transplantação “Antonio Pina”
Serviço de Nefrologia do HSC/CHLO;
Departamento de Farmacologia e Neurociências,
Faculdade de Medicina de Lisboa
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Tolerância:
o “cálice sagrado” do Transplante
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Contudo, só chegmos próximo do
o “cálice sagrado” em Hollywood…
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Objetivos do regime imunosupressor
1) Reduzir a função tardia do enxerto e a disfunção primária
2) Baixa incidência de rejeições agudas
3) Baixa incidência de infeções
4) Aumento da sobrevida e função do enxerto
5) Reduzir a incidência de eventos cardiovasculares
6) Reduzir alterações metabólicas (diabetes, dislipidémia) e
osteoporose
7) Reduzir a incidência de neoplasias
8) Mortalidade e morbilidade, incluindo extensão dos períodos
de internamento hospitalar
9) Minimizar o custo global
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Mecanismos de rejeição de enxertos alogénicos
•Rejeição celular (mediada por linfócitos T)
•Rejeição Humoral (mediada por Anticorpos)
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Padrões temporais de rejeição de enxertos alogénicos
•Rejeição Hiperaguda
•Rejeição Aguda
•Rejeição (ou disfunção) crónica do enxerto
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Mecanismos de rejeição de enxertos alogénicos
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Alvos da imunosupressão
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A) Terapia de Indução
B) Terapia de Manutenção
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A) Terapia de Indução
1) Doses aumentadas de imunossupressores
de manutenção
2) Modulação com agentes biológicos
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1) Doses iniciais da terapia de
manutenção
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a) Corticosteróides
Dose inicial-protocolo do HSC:
500-250-125-80 mg-0,6mg/Kg
Dose de manutenção:
2,5 a 5 mg/d
Pulsos:
500 mg X 3
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b) Inibidores da IMPDH
micofenolato de mofetil ou sódico:
1.000 mg (720 mg) bid (2X/dia)
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Mecanismo de acção do
ácido micofenólico (MPA)
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c) Inibidores da calcineurina
(CsA e tacrolimus):
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c) Inibidores da calcineurina
(CsA e tacrolimus):
Doses habituais:
• Ciclosporina A: 4 mg/kg 12/12h oral
• Tacrolimus: 0,05 a 0,075 mg/kg oral
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c) Inibidores da calcineurina
(CsA e tacrolimus):
Doses habituais:
• Ciclosporina A: 4 mg/kg 12/12h oral*
• Tacrolimus: 0,05 a 0,075 mg/kg oral
* endovenoso: 1/2 a 1/3 da dose
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c) Ciclosporina A:
O eluente da solução endovenosa, a base de óleo de
castor é por sí só nefrotóxico: logo que possível a
ciclosporina deve passar de endovenosa para oral!
De notar que a dose endovenosa é entre 2 a 3 X menor
do que a oral!
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c) Ciclosporina A e Tacrolimus:
Nefrotoxicidade aguda:
atrasar o seu início no caso de oligúria/
função retardada do enxerto
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d) Inibidores da mTOR:
sirolimus e everolimus
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d) Inibidores da mTOR
(sirolimus/rapamicina e everolimus):
Desvantagens:
• Hipercolesterolémia frequente
• Toxicidade hematológica
• Nefrotoxicidade sinergistica com a CsA
• Incidência aumentada de certas infeções,
nomeadamente bacterianas
• Inibição da cicatrização (deiscências, linfocelos)
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Em busca do nosso “Holly Grail”…
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1) Anticorpos monoclonais anti CD25
(basiliximab)
2) Anticorpos policlonais
(ATG ou Timoglobulina)
3) Prevenção da rejeição humoral (plasmaferese, IVIG, rituximab, bortezomib)
4) Bloqueio da co-estimulação
(Belatacept)
2) Terapia de Indução com “biológicos”
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Alvos da imunosupressão
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1) Anticorpos monoclonais antiCD25
(basixilimab e daclizumab):
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1) Anticorpos monoclonais antiCD25
(basixilimab e daclizumab):
Daclizumab:
retirado do mercado
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1) Anticorpos monoclonais antiCD25
(ex: basixilimab):
• Actuam sobre o Sinal 3, não impedindo por sí só
uma rejeição, mas reduzindo as possibilidades de
uma iniciar
• São sinergísticos com os inibidores da calcineurina
e inibidores da mTOR
• Efeitos colaterais muito reduzidos
• São dispendiosos
(2 doses: 2.500 €)
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1) Eficácia dos anticorpos monoclonais
antiCD25:
Atestada desde há muitos anos em metaanalises, como a de
Webster AC et al, do “Cochrane Renal Group”, que mostrou em
4.893 doentes envolvidos em 38 ensaios, um risco relativo de
0.84 de rejeições e uma sobrevida superior do enxerto em
doentes tratados com esses anticorpos
Transpl 2004; 77: 166
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1) Eficácia dos anticorpos monoclonais
antiCD25:
Só existe algum consenso da “não necessidade” de qualquer
forma de indução, incluindo de antiCD25 ou rATG em
receptores caucasianos de dadores vivos haplo-idênticos
Para todos os outros grupos de receptores, de dadores vivos ou
falecidos, a adição de indução apresenta resultados superiores.
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1) Anticorpos policlonais:
1) Linfoglobulina de origem equina
2) Imunoglobulina antitimocítica de coelho
3) Imunoglobulina humana inespecífica de alta dosagem
(IVIG)
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3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários e antitimocito):
1) Linfoglobulina de origem equina
versus
2) Imunoglobulina antitimocítica de
coelho (mais eficaz)
![Page 32: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/32.jpg)
3) Anticorpos policlonais Imunoglobulina antitimocítica de coelho
(Genzyme):
Dosagem: aproximadamente 1,5 mg/Kg
Obtido de coelhos imunizados com timocitos humanos
Vantagem: um pouco menos dispendiosa que ATG
Desvantagem: Preferencialmente deve ser administrado por
catéter central (pode ser dado por via periférica com 1.000U de heparina
e 20 mg de hidrocortisona)
![Page 33: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/33.jpg)
3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários):
ATG-Fresenius
Dose: 3 a 5 mg/Kg; pode ser usado em via periférica
Obtidos de coelhos imunizados com a linha celular de
uma leucemia de células T (Jurkatt cell line)
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3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários e antitimocito):
Para simplificar denominarei em conjunto os
anticorpos antitimocíticos da Genzyme e da Fresenius,
como rATG (rabbit Anti-Thymocyte Globulin)
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3) Anticorpos policlonais (rATG):
Utilizadas quer na terapêutica de indução
quer no tratamento de
rejeições cortico-resistentes
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3) Anticorpos policlonais (rATG):
É muito importante que sejam iniciados antes da
implantação do enxerto, pois reduzem a incidência de
função retardada do enxerto, provavelmente por
bloqueio de moléculas de adesão
![Page 37: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/37.jpg)
Indução por AC antiCD25 versus rATG:
• É incontroverso que doentes de elevado risco
imunológico beneficiam mais de indução com ATG
• É também incontornável que o risco infecioso e
neoplásico também é superior (embora nem sempre
patente em estudos de curta duração)
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Indução por AC antiCD25 versus rATG:
A maioria esmagadora dos centros utiliza rATG em
doentes com função tardia do enxerto, para atrasar a
introdução dos inibidores da calcineurina, que têm o
potencial de prolongar a necessidade de diálise
![Page 39: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/39.jpg)
Indução por AC antiCD25 versus rATG:
Aonde existe controvérsia é no uso de rATG
preferencialmente ao basiliximab em doentes de risco
imunológico baixo ou moderado.
Exemplos: doentes que recebem um transplante de dador vivo com
um haplotipo em comum ou doentes idosos com 0% de
sensibilização, receptores de um transplante de dador falecido
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Indução por AC antiCD25 versus rATG:
Aonde existe controvérsia é no uso de ATG em doentes
de risco imunológico baixo ou moderado.
Existem defensores apaixonados de uma ou outra abordagem, sem
existir um consenso…
![Page 41: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/42.jpg)
Indução por AC antiCD25 versus rATG:
Os custos relativos, para um receptor com 70 Kg,
realizando a dose habitual de basiliximab (20 mg x 2),
7 dias de rATG Genzyme (1,5 mg/Kg) ou de rATG
Fresenius (4 mg/kg), são, respectivamente:
2.500 €, 3740 € e 4.550 €
![Page 43: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/43.jpg)
Indução por AC antiCD25 versus rATG:
Contudo, o regime “curto” de rATG Genzyme,
proposto por alguns autores, de 3 mg/kg préTR e 2
doses posteriores de 1,5 mg/Kg (preço: 2136 €), para
um receptor com 70 Kg, compara-se favoravelmente
com o preço da dose habitual de basiliximab (20 mg x
2= 2.500 €),
![Page 44: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/44.jpg)
“Dica” de membro da Comissão de
Farmácia e Terapêutica:
Por favor, arredondem as doses para não abrir um
frasco de rATG por uns escassos miligramas: se o
doente pesa 70 Kg e querem fazer exatamente 1,5
mg/Kg (= 105 mg), terão de disperdiçar 20 mg dos
25mg do frasco de rATG Genzyme (=107 €) ou 95 mg
do frasco de 100 mg de rATG Fresenius (= 216 €) por
dia, isto é entre 750 e 1500 € por 7 dias!!!
![Page 45: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/45.jpg)
Outros anticorpos monoclonais:
1) AntiCD3 murino ou muronomab (OKT3)
2) Rituximab (anti-CD 20)
3) CAMPATH-1 ou Alentuzumab (anti CD52)
![Page 46: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/46.jpg)
Anticorpos monoclonais antiCD3
(Orthoclone OK T3):
Já não existe, tendo sido um pioneiro no
tratamento das rejeições cortico-resistentes e
na indução
![Page 47: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/47.jpg)
Outros anticorpos monoclonais:
Alemtuzumab
• O Alemtuzumab ou Campath 1 é um AC humanizado
panlinfocítico anti CD52, usado no tratamento de
leucemias linfocíticas.
• Causa uma linfopénia prolongada de vários meses
• Foi bastante usado nos USA, com vários regimes de
minimização de imunossupressão
• Associado a rejeições celulares de predomínio
monocítico, muito tardias e doenças autoimunes
![Page 48: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/48.jpg)
Outros anticorpos monoclonais:
Rituximab
• Este AC anti CD20, usado no tratamento de linfomas não
Hodgkin, tem sido usado na prevenção/dessensitização e
terapêutica das rejeições humorais.
• Geralmente em associação com IVIG
• Por vezes, tem sido usado com bortezomib, em casos
refratários
![Page 49: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/49.jpg)
Imunoglobulina Humana Inespecífica
Obtida de um grande pool de dadores
saudáveis, passa por um processo de
purificação apertado
Tem como indicação terapêutica (RCM)
situações como a purpura trombocitopénica e a
doença de Kawasaki
![Page 50: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/50.jpg)
Imunoglobulina Humana Inespecífica
Tem vários mecanismos de acção propostos,
incluindo interferir com as redes
antiidiotípicas e bloqueio de produção de AC
pela ligação do fragmento Fc aos clones
respectivos
![Page 51: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/51.jpg)
Imunoglobulina Humana Inespecífica
Tem vários mecanismos de acção propostos,
incluindo interferir com as redes
antiidiotípicas e bloqueio de produção de AC
pela ligação do fragmento Fc aos clones
respectivos
Em transplantação tem sido usada como terapêutica de
desensibilização e como terapêutica da rejeição humoral
![Page 52: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/52.jpg)
4) Beletacept
•É uma proteína de fusão e actua sobre o Sinal
2 (co-estimulação)
![Page 53: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/53.jpg)
Anticorpos monoclonais proteínas de fusão:
Novos alvos
B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1) rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsDNA titers, (3) LJP 394/abetimus; blockade of T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab.
![Page 54: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/54.jpg)
Aprender com outras doenças imunológicas!
CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen-4 ou CD152) e a sua modificação de 2 áminoácidos, o LEA29Y, ou Belatacept
![Page 55: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/55.jpg)
Anticorpos monoclonais proteínas de fusão:
Novos alvos
B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1) rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsDNA titers, (3) LJP 394/abetimus; blockade of T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab.
![Page 56: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/56.jpg)
Limitações encontradas nos estudos
com belatacept:
• Maior incidência de rejeição em comparação com
ciclosporina
• Melhor clearance sob belatacept, mas os níveis de
ciclosporina no grupo controle foram considerados
muito superiores à prática clinica atual…
• Elevada incidência de linfomas nos doentes sob
belatacept
• Logística complicada (injeções e.v. mensais)
![Page 57: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/57.jpg)
Novidades em imunosupressão
• Bloqueio da ICAM-1
• Bloqueio da JAK-1
• Bortezomib (inibidor de proteosomas usado no
mieloma multiplo e agora na rej. Humoral)
• Leflunomida (inibidor da síntese de piridoxinas)
• Bloqueio do complemento (Eculizumab)
![Page 58: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/58.jpg)
A “mesma farda” pode servir a todos estes militares,
![Page 59: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/59.jpg)
Mas, não há esquemas que sirvam a
todos os doentes!
É necessário um certo grau de
individualização terapêutica…
![Page 60: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/60.jpg)
Portanto, são necessárias tintas alternativas na “pallete”
de cores de quem tem que tratar os transplantados…
![Page 61: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/61.jpg)
Adjuvantes essenciais da
imunosupressão contemporânea:
•Ganciclovir e valganciclovir
•Co-trimoxazol
•Nistatina
•Ranitidina ou Pantoprazol
•Antihipertensores (Bloq. cálcio, IECAs, ARA II)
•Estatinas
•Eritropoietina e G-CSF
![Page 62: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/62.jpg)
Transplantação:
encontro de dois organismos?
Uma arte? Uma ciência?
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Transplantação:
encontro de dois organismos?
![Page 64: Imunossupresão inicial no transplante renal - tecnovisao.comE3o... · Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022052517/5c10a41909d3f241318cec25/html5/thumbnails/64.jpg)
Transplantação:
encontro de dois organismos?