1

PENDAHULUAN

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan penyebab utama

morbiditas dan kecacatan di Amerika Serikat dan Inggris yang akan terus

meningkat selama beberapa dekade mendatang.1 Penyakit ini dapat terjadi pada

banyak orang selama bertahun-tahun dan merupakan penyebab utama kematian

urutan keempat di dunia.2 Penyakit paru obstruktif kronik diperkirakan akan

menjadi penyebab kematian ketiga di seluruh dunia pada tahun 2020.3

Definisi PPOK didasarkan pada patofisiologi dari hambatan aliran udara

yang tidak sepenuhnya reversibel dan bersifat progresif. Obstruksi saluran napas

berhubungan dengan respon inflamasi abnormal terhadap gas atau partikel

berbahaya, disertai efek ekstra paru yang berkontribusi terhadap tingkat

keparahan penyakit.4,5

Penyakit paru obstruktif kronik dipahami sebagai kelainan spesifik

struktur saluran napas (bronkitis dan bronkiolitis) dan parenkim paru

(emfisema).4 Kelainan struktural paru berkaitan dengan reaksi inflamasi saluran

napas, alveoli, dan pembuluh darah paru.6

Derajat dan tingkat keparahan PPOK ditentukan dari tekanan ekspirasi

paksa detik pertama (VEP1) dan rasio VEP1 dengan kapasitas vital paksa/ KVP

(VEP1%).7

Inflamasi saluran napas ini mempengaruhi struktur dan fungsi paru-

paru yang menyebabkan terjadinya obstruksi saluran napas.8

Dampak PPOK bermanifestasi sistemik yang berhubungan dengan

penyakit ini.9

Tinjauan pustaka ini akan membahas immunopatogenesis efek

sistemik PPOK terhadap beberapa organ tubuh yang sering mengenainya.

2

DEFINISI

Penyakit paru obstruktif kronik adalah penyakit paru yang dapat dicegah

dan diobati, ditandai oleh hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya

reversibel, bersifat progresif dan berhubungan dengan respon inflamasi paru

terhadap partikel atau gas beracun/ berbahaya, disertai efek ekstra paru yang

berkontribusi terhadap derajat berat penyakit.2,4

Asap rokok merupakan faktor resiko terbesar meskipun pada beberapa

daerah polusi udara juga merupakan penyebab utama PPOK.2,4,7

PATOGENESIS

Penyakit paru obstruktif kronik berhubungan dengan komponen inflamasi

yang akhirnya mengarah pada kerusakan jaringan.10

Emfisema merupakan

kontributor terbesar pada kejadian PPOK. Kelainan pada emfisema berbentuk

pelebaran abnormal dan permanen ruang udara distal bronkiolus terminalis yang

diakibatkan oleh destruksi difus dinding alveoli tanpa fibrosis yang nyata,

bersifat kronik, progresif dan memberikan kecacatan menetap.11-13

Kerusakan serat elastin dinding saluran napas diakibatkan oleh ketidak-

seimbangan enzimatis antara elastase dan anti elastase. Elastin merupakan

senyawa protein yang berfungsi mempertahankan elastisitas paru sedangkan

elastase merusak jaringan elastin dinding saluran napas dan paru. Kerusakan

jaringan elastin mempengaruhi jaringan ekstra seluler parenkim paru berupa

peningkatan serat kolagen sebagai konsekuensi remodeling jaringan ikat paru

dan sifat elastisitas paru menjadi hilang.11

Asap rokok merupakan salah satu penyebab penting dalam penyakit

PPOK.2,4,12

Kebiasaan merokok mempengaruhi sistem pertahanan tubuh bawaan

dengan peningkatan produksi mukus dan penurunan bersihan mukosilier, dimana

membuat kerusakan pada pertahanan epitelial dan merangsang migrasi dari

polymorphonuclear neutrophils (PMNs), monosit/ makrofag (M), cluster of

3

differentiation 4+

(CD4+), cluster of differentiation 8

+ (CD8

+), sel limfosit B, sel

dendritik dan sel natural killer (NK), masuk ke dalam jaringan yang rusak.13

Gambar 1 menunjukkan faktor-faktor inflamasi yang berperan pada PPOK.

Partikel asap rokok melewati sel epitel paru dan ditangkap oleh antigen

presenting cell (APC). Makrofag alveolar mempengaruhi sel-sel inflamasi,

dengan cara mengeluarkan kemokin. Limfosit T CD8 menyebabkan kerusakan

parenkim paru, melalui perforin dan granzyme.12

Gambar 1. Sel inflamasi pada patogesesis PPOK. APC: antigen presenting cell,

CXCL8 : C-X-C motif chemokine 8, CXCL10 : C-X-C motif

chemokine 10, MMP's : matriks metaloproteinase, CD 4 : cluster of

differentiation 4, CD 8 : cluster of differentiation 8,

dikutip dari 12

4

Etiologi dari obstruksi jalan napas dan emfisema yang membuat

keterbatasan jalan napas adalah kerusakan jaringan paru yang bersifat menetap

dan disebabkan karena inhalasi kronis dari partikel dan gas beracun. Gambar 2

memperlihatkan hasil penelitian bronkitis kronis dan emfisema yang dilakukan

oleh Fletcher dan rekan, dengan kategori derajat PPOK dari Global Initiative for

Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) yang ditunjukkan sebagai garis

horisontal. 13

Gambar 2. Hubungan antara onset patologis PPOK dan tingkat keparahan PPOK

dari GOLD

dikutip dari (13)

Sekitar 20% dari populasi perokok terdapat penurunan fungsi paru.

Makrofag, netrofil, dan subtipe limfosit menginfiltrasi jaringan paru perifer

perokok dengan fungsi paru normal (GOLD 1). Infiltrasi ini meningkat seiring

dengan tingkat keparahan PPOK. Peningkatan proses remodelling (penebalan

dari saluran napas kecil dan pengecilan diameter saluran napas oleh mukus yang

5

berisi eksudat inflamasi) dari tingkat sedang (GOLD 2) sampai tingkat sangat

berat (GOLD 4). Peningkatan formasi dari folikel limfoid memperlihatkan

respon imun adaptive naik pada level berat (GOLD 3) dan sangat berat (GOLD

4). Penelitian oleh Fletcher dan rekan mengindikasikan bahwa ukuran dari hasil

proses remodelling, berhubungan erat dengan kelainan saluran napas kecil dan

VEP1 pasien PPOK, dibandingkan dengan luas dan beratnya infiltrasi sel radang

yang menginfiltrasi jaringan paru.13

Seorang perokok menunjukkan penurunan VEP1 yang memicu pada

tingkat keparahan berat (GOLD 3) dan sangat berat (GOLD 4) dari PPOK.

Proses inflamasi terjadi pada paru perokok, dan respon ini menjadi lebih berat

(amplifikasi) pada 20% populasi perokok yang membuat tingkat penyakit PPOK

menjadi lebih berat. Mekanisme amplifikasi ini masih belum dipahami, tetapi

mungkin melibatkan kedua fitur dari genetik dan/atau epigenetik, serta

perbedaan dalam dosis partikel dan gas terhirup.13,14

Sistem pertahanan alami dari paru, termasuk bersihan mukosilier,

pertahanan epitel, faktor-faktor koagulasi (yang menghentikan perdarahan

mikroskopis saat terjadi cedera jaringan), dan sel-sel inflamasi (yang

mengeksudasi plasma dan migrasi sel-sel imun inflamasi ke dalam bagian yang

rusak), memberikan respon awal yang cepat terhadap berbagai mekanisme

patologis, tetapi tidak memiliki kekhususan (spesifitas), keanekaragaman yang

terbatas, dan tidak mempunyai memori. 2,4,7,10-12

Kebiasaan merokok tembakau juga merangsang komponen humoral dan

seluler dari respon imun adaptive untuk memberikan reaksi jauh lebih spesifik

dan sangat beragam yang memiliki memori untuk paparan sebelumnya pada

bahan asing yang masuk ke dalam paru.14

Ciri histologis respon imun adaptif

adalah terdapat folikel limfoid dengan pusat germinal yang biasa ditemukan pada

kelenjar getah bening regional. Jaringan limfoid bronkus (bronchus associated

6

lymfoid tissue/ BALT), jarang ditemukan di paru yang sehat, tampak pada 5%

dari perokok dengan fungsi paru normal (GOLD 1), yang naik secara tajam pada

penderita PPOK tingkat berat (GOLD 3) dan sangat berat (GOLD 4). Keadaan

ini mungkin disebabkan adanya peningkatan dari respon kekebalan adaptive

terhadap kolonisasi dan infeksi pada saluran napas bawah yang sering didapat

pada tingkat PPOK yang berat.13,15

Secara umum, empat mekanisme utama yang bertanggung jawab untuk

perubahan terlihat pada PPOK: stres oksidatif, inflamasi, ketidakseimbangan

protease-antiprotease, dan apoptosis.16

Infeksi dan asap rokok menyebabkan

gangguan keseimbangan oksidan dan antioksidan, menimbulkan stress oksidatif,

dan selanjutnya menyebabkan cedera langsung ke komponen paru, yang

memicu/memperburuk mekanisme pathogenik lainnya. Proses ini ditunjukkan

pada gambar 3 dibawah .17

Gambar 3. Stres oksidatif pada PPOK.

Dikutip dari (17)

7

Oklusi lumen dan penebalan dinding jalan napas lebih mempengaruhi

penurunan VEP1 dibanding luas (jumlah) saluran udara yang terlibat atau

keparahan (volume akumulasi) dari sel-sel inflamasi dalam saluran

udara.13,16

Sumber utama oksidan pada saluran napas adalah makrofag alveolar,

sel epitel, sel endotel dan sel-sel inflamasi melibatkan seperti neutrofil, eosinofil,

monosit dan limfosit. Aktivasi sel-sel menghasilkan pembentukan ion negatif

oksigen (O2-), yang dengan cepat diubah menjadi hidrogen peroksida (H2O2)

oleh enzim superoxide dismutase (SOD).16

Asap rokok mengaktifkan sel-sel epitel dan makrofag melepaskan

beberapa faktor kemotaktik yang menarik sel-sel inflamasi ke paru, termasuk

ligan CC kemokin 2 (CCL2). Faktor kemotaktik CCL2 bekerja pada reseptor CC

kemokin 2 (CCR2), (untuk menarik monosit), CXC kemokin ligan 1 (CXCL1)

dan CXC-kemokin ligan 8 (CXCL8), yang bekerja pada reseptor kemokin CXC-

2 (CXCR2) untuk menarik neutrofil juga monosit, dan CXC-kemokin ligan 9,

10, dan 11 (CXCL9, CXCL 10, dan CXCL 11) bekerja pada reseptor kemokin

CXC 3 (CXCR3) untuk menarik sel T helper 1 (Th1) dan sel tipe 1 T sitotoksik

(Tc-1). Sel T helper 1 (Th1) dan sel tipe 1 T sitotoksik (Tc-1) melepaskan

interferon (IFN-). Sel inflamasi ini bersama dengan makrofag dan sel-sel

epitel, melepaskan protease, seperti matriks metalloproteinase 9 (MMP9) yang

menyebabkan degradasi elastin dan menyebabkan emfisema.17

Netrofil elastase juga menyebabkan hipersekresi lendir. Sel epitel dan

makrofag melepaskan transforming growth factor (TGF-) dan fibroblast

growth factor (FGFs), (merangsang proliferasi fibroblas) mengakibatkan fibrosis

pada saluran udara kecil. Sitokin proinflamasi tumors necrotic faktor ,

interleukin 1, dan interleukin 6 dapat memperkuat efek peradangan.

Hipersekresi lendir disebabkan oleh epidermal growth factor (EGF) dan

transforming growth factor (TGF-).17

8

Gambar 4. Jaringan sitokin pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK).

CCR3 : reseptor C-C kemokin tipe 3; CTGF : connective tissue growth

factor); CCL5 : Kemokin (C-C motif) ligan 5; IL-4 : interleukin 4; IL-

5 : interleukin 5; TGF- : tranforming growth factor ; FGF :

fibroblast growth factor; IFN- : interferon ; CXCR3 : reseptor

kemokin CXC 3; Th1: sel T helper 1; Tc1 : sel tipe 1 T sitotoksik;

Th17 : sel T helper 17; CXCL9, CXCL 10, dan CXCL 11 : CXC-

kemokin ligan 9, 10, dan 11; IL-23 : interleukin 23; TNF- : tumors

necrotic faktor ; IL-1 : interleukin 1; IL6 : interleukin 6; CXCL1 :

CXC kemokin ligan 1; CXCL8 : CXC-kemokin ligan 8; CXCL1 :

CXC-kemokin ligan 1; CXCL5 : CXC-kemokin ligan 5; CXCR2 :

reseptor kemokin CXC-2; CCL2 : kemokine (C-C motif) ligan 2;

CCR2 : CCR2 : reseptor CC kemokin 2; MMP-9 : matrix

metaloproteinase 9; MMP-12 : matrix metaloproteinase 12; EGF :

epidermal growth factor; TGF- : transforming growth factor

(dikutip dari (17)

9

PPOK DAN INFLAMASI SISTEMIK

Pasien PPOK pada saat eksaserbasi dan perburukan penyakit, timbul

inflamasi sistemik, yang dapat dilihat dengan peningkatan sitokin, kemokin dan

protein fase akut, juga terdapat abnormalitas pada sirkulasi sel. Asap rokok dapat

menimbulkan inflamasi sistemik dan peningkatan jumlah total lekosit pada orang

normal, tetapi pada pasien PPOK tingkat inflamasi sistemik yang timbul lebih

besar lagi.18

Faktor inflamasi sistemik yang keluar dari perifer paru, masih belum

dapat dipastikan, apakah kelainan paralel, ataukah terdapat hubungan dengan

beberapa penyakit komorbid yang lalu menimbulkan efek pada paru. Komponen

inflamasi sistemik ini merupakan manifestasi sistemik PPOK dan dapat

memperburuk penyakit komorbid pada penderita PPOK.6,8,9,18

Tabel 1 menunjukkan beberapa efek sistemik PPOK. Mekanisme yang

mendasari efek-efek sistemik masih belum jelas, diperkirakan terdapat hubungan

antara peradangan sistemik, hipoksia jaringan, stres oksidatif, dan

sedentarism.8,18

Dikutip dari (18)

10

Pasien tanpa PPOK, merokok adalah salah satu faktor risiko penting

penyakit kardiovaskular (keberadaan PPOK pada perokok, secara signifikan

meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular). Asap rokok menginduksi

inflamasi dan menstimuli disfungsi endotel, juga pada perokok pasif. 3,8

Penelitian Vernooy dan rekan menunjukkan bekas perokok juga terjadi

peradangan sistemik, hal ini menunjukkan bahwa merokok bukan satu-satunya

faktor menginduksi inflamasi sistemik pada PPOK. Peradangan yang terjadi

setelah berhenti merokok juga terjadi di paru pasien dengan PPOK yang

menimbulkan pemikiran kemungkinan bahwa patogenesis PPOK dapat termasuk

komponen autoimun. Temuan ini juga dapat berkontribusi untuk menjelaskan

inflamasi sistemik pada pasien ini.6,18

Gambar 5. Efek sistemik dan komorbid pada PPOK. IL-6 : interleukin 6; IL-1 :

interleukin 1; TNF- : tumors necrotic faktor .

dikutip dari (18)

Sitokin-sitokin dikeluarkan dari jaringan perifer paru seperti interlukin 6

(IL-6), interleukin 1 (IL-1) dan tumors necrotic faktor (TNF-) ke dalam

sirkulasi sistemik yang meningkatkan fase akut protein seperti C-reactive protein

11

(CRP). Inflamasi sistemik dapat menimbulkan atrofi otot skeletal dan cachexia,

selain itu juga memperburuk penyakit komorbid yang ada. Inflamasi sistemik

mempercepat pertumbuhan kanker paru.18

Tabel 2. Mediator inflamasi sistemik yang meningkat pada PPOK.

C-reactive peptide

Copeptin

IL-8

IL-6

Tumor necrosis factor- Leptin

Eosinophillic cationic protein

Myeloperoxidase

1-Antitripsin Leukotrin E4 and B4

Fibrinogen

Myeloid progenitor inhibitory factor-1 (MPIF-1)

Pulmonary and activationregulated chemokine (PARC) Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1)

Adiponectin (ACRP-30)

Dikutip dari (5)

Asap rokok atau penyebab iritasi saluran napas lainnya dapat

menginduksi makrofag alveolar, sel epitel alveolar, atau sel dendritik untuk

mensekresi faktor kemotaksis sel-sel inflamasi.13

Tabel 2 menunjukkan

terjadinya peningkatan regulasi pada beberapa mediator inflamasi saat

eksaserbasi PPOK. Faktor-faktor tersebut pada darah meningkat dibandingkan

dengan orang normal yaitu CRP, IL-8, TNF- , leptin, endotelin-1, eosinofil

protein myeloperoxidase, kationik, fibrinogen, IL-6, 1-antitripsin, dan leukotrin

E4 dan leukotrin B4.5,13,18

Interleukin 6 dan C-reactive protein meningkat terutama saat terjadi

infeksi oleh bakteri patogen.5 Kemokin (CXC motif) ligan 1 (CXCL-1) dan

kemokin (CXC motif) ligan 8 (CXCL-8), ligan untuk reseptor kemokin CXC 1

(CXCR-1) dan reseptor kemokin CXC 2 (CXCR-2), yang meningkat pada

12

induksi dahak dan cairan bilasan bronkus dari pasien dengan PPOK. Kemokin

CXC menarik berbagai jenis leukosit.13

1. DISFUNGSI OTOT DAN MALNUTRISI PADA PPOK

Kelemahan otot rangka adalah salah satu efek sistemik utama PPOK dan

sering disertai dengan kehilangan massa bebas lemak/ free fatty mass (FFM).2,3,6-

9,14,18,19,21 Kelemahan otot dapat mendahului keadaan kakeksia. Otot skeletal

sekitar 40%-50% dari jumlah total massa berat tubuh. Perubahan protein otot

rangka adalah suatu proses keseimbangan antara sintesis dan pembongkaran

protein. Pasien dalam keadaan akut, seperti trauma dan sepsis, pembongkaran

protein otot terjadi dengan cepat dan luas. Pasien dengan keadaan kronis,

berkurangnya massa otot terjadi dalam waktu yang lambat.1,18

Disfungsi otot ditandai oleh dua fenomena yang terkait: a) gangguan

fungsi otot, dan, b) banyaknya hilangnya massa otot, yang terjadi pada pasien

PPOK. Sarkopenia adalah pengurangan massa otot dalam jangka waktu sangat

lama, yang disebabkan faktor usia.19

Data dari penelitian menunjukkan fungsi

dan struktur otot rangka berhubungan dengan PPOK, terutama tipe otot IIa/IIx

yang mengalami atropi pada pasien PPOK.18,19

Fungsi otot dapat didefinisikan sebagai kemampuan untuk menghasilkan

kekuatan otot, dan mempertahankan kontraksi otot. Disfungsi otot perifer,

sebagian besar terjadi pada pasien PPOK. Pasien PPOK terjadi gangguan

kekuatan, daya tahan, dan kelelahan otot perifer ditunjukkan pada gambar 6.19

Disfungsi otot perifer merupakan hal yang sering diteliti pada efek

sistemik PPOK, namun mekanismenya masih belum diketahui, tetapi

berkurangnya aktifitas pada pasien PPOK merupakan faktor yang penting.

Degradasi protein otot rangka terjadi melalui sistem proteolitik, termasuk jalur

lisosomal, kalsium protease, calpain dan jalur 26s proteasome ubiquitin.18

13

Gambar 6. Disfungsi otot perifer pada PPOK.

Dikutip dari (19)

Inflamasi sistemik adalah faktor penting dalam patogenesis berkurangnya

berat badan dan hilangnya massa otot.19

Nuclear factor kappa (NF-B) yang

teraktifasi pada otot rangka pasien PPOK dapat menginduksi atrofi otot rangka.

Penghambatan NF-B mengembalikan massa otot di sejumlah percobaan.

Penurunan aktivitas fisik dapat mendorong inflamasi sistemik yang dimediasi

oleh penurunan fungsi dari faktor transkripsi peroxisome proliferator-activated

receptor gamma coactivator 1-alpha (PPAR/PGC-1), pada otot rangka pasien

PPOK regulator ini berkurang jumlahnya.18,19

Hipertrofi dan atrofi otot dipengaruhi beberapa faktor. (Gambar 7)

Protein kinase serin/ treonin intraseluler (Akt) merupakan pengatur sentral jalur

sinyal yang terlibat dalam regulasi hipertrofi dan atrofi otot. Insulin like growth

factor-1 (IGF-1) mengaktifkan Akt melalui fosforilasi Akt-P oleh

phosphoinositide 3-kinase (PI3K), dan pe-nonaktifasi-an dari faktor transkripsi

14

forkhead box O (FOXO), mampu memblok kerusakan protein otot yang

disebabkan pemecahan muscle-specific E3-ligases atrogin-1 dan protein muscle-

specific RING finger 1 (MuRF1). Jalur hipertrofik otot dirangsang oleh Akt yang

terfosforilasi (Akt-P) juga merangsang berbagai mammalian target of rapamycin

(mTOR) dan glikogen sintase kinase-3 (GSK3). Mammalian target of

rapamycin (mTOR) dapat mempromosikan sintesis protein melalui aktivasi 70-

kD ribosomal S6 protein kinase (p70S6K

) dan penghambatan eukaryotic

translation initiation factor 4E binding protein-1 (BP1-4E).19

Degradasi ubiquitin memiliki peran dalam pemecahan protein otot rangka

pada pasien PPOK. Pasien PPOK dengan atrofi otot menunjukkan peningkatan

ekspresi p70S6K, GSK3, dan 4EBP1.19 Gangguan fungsional otot rangka dan

hubungannya dengan perubahan patofisiologi dan mekanisme patogenik

menyebabkan penurunan fungsi otot pada pasien PPOK.19

Gangguan fungsi

otot rangka pada PPOK berkaitan dengan peningkatan produksi reactive oxygene

species (ROS) dan/ atau menurunkan kapasitas antioksidan. Otot rangka pasien

PPOK saat istirahat, beraktifitas dan eksaserbasi, terjadi peningkatan produksi

peroksidase (O2-).

19

Proteolisis dan peningkatan apoptosis sel otot rangka dapat disebabkan

ROS. Biopsi otot pasien PPOK didapatkan peningkatan karbonilasi protein yang

menunjukkan adanya peningkatan stres oksidatif. Peningkatan ekspresi dari

inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan formasi nitrotirosin (stres nitrosative)

akan menimbulkan degradasi protein sel otot rangka. Stres oksidatif pada pasien

PPOK ditunjukkan dengan adanya jumlah antioksidan yang meningkat.18-20

15

Gambar 7. Jalur sinyal yang mengatur hipertrofi dan atrofi otot. IGF-1 : insulin

like growth factor-1, IGF 1-Rc : insulin like growth factor-1receptor,

Akt : protein kinase B, Akt-P : Akt yang terfosforilasi, PI3K :

phosphoinositide 3-kinase, FOXO-1,3 : forkhead box O, FOXO-1,3-P

: forkhead box O yang terfosforilasi, NF-B : Nuclear factor kappa ,

MuRF1 : muscle-specific RING finger 1, GSK3 : glikogen sintase

kinase-3, 4E- BP1 : eukaryotic translation initiation factor 4E

binding protein-1, mTOR : mammalian target of rapamycin, p70S6K

:

70-kD ribosomal S6 protein kinase.

Dikutip dari (19)

Gambar 8 menunjukkan mekanisme hubungan iNOS dengan penyusutan

otot pada PPOK. Penyusutan massa otot diinduksi oleh TNF- yang terikat pada

reseptor di sel otot dan mengaktifkan jalur sinyal NF-. Transkripsi iNOS pada

tingkat mRNA (messenger ribonucleic acid) akan naik melalui jalur sinyal

16

tersebut dan berikatan dengan human antigen R (HuR) pada adenylate uridine

rich element (ARE) di 3'-UTR (3-untranslated region). L-arginin akan diubah

oleh iNOS menjadi citrulline yang melepaskan NO dalam prosesnya. Beberapa

jalur NO-dependen menginduksi penyusutan otot.20

Nitric oxide (NO) berdifusi keluar dari sel dan bergabung dengan

superoksida (O2-) untuk membentuk peroksinitrit (ONOO

-). Peroxynitrite

berdifusi kembali ke dalam sel, dan secara selektif menghambat MyoD

(myoblast determination protein 1), faktor transkripsi myogenic pada tingkat

pasca-transkripsi. Hilangnya MyoD mengarah ke pengurangan dalam ekspresi

MyHC (myosin heavy chain), dan mengganggu integritas dari kompleks protein

myofibrillar.20

Produksi NO mengoksidasi Jun-D yang bersama dengan myogenin,

meregulasi protein spesifik otot rangka, seperti CKM (creatine kinase muscle).

Produksi NO dapat menghambat sintesis protein dengan menginhibisi sinyal

mammalian target of rapamycin (mTOR) dan peningkatan fosforilasi eIF2

(alpha subunit of eukaryotic initiation factor 2) dan eEF2 (eukaryotic translation

elongation factor 2), meskipun mekanisme yang terjadi masih belum diketahui.20

Rehabilitasi paru memperbaiki disfungsi otot rangka pasien PPOK yang

didukung oleh peningkatan dalam kapasitas latihan dan peningkatan kandungan

enzim oksidatif pada mitokondria seperti yang terdapat pada biopsi dari otot

vastus lateralis. Fungsi otot tidak dapat kembali normal bahkan setelah

transplantasi paru-paru. Terapi di masa mendatang diharapkan dapat membantu

mengurangi stres oksidatif atau mengubah mekanisme patofisiologi dasar untuk

disfungsi otot perifer sehingga memulihkan fungsi otot secara penuh.18

17

Gambar 8. Mekanisme induksi iNOS-penyusutan otot. TNF- : tumors necrotic

faktor , NF-B : Nuclear factor kappa , iNOS : inducible nitric

oxide synthase, ARE : adenylate uridine rich element, HuR : Human

antigen R, Jun-D : faktor transkripsi pada gen jund, Ub : ubiquitin,

MyoD : myoblast determination protein 1, NO : nitric oxyde.

dikutip dari (20)

2. PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Paru dan jantung berhubungan secara anatomis dan fungsional yang

saling mempengaruhi. Interaksi ini penting pada pasien PPOK dan terdapat dua

jenis asosiasi. Pertama, berkaitan dengan kelainan dari faktor resiko yang sama,

contohnya asap rokok dan coronary arterial disease (CAD), atau gagal jantung

kongestif dan PPOK. Kedua, disfungsi jantung akibat dari penyakit paru primer,

seperti hipertensi pulmonal dan gangguan ventrikel.18,21

18

Penelitian Sin dan rekan menyatakan 1237% pasien PPOK meninggal

akibat penyakit kardiovaskular. Penyakit kardiovaskuler pada pasien PPOK

meliputi infark myocard akut, aritmia, gagal jantung kronik, penyakit pembuluh

darah perifer dan stroke. Pasien PPOK mempubyai resiko tinggi terhadap

penyakit kardiovaskular.21

2.1. PENYAKIT JANTUNG KORONER DAN ATEROSKLEROSIS

Paparan asap rokok, usia tua dan sedentarism merupakan faktor resiko

PPOK dan penyakit jantung koroner (PJK). Pasien dengan keterbatasan aliran

udara memiliki risiko tinggi kematian karena infark miokard. Pasien PPOK

ringan dapat menderita penyakit kardiovaskular yang lebih berat dibandingkan

penyakit pernapasannya. Secara klinik terdapat hubungan kuat antara penurunan

VEP1 (volume ekspirasi paksa detik pertama), angka kesakitan, dan angka

kematian dari penyakit kardiovaskular.2,3,8,9,18

Faktor inflamasi menjadi

pendorong kedua patologi pada ateroskelosis dan PPOK. Plak aterosklerotik

dapat disebabkan inflamasi dengan peningkatan jumlah makrofag dan limfosit

Th1 (sel limfosit T helper 1) mensekresi IFN- (interferon ).22,23

Ateroma secara dominan dibentuk dan dikembangkan oleh Th1.

Makrofag, sel foam, dan sel T mensekresi sitokin proinflamasi (IL-1, IL-8, IL-

15, TNF-, IFN-, dan IL-18). Sitokin proinflamasi menyebabkan ekspresi LAM

(leukocyte adhesion molecules), kemotaksis monosit, dan sitokin spesifik yang

mempunyai efek pada matrix metalloproteinase (MMPs), sintesis kolagen 1,

angiogenesis, apoptosis, tissue factor (TF), dan ekspresi platelet-derived growth

factor (PDGF). Sitokin Th2 menghambat efek pada jalur-jalur inflamasi,

sehingga mendorong stabilitas plak. (gambar 9) 22

19

Gambar 9. Sitokin Th1/Th2 dalam meregulasi aterosklerosis. LAM : leukocyte

adhesion molecules, IFN- : interferon , TNF- : tumors necrotic

faktor , IL-1 : interleukin 1, IL-1 : interleukin 1, IL-18 :

interleukin 18, IL-1 : interleukin 1, Th1: sel T helper 1, Th2 : sel T

helper 2, IL-10 : interleukin 10, VSMC : vascular smooth muscle

cell, EC : endothelial cell, MMPs : matrix metalloproteinase, TF :

tissue factor, PDGF : platelet-derived growth factor, ROS : reactive

oxygene species.

Dikutip dari (22)

2.2. GAGAL JANTUNG

Inflamasi yang terjadi pada pasien PPOK dapat menurunkan fungsi

ventrikel kiri. Diagnosis gagal jantung pada PPOK sulit dikenali karena

gejalanya yang hampir sama. Pengukuran B-type natriuretic peptide atau N-

terminal prohormone brain natriuretic peptide (NT-proBNP) merupakan cara

20

untuk membedakan gagal jantung pada pasien PPOK dan dapat membedakan

PPOK eksaserbasi akut dari gagal jantung dekompensasi.18

Kadar NT-proBNP yang meningkat pada pasien PPOK (kurangnya

aktivitas fisik) menunjukkan kerusakan fungsi ventrikel kiri. Penilaian fungsi

paru merupakan prediktor mortalitas yang baik dibandingkan faktor risiko

jantung (seperti kolesterol serum) pada pasien PPOK.18

2.3. HIPERTENSI PULMONAL

Hipertensi pulmonal (pulmonary arterial hipertension/ PAH) pada pasien

PPOK dapat terjadi melalui beberapa faktor.(gambar 10) Oklusi unilateral arteri

meningkatkan PAP (pulmonary arterial pressure) diatas normal (nilai normal 20

mmHg). Obstruksi akut pada vaskularisasi pulmonal berhubungan langsung

dengan peningkatan PAP (PAP 40 mmHg menunjukkan obstruksi sekitar

80%).23

Sekitar 1-3% pasien PAH didapatkan obstruksi saluran napas yang tidak

sebanding dengan tingkat PAH-nya. Pasien PPOK yang menjalani LVRS (lung

volume reduction surgery) atau transplantasi paru, 50% menderita PAH derajat

sedang sampai berat. PPOK derajat ringan sampai sedang arteri paru memiliki

pembesaran lapisan intima karena terjadi gangguan proliferasi dan diferensiasi

dari sel otot polos, deposisi kolagen dan serat elastis dengan pengurangan

diameter lumen juga muskularisasi arteriol.

Penyakit paru obstruktitif kronik fase awal terjadi disfungsi endotel

(perubahan ekspresi dari endothelial nitric oxide synthase, prostacyclin synthase

dan pelepasan mediator vasoaktif) yang akan menimbulkan PAH. Pasien PPOK

derajat berat terjadi deposisi fibrosis, elastosis, dan otot-otot intima arteri

pulmonaris.18,23

21

Gambar 10. Patogenesis hipertensi pulmonal dan cor pulmonale.

Dikutip dari (23)

Hasil akhir akan membentuk remodelling dari vaskular paru. Pemberian

vasodilator tidak memberikan hasil yang baik karena gangguan utama pada

pertukaran gas. Terapi oksigen jangka panjang pada pasien PPOK dengan PAH,

merupakan pilihan utama karena dapat memperlambat proses perburukan dari

PAH. Peradangan di pembuluh darah paru pasien PPOK sama seperti yang

terlihat pada saluran napas perifer dan parenkim, yaitu makrofag, limfosit T -

CD8 +

dan neutrofil, juga terlihat pada pasien PPOK derajat ringan.18

2.4. KEKAKUAN PEMBULUH DARAH ARTERI DAN

GANGGUAN FUNGSI ENDOTEL

Kekakuan arteri akibat penyakit vaskular adalah prediktor yang baik dari

gangguan kardiovaskular dan dapat dinilai dengan aortic pulse wave velocity

atau dengan tonometry arteri radialis. Kekakuan arteri pada pasien PPOK

22

mencerminkan mekanisme patologis pada jaringan ikat dan/ atau respon

inflamasi sistemik PPOK.18

Gangguan atau kerusakan endotel merupakan awal terjadinya

aterosklerosis. Sitokin proinflamasi dapat menginduksi gangguan endotel.22

Pasien PPOK dengan emfisema menunjukkan gangguan aliran akibat

vasodilatasi yang mencerminkan penurunan fungsi endotel, sebagai respon

peradangan sistemik. Penurunan fungsi endotel disebabkan gangguan sel

progenitor endotel yang memperbaiki cedera pada endotel paru.18

3. ANEMIA NORMOSITIK

Anemia tipe normokromik normositik, yang resisten terhadap

eritropoetin, didapatkan pada 15-30% pasien PPOK tingkat berat. Pemberian

suplemen besi tidak dianjurkan karena dapat menimbulkan stres oksidatif

sistemik. Terapi yang dianjurkan adalah dengan pemberian transfusi darah.18

Interleukin-1 (IL-1) dan interferon- (IFN- ) menghambat mobilisasi

besi dengan peningkatan regulasi mRNA feritin. Eritropoesis juga dihambat oleh

penurunan regulasi dan internalisasi dari reseptor transferin. Sitokin TNF

(tumors necrotic factor) dan IL-1 juga terlibat dalam penghambatan pemakaian

besi melalui mekanisme yang belum diketahui.24,25

Gangguan respon eritropoesis pada sumsum tulang disebabkan aktifitas

IL-1, TNF- dan transforming growth factor- (TGF-) yang menghambat

produksi eritropoetin (EPO) pada ginjal. IL-1, TNF- dan IFN- juga

menghambat respon erythroid progenitor untuk EPO, dan INF-c menyebabkan

apoptosis erythroid (dimediasi oleh ceramide dan nitrat oksida). Pada tingkat

protein dan mRNA, INF- juga menurunkan ekspresi reseptor EPO. 24,25

23

Gambar 11. Patogenesis anemia dan faktor inflamasi

Dikutip dari (25)

4. OSTEOPOROSIS

Pasien PPOK tingkat ringan menunjukkan prevalensi osteoporosis dan

menurunnya densitas mineral tulang (bone mineral density/ BMD. Pasien PPOK

tingkat 4 dari GOLD, didapatkan osteoporosis sekitar 75%,. Keadaan tersebut

berhubungan dengan berkurangnya free fatty mass (FFM).18

Pemakaian kortikosteroid dalam jangka waktu lama juga berhubungan

dengan osteoporosis pasien PPOK. Faktor sistemik ikut memegang peranan

dalam keadaaan ini karena pada pasien PPOK yang tidak menerima

kortikosteroid juga didapatkan osteoporosis.9

Pasien PPOK memiliki beberapa faktor risiko untuk osteoporosis,

termasuk usia lanjut, kurangnya mobilitas, merokok, gizi buruk, body mass index

24

(BMI) yang rendah dan dosis tinggi kortikosteroid inhalasi serta pemakaian

steroid oral. Penurunan BMD berhubungan dengan rendahya FFM pasien

PPOK.18

Gambar 12. Hubungan inflamasi dan osteoporosis. IL-6 : interleukin 6, IL-1 :

interleukin 1, IL-10 : interleukin 10, IL-12 : interleukin 12, IFN- :

interferon , LDL : low density lipoprotein, TNF- : tumors

necrotic faktor , BMPs : bone morphogenic proteins, M-CSF :

macrophage colony stimulating factor, OPG : osteoprotegerin,

PLTs : platelets, RANKL : receptor activator of nuclear factor B

ligand, GFs : growth factors.

Dikutip dari (27)

Osteoporosis pada inflamasi kronik dipengaruhi oleh sitokin-sitokin

proinflamasi seperti TNF, IL-1, IL-6 atau IFN-. Erosi tulang terutama oleh

TNF dengan mempengaruhi osteoklas dan fungsi osteoblas.25

Mediator-mediator

inflamasi (TNF-, IL-1b dan IL-6) bertindak sebagai stimulan dari osteoklas,

menyebabkan penyerapan tulang. Osteoklas diregulasi oleh reseptor aktivator

25

NF-B (RANK) dan TNF-like ligan RANK, selanjutnya berikatan dengan TNF-

, dan dihambat pembentukannya oleh osteoprotogerin, suatu sitokin TNF yang

diatur oleh TGF-.26,27

Lesi aterosklerotik terdiri dari makrofag yang mati. Antibodi yang

dimediasi pertahanan imunologi, merespon inflamasi dengan mengeluarkan

sitokin (IL-6, IL-1, TNF-, dan interferon) yang kemudian terjadi reaksi

inflamasi sistemik. Skema dari proses aterosklerotik, berhubungan dengan sel

tulang dan biomarker dari aterosklerotik dapat dilihat pada gambar 12. 27

Pasien PPOK dengan osteoporosis dapat diberikan bifosfonat. Pemberian

alendronate pada pasien dengan PPOK menunjukkan beberapa perbaikan BMD

di tulang belakang bagian lumbal, tetapi tidak memperbaiki osteoporosis pada

tulang bagian pinggul, dengan pemberian obat selama 1 tahun.18

5. DEPRESI

Gangguan fisik pasien PPOK membuat penurunan dalam aktifitas fisik

dan keterbatasan dalam kegiatan sosial. Sekitar 10-80% penderita PPOK

mengalami kecemasan dan depresi yang tampaknya lebih menonjol

dibandingkan penyakit kronis lainnya.18

Mekanisme depresi pasien PPOK masih belum banyak diketahui, tetapi

diperkirakan multifaktor yang mempengaruhinya. Efek penuaan, merokok dan

hipoksemia pada fungsi otak cenderung untuk memberikan kontribusi penting.

Peradangan sistemik dapat menimbulkan depresi, IL-6 tampak memainkan peran

penting pada manusia dan pada hewan percobaan.18

26

Gambar 13. Proses inflamasi yang mempengaruhi oleh stres dan depresi. BDNF :

brain-derived neurotrophic factor, CRH : corticotrophin releasing

hormones, 5-HT : serotonin/ 5-hydroxytryptamine, NE :

norepinefrin, DA : dopamin, TNF : tumors necrotic faktor, IL-6 :

interleukin 6, IL-1 : interleukin 1, ACTH : adenocorticotropin

hormone.

dikutip dari (28)

Sitokin proinflamasi mengurangi fungsi neurotropik dan neurotransmisi

monoamin yang dapat menyebabkan apoptosis neuron dan kerusakan glia. Stres

menyebabkan pelepasan hormon glukokortikoid, hormon kortikotropin dan

sitokin proinflamasi (TNF, IL-1, IL-6). Saat depresi terjadi kegagalan fungsi

transmisi serotonin/ 5-hydroxytryptamine (5-HT), norepinefrin (NE) dan

dopamin (DA) umpan balik regulasi yang menumpulkan respon stres.

Peningkatan aktifitas simpatik dapat melepaskan sitokin inflamasi. Sitokin

inflamasi mengganggu sinyal monoaminergik, neurotropik dan mengurangi

27

sensitifitas reseptor pusat kortikosteroid, yang akan menyebabkan gangguan

kontrol umpan balik dari respon stres. (Gambar 13) 28

Pemberian anti depresi tidak dianjurkan, sebaliknya rehabilitasi paru

dapat mengurangi depresi pasien PPOK tidak memperbaiki gejala sesaknya.

Keadaan depresi pasien PPOK harus menjadi sasaran terapi tersendiri.

Psikoterapi pada rehabilitasi pasien PPOK dapat mengurangi depresi. Terapi

lainnya, seperti terapi kognitif perilaku, juga dapat mengatasi keadaan depresi

pada PPOK.18

Pedoman terapi secara neurobiologis, dengan remisi dan

pemulihan pasien sebagai tujuan, menekankan pentingnya terapi depresi tidak

hanya dalam intervensi dini dan komprehensif, tetapi juga perhatian kuat untuk

gejala sisa dari depresi pasien.28

6. KANKER PARU

Pasien PPOK tingkat berat, mempunyai 3-4 kali lebih besar untuk terjadi

kanker paru. Wanita dengan PPOK, memiliki risiko yang lebih besar kanker

paru, mungkin disebabkan stimulasi hormon akibat metabolisme karsinogen dari

asap tembakau.18

Peningkatan prevalensi kanker paru pada pasien PPOK

berhubungan dengan peningkatan peradangan dan stres oksidatif melalui aktivasi

NF-. Sitokin proinflamasi dapat mempromosikan angiogenesis tumor yang

mempercepat pertumbuhan sel dan metastasis. Faktor transkripsi nuclear factor

erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) yang mengatur beberapa antioksidan dan gen

detoksifikasi terganggu secara fungsional. Epidermal growth factor receptors/

EGFR yang mempromosikan proliferasi epitel menunjukkan peningkatan

ekspresi pada pasien PPOK.18,29

28

Gambar 14. Peningkatan resiko kanker paru pada PPOK. Inflamasi dan stres

oksidatif yang meningkat. EGFR : epidermal growth factor

receptors.

Dikutip dari (18)

Peningkatan resiko kanker paru pada PPOK dapat mencerminkan suatu

peradangan pada paru maka pemberian anti inflamasi dan/ atau terapi

antioksidan secara teoritis dapat menurunkan resiko kanker paru. Kortikosteroid

inhalasi tampaknya tidak mengurangi angka kematian kanker paru, karena

kortikosteroid inhalasi tidak menekan peradangan sistemik pasien PPOK. Pasien

dengan kanker paru jenis non small cell dan adenokarsinoma, (terjadi mutasi

EGFR), dapat dapat diberikan terapi tirosin kinase inhibitor EGFR, seperti

erlotinib atau gefitinib yang juga bermanfaat untuk mengurangi hipersekresi

lendir.18,25

29

Gambar 14. Interaksi Nrf2 - NF-1 dalam peradangan dan karsinogenesis. I:

inhibitor protein of NF-B, NF-B: Nuclear factor kappa , NF-B:

Nuclear factor kappa reticulum endoplasmic, BHA: butylated

hydroxyanisole, Nrf2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2,

Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1. MAP3K: Mitogen-

Activated Protein 3 Kinase, ARE: adenylate uridine rich element.

Dikutip dari (29)

Sinyal kimia yang dihasilkan oleh zat toksik dan faktor inflamasi dapat

menyebabkan Nrf2 bertranslokasi nuklear yang menggerakkan koaktifator dan

korepressor membentuk kompleks dengan Nrf2 multimolekular sebagai respon

transkripsi modulasi melalui elemen respon antioksidan ARE. Inflamasi

30

menyebabkan pelepasan NF- dari IB masuk inti sel untuk memodulasi respon

transkripsi melalui elemen respon NF-, NF--RE (NF- reticulum

endoplasmic), bersama dengan kofaktor dari NF-. Beberapa anggota mitogen-

activated protein kinase (MAPK, MAP2K, MAP3K) berikatan dengan Nrf2 dan

NF-1 yang berinteraksi secara kompleks menimbulkan proses kemoprefentif

dan farmakotoksikologik pada peradangan dan karsinogenesis. (Gambar 14) 29

7. DIABETES

Hotamisligil dan Karasik menunjukkan sitokin proinflamasi TNF- dapat

menginduksi resistensi insulin. Lemak tubuh melalui TNF- memproduksi

sitokin dan substansi bioaktif lainnya termasuk leptin, IL-6, resistin, monocyte

chemoattractant protein-1 (MCP-1), angiotensinogen, visfatin, retinol-binding

protein-4, serum amyloid A (SAA). Sitokin dan kemokin akan mempromosikan

jalur intraseluler yang menimbulkan resistensi insulin dan diabetes tipe 2.30

Peningkatan c-reactive protein/ CRP plasma, TNF- dan IL-6 tampak

pada sindrom metabolik (resistensi insulin dan penyakit kardiovaskuler).

Sindrom metabolik juga tampak pada pasien PPOK menunjukkan hubungan

diabetes, penyakit kardiovaskular dan obstruksi jalan napas.18

Aktifitas fisik yang menurun akan meningkatkan jumlah malonyl CoA di

hepar dimana secara de novo akan mempromosikan sintesa asam lemak dan

menghambat aktifitas carnitine-palmitoyltransferase-1 (CPT1). Long chain acyl

CoA esters (LC-CoAs) akan menjauh dari proses oksidasi mitokondria (siklus

tricarboxylic acid/ TCA dan electron transport chain/ ETC) melalui enzim

glycerol phosphate acyl transferase (GPAT-1), diacylglycerol acyl transferase-1

(DGAT-1) dan serine palmitoyltransferase-1 (SPT1) yang memproduksi

trigliserida dan memberikan sinyal antara diacylglycerols (DAG) dan ceramide.

Nutrisi berlebih juga menghambat proses anabolik pada retikulum endoplasma

menyebabkan gagalnya pembentukan protein dan mengaktifasi inositol-requiring

31

kinase1 (IRE1). Stress pada Ser kinases akan timbul dimana fungsinya

menghambat insulin-mediated glukoneogenesis, dan menimbulkan terjadinya

sintesis lipid dan membatasi oksidasi . (Gambar 15) 31

Gambar 15. Proses resistensi insulin di hepar. AKT-2 : dikenal sebagai protein

kinase B/ PKB, PGC-1 : PPAR- coactivator 1-alpha , PPAR :

peroxisome proliferator-activated receptor-, IL-6 : interleukin 6,

TNF : tumour necrosis factor , LC-CoAs : long chain acyl CoA

esters, TF : transferrin, ACC : acetyl-CoA carboxylase, FAS : fatty

acid synthase, CPT-1 : carnitine-palmitoyltransferase-1, TCA :

tricarboxylic acid, ETC : electron transport chain, GPAT-1:

glycerol phosphate acyl transferase, DGAT-1: diacylglycerol acyl

transferase-1, SPT-1: serine palmitoyltransferase-1, DAG:

diacylglycerols, TGs : trigliserides, IRE-1: inositol-requiring

kinase1, PEPCK: phosphoenolpyruvate carboxykinase

Dikutip dari (31)

32

8. OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA (OSA) DAN SINDROMA

METABOLIK

Penelitian Fletcher dan rekan menunjukkan sekitar 20% pasien OSA

menderita PPOK, 10% dari pasien PPOK segala tingkat ditemukan OSA. Pasien

OSA memiliki beberapa komorbiditas dari PPOK, seperti disfungsi endotel,

gagal jantung, diabetes dan sindrom metabolik. Pasien OSA mengalami

peradangan lokal saluran napas bagian atas, peradangan sistemik dan

peningkatan reactive oxygen species (ROS)/ stres oksidatif. Sitokin interleukin-6

(IL-6) dan C-reactive protein (CRP) meningkat pada PPOK dan OSA18,32

Komponen selular akan rusak karena peningkatan stres oksidatif yang

berkontribusi pada gangguan fungsi endotel pembuluh darah.32

Pasien PPOK sering ditemukan hipertensi, diabetes dan dislipidemia.32

Sindrom metabolik menggambarkan suatu sekelompok faktor risiko (obesitas

perut, dislipidemia aterogenik, hipertensi, dan resistensi insulin) yang

mempengaruhi pasien dengan peradangan sistemik, penyakit jantung, dan

kurangnya aktivitas fisik.32-34

33

SIMPULAN

1. Penyakit paru obstruktif kronis akan terus meningkat selama beberapa

dekade mendatang merupakan penyebab utama morbiditas dan kecacatan.

2. Empat mekanisme utama yang bertanggung jawab untuk perubahan terlihat

pada PPOK: stres oksidatif, inflamasi, ketidakseimbangan protease-

antiprotease dan apoptosis

3. Dampak PPOK mempunyai efek sistemik berdasarkan faktor-faktor

inflamasi yang keluar dari paru PPOK terutama CRP, IL-1, IL-6, IL-8 dan

TNF-.

4. Manifestasi sistemik PPOK adalah kakeksia, gangguan fungsi otot, gangguan

jantung dan pembuluh darah, osteoporosis, anemia, depresi, OSA, diabetes.

5. Penatalaksanaan PPOK harus memperhatikan faktor komorbid dan efek

samping sistemik yang timbul pada PPOK.

6. Pada masa mendatang diperlukan penelitian untuk sasaran terapi dan

penatalaksanan PPOK terkait dengan efek sistemik dan komorbidnya.

34

DAFTAR PUSTAKA

1. Paul D. Scanlon, Stefan Andreas, Stefan D. Anker, Virend K. Somers.

Neurohumoral Activation as a Link to Systemic Manifestations of Chronic Lung

Disease. CHEST 2005; 128:36183624.

2. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. Pathology,

Pathogenesis, and Pathophysiology. 2009. p. 24-28.

3. Angshu Bhowmik, Gavin C. Donaldson, Irem S. Patel, Jadwiga A. Wedzicha,

John R. Hurst, Peter K. MacCallum, Terence A. R. Seemungal, Tom M. A.

Wilkinson. Airway and Systemic Inflammation and Decline in Lung Function in

Patients With COPD. CHEST 2005; 128:19952004.

4. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Penyakit Paru Obstruktif Kronik Diagnosis

dan Penatalaksanaan di Indonesia. Edisi revisi pertama. Jakarta : PDPI; 2011. p.

1-4, 11-18.

5. Emiel F. M. Wouters, Juanita H. J. Vernooy, Karin H. Groenewegen, Mieke A.

Dentener. Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Proceedings Of The American Thoracic Society Vol 4. p. 626634; 2007.

6. Alvar Agusti. Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. What

We Know and What We Dont Know (but Should). Proceedings Of The

American Thoracic Society Vol 4. p. 522525; 2007.

7. Jordan P. Metcalf, Kellie R. Jones. The Macrophage and Its Role in The

Pathogenesis of COPD. In : Bartolome Celli, Klaus Rabe, Robert A. Stockley,

Stephen I. Rennard, editors. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Victoria :

Blackwell; 2007. p. 219-28.

8. Alvar G. N. Agusti. Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Proceedings Of The American Thoracic Society Vol 2. p 367370, 2005

9. Clifford Smith. COPD is a systemic disease the extrapulmonary manifestations.

Continuing Medical Education Vol.27 No.4. p.159-161; April 2009

35

10. Christopher B. Cooper, Leonard Fromer. A Review of the GOLD Guidelines for

the Diagnosis and Treatment of Patients With COPD. Continuing Medical

Education. p.1219-1236; 2008.

11. H. Suradi, Pengaruh Rokok Pada Penyakit Paru Obstruksi Kronik (Ppok)

Tinjauan Patogenesis, Klinis Dan Sosial. (cited on 27 Oct 2012). Available from

: http://www.uns.ac.id/penelitian.php?act=det&idA=26.

12. Jonathan Corne, Lucy Fairclough, Nina Lane, R. Adrian Robins. Regulation in

chronic obstructive pulmonary disease: the role of regulatory T-cells and Th17

cells. Clinical Science 119. p.75-86; 2010.

13. Christine M. Freeman, James C. Hogg, Jeffrey L. Curtis. The

Immunopathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease - Insights from

Recent Research. Proceedings Of The American Thoracic Society Vol 4. p 512

521; 2007.

14. William Macnee. Chronic Bronchitis And Emphysema. In : Anthony Seaton,

Douglas Seaton, A. Gordon Leitch, editors. Crofton And Douglass Respiratory

Diseases, 5th

ed. vol. 1. Victoria : Blackwell; 2007. p. 616-57.

15. Faisal Yunus , Heidy Agustin. Proses Metabolisme Pada Penyakit Paru

Obstruktif Kronik. Jurnal Respirasi Indonesia Vol.28 No.3. p.155-164; Juli 2008.

16. Antonio George de Matos Cavalcante, Pedro Felipe Carvalhedo de Bruin. The

role of oxidative stress in COPD: current concepts and perspectives. Brazillian

Journal of Pulmonology 35(12). p.1227-1237; 2009.

17. Peter J. Barnes. The Cytokine Network in Chronic Obstructive Pulmonary

Disease. American Journal Of Respiratory Cell and Molecular Biology Vol 41.

p.631-638; 2009.

18. B.R. Celli, P.J. Barnes. Systemic Manifestations and Commorbidities of COPD.

European Respirology Journal 33. p.1165-1185; 2009.

36

19. Jordi Vilar, Roberto A Rabinovich. Structural and Functional Changes of

Peripheral Muscles in Copd Patients.Current Opinion Pulmonary Medicine

Vol.16 (2). p.123-133; Maret 2010.

20. Derek T. Hall, Jennifer F. , Imed-Eddine Gallouzi, Sergio Di Marco. Inducible

nitric oxide synthase (iNOS) in muscle wasting syndrome, sarcopenia, and

cachexia. Aging Vol.3 No.8. p.1-14; Agustus 2010.

21. Thierry Trooster. Cardiovascular Disease. In : Linda Nici, Richard Zu Walack

editors. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Co-Morbidities and Systemic

Consequences. London : Humana Press. 2012. p.47-60.

22. Jeffrey R. Bender, Vinod S, Vishal C. Mehra. Ramgolam. Cytokines and

cardiovascular disease. Journal of Leukocyte Biology Vol.78. p.805-818;

Oktober 2005.

23. R. Rodriguez-Roisin, W. MacNee. Pathophysiology of chronic obstructive

pulmonary disease. European Respirology Journal 38. p.177-200; 2006.

24. A. Agusti, B. Schonhofer, T. Similowski, W. MacNee. The potential impact of

anaemia of chronic Disease in COPD. . European Respirology Journal 27. p.

390396; 2006.

25. Dr. J. Badenhorst, Anemia of Inflammation (Chronic Disease). The New

England Journal of Medicine 352. p.1011-23; 2005.

26. Fayez K. Ghishan, Pawel M. Majewski, Pawel R. Kiela, Rajalakshmy

Ramalingam, Robert D. Thurston. Cooperative Role of NF-B and Poly(ADP-

ribose) Polymerase 1(PARP-1) in the TNF-induced Inhibition of PHEX

Expression in Osteoblasts. The Journal Of Biological Chemistry Vol. 285 No.

45, p. 3482838; November 5, 2010.

37

27. Mohammad Abdollahi, Pooneh Salari. A Comprehensive Review of The Shared

Roles of Inflammatory Cytokines in Osteoporosis and Cardiovaskular Disease as

Two Common Old People Problem; Action Toward Development of New Drugs.

International Journal of Pharmacology Vol.7 No.5. p.552-567; 2011.

28. J. Russell, M. Robinson, S. G. Ball, S. Iyengar, T. Oakes, V. Maletic. Molecular

Processes Mediating Neurobiological Changes. (cited on 27 Nov 2011).

Available from : http://www.medscape.com/viewarticle/567400_7

29. A.N. Kong, J Y Chan, L Cai, S Nair, S T Doh. Regulatory potential for concerted

modulation of Nrf2- and Nfkb1-mediated gene expression in inflammation and

carcinogenesis. British Journal of Cancer Vol.99. p. 207082; 2008.

30. Allison B. Goldfine, Jongsoon Lee and Steven E. Shoelson. Inflammation and

insulin resistance. The Journal of Clinical Investigation Vol.116 No.7. p.1793-

1801; Juli 2006.

31. Christopher B. Newgard, Deborah M. Muoio. Molecular and metabolic

mechanisms of insulin resistance and -cell failure in type 2 diabetes. Molecular

Cell Biology Journal Vol.9. p.193-205; Maret 2008.

32. Ruth Lee, Walter T. McNicholas. Obstructive Sleep Apnea in COPD Patients:

Cardiovascular Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Obstructive

Sleep Apnea Syndrome and Overlap Syndrome. (cited on : 17 Aug 2011),

Available from : http://www.medscape.com/viewarticle/738111_7

33. Anne Kirsten, Benjamin Waschki, Gunther Kretschmar, Helgo Magnussen,

Henrik Watz, Kai-Christian Mller, Olaf Holz. Thorsten Meyer. The Metabolic

Syndrome in Patients With Chronic Bronchitis and COPD Frequency and

Associated Consequences for Systemic Inflammation and Physical Inactivity.

Chest Vol.136. p.1039-1046; June 19, 2009.

38

34. Atul Malhotra, David Kristo, Edward M. Weaver, Kannan Ramar, Lawrence J.

Epstein, Michael d. Weinstein, Norman Friedman, Patrick J. Strollo, Jr., Richard

J. Schwab, Robert Rogers, Susheel P. Patil. Clinical Guideline, for the

Evaluation, Management and Long-term Care of Obstructive Sleep Apnea in

Adults. Journal of Clinical Sleep Medicine Vol.5 No.3. p.263-276; 2009.