Imunobiologia de Janeway (livro completo)

1. de Janeway7 Edio- Kenneth Murphy Paul Travers Mark Walport Inclui CD-ROM 2. Equipe de traduo: Ana Paula Franco Lambert (cap. 2) Farmacutica bioqumica. Mestre em Gerontologia Biomdica pela Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul (PUCRS). Doutoranda em Biologia Celular e Molecular na Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professora do Departamento de Cincias Biomdicas da Universidade de Caxias do Sul (UCS). Christian Viezzer (cap. 6) Bilogo. Mestre em Engenharia e Tecnologia de Materiais pela PUCRS. Doutorando em Engenharia de Minas, Metalrgica e Materiais na UFRGS. Cristina Beatriz C. Bonorino (cap. 5) Biloga. Mestre em Gentica pela UFRGS. Doutora em Imunologia pela UFRGS/University of Colorado, USA. Professora da Faculdade de Biocincias pela PUCRS. Denise C. Machado (iniciais, apndice I, cap. 4, cap. 7, cap. 8 e ndice remissivo) Biloga. Mestre em Gentica pela UFRGS. Doutora em Imunologia pela University of Sheffield, Inglaterra. Professora da Faculdade de Medicina e pesquisadora do Instituto de Pesquisas Biomdicas da PUCRS. Florencia Mara Barb-Tuana (cap. 12, 14) Bioqumica. Mestre e Doutora em Cincias Mdicas: Nefrologia Bsica pela UFRGS. Gaby Renard (cap. 9) Mdica veterinria. Mestre e doutora em Cincias Biolgicas: Bioqumica pela UFRGS. Pesquisadora da Quatro G Pesquisa & Desenvolvimento/TECNOPUC. Gustavo Leivas Barbosa (cap. 13) Bilogo. Mestre em Pediatria e Sade da Criana pela Faculdade de Medicina da PUCRS. Doutorando em Pediatria e Sade da Criana da Faculdade de Medicina da PUCRS. Isabel Cristina Ribas Werlang (cap. 11, 15) Farmacutica bioqumica. Mestre e Doutoranda em Biologia Celular e Molecular na UFRGS. Lucien Peroni Gualdi (cap. 1, 16, apndices II a V, glossrio) Fisioterapeuta. Mestranda em Pediatria e Sade da Criana na PUCRS. Paula Mssnich de Freitas (cap. 3) Biloga. Mestre em Gerontologia Biomdica pela PUCRS. Vanessa Argondizo dos Santos (cap. 10) Biloga. Mestre em Medicina e Cincias da Sade pela PUCRS. Doutoranda em Medicina e Cincias da Sade na PUCRS. 3. imuno biologiabiologia de Janeway7 Edio Com a colaborao de: Michael Ehrenstein University College London, Division of Medicine Claudia Mauri University College London, Division of Medicine Allan Mowat University of Glasgow Andrey Shaw Washington University School of Medicine, St. Louis Kenneth Murphy Washington University School of Medicine, St. Louis Paul Travers Anthony Nolan Research Institute, London Mark Walport The Wellcome Trust, London Consultoria, superviso e reviso tcnica desta edio: Denise C. Machado Biloga. Mestre em Gentica pela UFRGS. Doutora em Imunologia pela University of Sheffield, Inglaterra. Professora da Faculdade de Medicina e pesquisadora do Instituto de Pesquisas Biomdicas da PUCRS. 2010 4. Reservados todos os direitos de publicao, em lngua portuguesa, ARTMED EDITORA S.A. Av. Jernimo de Ornelas, 670 - Santana 90040-340 Porto Alegre RS Fone (51) 3027-7000 Fax (51) 3027-7070 proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao, fotocpia, distribuio na Web e outros), sem permisso expressa da Editora. SO PAULO Av. Anglica, 1091 - Higienpolis 01227-100 So Paulo SP Fone (11) 3665-1100 Fax (11) 3667-1333 SAC 0800 703-3444 IMPRESSO NO BRASIL PRINTED IN BRAZIL Obra originalmente publicada sob o ttulo Janeway's immunobiology, 7th Edition. ISBN 9780815341239 2008 by Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC All Rights Reserved. Authorized translation from English language edition published by Garland Science, part of Taylor & Francis Group LLC. Capa: Mrio Rhnelt Preparao de original: Magda Regina Chaves Leitura final: Lara Gobhardt Martins Editora Snior Biocincias: Letcia Bispo de Lima Editorao eletrnica: Techbooks M978i Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway [recurso eletrnico] / Kenneth Murphy, Paul Travers, Mark Walport ; traduo Ana Paula Franco Lambert ... [et al.]. 7.ed. Porto Alegre : Artmed, 2010. Editado tambm como livro impresso em 2010. ISBN 978-85-363-2175-2 1. Imunologia. I. Ttulo. II. Travers, Paul. III. Walport, Mark. CDU 616-097 Catalogao na publicao: Renata de Souza Borges CRB-10/1922 5. Agradecimentos Agradecemos aos seguintes especialistas, que leram parte ou toda a 6 e/ou 7 edio, contribuindo com sugestes valiosas para esta nova edio. Captulo 1: Hans Acha-Orbea, Universit de Lausanne; Leslie Berg, University of Massachusetts Medical Center; Michael Cancro, University of Pennsylvania; Elizabeth Go- drick, Boston University; Michael Gold, University of British Columbia; Harris Goldstein, Albert Einstein College of Me- dicine; Kenneth Hunter, University of Nevada, Reno; Derek McKay, McMaster University; Eleanor Metcalf, Uniformed Services University of the Health Sciences, Maryland; Ca- rol Reiss, New York University; Maria Marluce dos Santos Vilela, State University of Campinas Medical School, Bra- zil; Heather Zwickey, National College of Natural Medicine, Oregon. Captulo 2: Alan Aderem, Institute for Systems Biology, Wa- shington; John Atkinson, Washington University School of Medicine, St. Louis; Marco Colonna, Washington Univer- sity School of Medicine, St. Louis; Jason Cyster, University of California, San Francisco; John Kearney, The University of Alabama, Birmingham; Lewis Lanier, University of Ca- lifornia, San Francisco; Ruslan Medzhitov, Yale University School of Medicine; Alessandro Moretta, University of Ge- nova, Italy; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School; Kenneth Reid, University of Oxford; Robert Schrei- ber, Washington University School of Medicine, St. Louis; Caetano Reis e Sousa, Cancer Research UK; Andrea Tenner, University of California, Irvine; Eric Vivier, Universit de la Mditerrane Campus de Luminy; Wayne Yokoyama, Wa- shington University School of Medicine, St. Louis. Captulo 3: David Davies, NIDDK, National Institutes of Health, US; K. Christopher Garcia, Stanford University; Da- vid Fremont, Washington University School of Medicine; Bernard Malissen, Centre dImmunologie Marseille-Lu- miny; Ellis Reinherz, Harvard Medical School; Roy Marriu- zza, University of Maryland Biotechnology Institute; Robyn Stanfield, The Scripps Research Institute; Ian Wilson, The Scripps Research Institute. Captulo 4: Fred Alt, Harvard Medical School; David Da- vies, NIDDK, National Institutes of Health, US; Amy Kenter, University of Illinois, Chicago; Michael Lieber, University of Southern California; John Manis, Harvard Medical School; Michael Neuberger, University of Cambridge; David Schatz, Yale University School of Medicine; Barry Sleckman, Wa- shington University School of Medicine, St. Louis. Captulo 5: Paul Allen, Washington University School of Medicine, St. Louis; Siamak Bahram, Centre de Recherche dImmunologie et dHematologie; Michael Bevan, Univer- sity of Washington; Peter Cresswell, Yale University School of Medicine; David Fremont, Washington University Scho- ol of Medicine, St. Louis; K. Christopher Garcia, Stanford University; Ted Hansen, Washington University School of Medicine, St. Louis; Jim Kaufman, Institute for Animal He- alth, UK; Philippa Marrack, National Jewish Medical and Research Center, University of Colorado Health Sciences Center, Denver; Jim McCluskey, University of Melbourne, Victoria; Jacques Neefjes, The Netherlands Cancer Institu- te, Amsterdam; Chris Nelson, Washington University Scho- ol of Medicine, St. Louis; Hans-Georg Rammensee, Univer- sity of Tubingen, Germany; John Trowsdale, University of Cambridge; Emil Unanue, Washington University School of Medicine, St. Louis. Captulo 6: Leslie Berg, University of Massachusetts Me- dical Center; John Cambier, University of Colorado Health Sciences Center; Doreen Cantrell, University of Dundee, UK; Andy Chan, Genentech, Inc.; Gary Koretzky, University of Pennsylvania School of Medicine; Gabriel Nunez, Uni- versity of Michigan Medical School; Anton van der Merwe, University of Oxford; Andre Veillette, Institut de Recherches Cliniques de Montral; Art Weiss, University of California, San Francisco. Captulo 7: Avinash Bhandoola, University of Pennsylvania; B.J. Fowlkes, National Institutes of Health, US; Richard Har- dy, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia; Kris Hogquist, University of Minnesota; John Kearney, The University of Alabama, Birmingham; Dan Littman, New York University School of Medicine; John Monroe, University of Pennsylva- nia Medical School; David Raulet, University of California, Berkeley; Ellen Robey, University of California, Berkeley; Harinder Singh, University of Chicago; Barry Sleckman, Washington University School of Medicine, St. Louis; Bri- gitta Stockinger, National Institute for Medical Research, London; Paulo Vieira, Institut Pasteur, Paris; Harald von Boehmer, Harvard Medical School; Rose Zamoyska, Natio- nal Institute for Medical Research, London. 6. Agradecimentosvi Captulo 8: Rafi Ahmed, Emory University School of Medi- cine; Michael Bevan, University of Washington; Frank Car- bone, University of Melbourne, Victoria; Bill Heath, Univer- sity of Melbourne, Victoria; Tim Ley, Washington University School of Medicine, St. Louis; Anne OGarra, The National Institute for Medical Research, London; Steve Reiner, Uni- versity of Pennsylvania School of Medicine; Robert Schrei- ber, Washington University School of Medicine, St. Louis; Casey Weaver, The University of Alabama, Birmingham; Marco Colonna, Washington University School of Medici- ne, St. Louis. Captulo 9: Michael Cancro, University of Pennsylvania; Robert H. Carter, The University of Alabama, Birmingham; John Kearney, The University of Alabama, Birmingham; Garnett Kelsoe, Duke University; Michael Neuberger, Uni- versity of Cambridge. Captulo 10-11: Rafi Ahmed, Emory University School of Medicine; Charles Bangham, Imperial College, London; Jason Cyster, University of California, San Francisco; Da- vid Gray, The University of Edinburgh; Dragana Jankovic, National Insitutes of Health; Michael Lamm, Case Western University; Antonio Lanzavecchia, Institute for Research in Biomedicine, Switzerland; Sara Marshall, Imperial College, London; Allan Mowat, University of Glasgow; Gabriel Nu- nez, University of Michigan Medical School; Michael Olds- tone, The Scripps Research Insitute; Michael Russell, SUNY, Buffalo; Federica Sallusto, Institute for Research in Biome- dicine, Switzerland; Philippe Sansonetti, Institut Pasteur, Paris; Alan Sher, National Institutes of Health, US. Captulo 12: Mary Collins, University College, London; Alain Fischer, Groupe Hospitalier Necker-Enfants-Malades, Paris; Raif Geha, Harvard Medical School; Paul Klenerman, University of Oxford; Dan Littman, New York University School of Medicine; Michael Malim, Kings College; Sarah Rowland-Jones, University of Oxford; Adrian Thrasher, Uni- versity College, London. Captulo 13: Cezmi Akdis, Swiss Institute of Allergy and As- thma Research; Raif Geha, Harvard Medical School; Barry Kay, Imperial College, London; Gabriel Nunez, University of Michigan Medical School; Harald Renz, Philipps Uni- versitt Marburg, Germany; Alan Shaffer, Harvard Medical School. Captulo 14: Antony Basten, The University of Sydney; Lu- cienne Chatenaud, Groupe Hospitalier Necker-Enfants- Malades, Paris; Maggie Dallman, Imperial College, Lon- don; Anne Davidson, Albert Einstein College of Medicine; Betty Diamond, Albert Einstein College of Medicine; Rikard Holmdahl, Lund University, Sweden; Laurence Turka, Uni- versity of Pennsylvania School of Medicine; Kathryn Wood, University of Oxford. Captulo 15: Filippo Belardinelli, Istituto Superiore di Sa- nita, Italy; Benny Chain, University College, London; Lu- cienne Chatenaud, Groupe Hospitalier Necker-Enfants- Malades, Paris; Robert Schreiber, Washington University School of Medicine, St. Louis; Ralph Steinman, The Ro- ckefeller University; Richard Williams, Imperial College, London. Captulo 16: Max Cooper, The University of Alabama, Bir- mingham; Jim Kaufman, Institute for Animal Health, UK; Gary Litman, University of South Florida; Ruslan Medzhi- tov, Yale University School of Medicine. Agradecemos de modo especial a Matthew Vogt, pela leitura cuidadosa da 1 impresso desta nova edio. Os autores 7. Prefcio Este livro tem como objetivo ser uma introduo imunologia para estudantes de medicina, biologia avanada, estudantes de graduao e cientistas de outras reas que desejam aprender mais sobre o sistema imune. uma tentativa de apresentar o campo da imunologia de um ponto de vista consistente, o da interao do hospedeiro com o ambiente que contm muitas espcies de microrganismos potencialmente nocivos. A justificativa para isso reside no fato de que a ausncia de um ou mais componentes do sistema imune , virtualmente, esclarecido pelo aumento da suscetibilidade a uma ou mais infeces especficas. Assim, acima de tudo, o sistema imune existe para proteger o hospedeiro da infeco, e sua histria evolutiva deve ter sido moldada, principalmente, por este desafio. Outros aspectos da imunologia, como alergia, autoimunidade, rejeio de enxerto e imunidade aos tumores, so tratados como varia- o desta funo protetora bsica. Nesses casos, a natureza do antgeno a varivel principal. Nesta 7edio, todos os captulos foram atualizados para incorporar novas observaes que permitiram expandir o conhecimento e o entendimento a respeito do sistema imune. Os exemplos influenciam as novas pesquisas relacionadas aos receptores NK, a compreenso mais aprofundada sobre o papel da citidina desaminase induzida por ativa- o (AID) na produo da diversidade dos anticorpos, as imunoevasinas virais, a apresentao cruzada de antgenos para as clulas T, as subpopulaes de clulas dendrticas de clulas T e os novos receptores inatos que reconhecem os patgenos. O captulo sobre evoluo inclui novas descobertas sobre as formas alternativas de imunidade adaptativa tanto em invertebrados quanto em organismos supe- riores. Os captulos clnicos contm novas sees a respeito da doena celaca e seus mecanismos, a doena de Crohn e as estratgias para o tratamento do cncer. Novas questes para discusso foram acrescentadas no final de cada captulo. Essas questes podem ser usadas para reviso ou como base para discusses, tanto em sala de aula quanto em grupos de estudo informais. O CD-ROM que acompa- nha este livro foi expandido e aprimorado. Aps uma reviso geral e abrangente sobre o sistema imune no Captulo 1, os mecanismos da imunidade inata so tratados no Captulo 2 como um importante sistema de prote- o e como precursores necessrios para a resposta imune adaptativa. A abrangncia dos receptores Toll foi estendida e atualizada, refletindo-se o rpido progresso neste campo nos ltimos trs anos, e a descrio das diferentes famlias de receptores inibidores e ativadores NK foi revisada para abarcar o conhecimento crescente a respeito destes ltimos. O contedo sobre patgenos que se encontrava no incio do Captulo 10 nas edies anteriores foi colocado no Captulo 2, fornecendo-se uma introduo mais completa sobre infec- o no incio do livro. Aps uma discusso a respeito da imunidade inata, a nfase passa a ser sobre a imunidade adaptativa, pois conhecemos muito mais sobre esse assunto graas aos esforos da maioria dos imunologistas. O tema central do texto subsequente a seleo clonal dos linfcitos. Como na 6edio, consideramos duas linhagens de linfcitos os linfcitos B e os linfcitos T juntos e no separados, pois parece que mecanismos comuns esto atuando em ambos os tipos celulares. Um exemplo o rearranjo dos segmentos gnicos para produzir os receptores atravs dos quais os linfcitos reconhecem o antgeno (Captulo 4). O Captulo 5, sobre o reconhecimento do antgeno, foi atualizado para incluir a apresentao cruzada de antgenos pelas molculas do MHC de classe I e a interferncia das imunoevasinas virais na apresentao de antgenos. O Captulo 6, sobre sinalizao, foi revisado para descrever as vias de sinalizao de clulas T com mais detalhes, apresentando uma discusso mais extensa e atualizada sobre a sinaliza- o coestimuladora. O Captulo 7 foi reorganizado, de modo que o desenvolvimento dos linfcitos B e T encontram-se em sees separadas. Os Captulos 8 e 9 apresentam de forma cuidadosa as funes efetoras das clulas B e T separadamente, pois diferentes mecanismos esto envolvidos. Atualizamos e estendemos a discusso a respeito das clulas dendrticas e inclumos as recentes descobertas sobre as subpopulaes de clulas T, as clulas TH17 e Treg (Captulo 8). Tivemos a oportunidade de redefinir o Captulo 10, sobre a natureza dinmica da resposta imune contra a infeco, desde a imunidade inata at a formao da memria imunolgica. Inclumos os avanos recentes a respeito das mudanas temporais que ocorrem nas subpopulaes de clulas T durante a resposta imune e sobre a natureza da memria imunolgica. Devido ao crescente papel na defesa imune, criamos um novo captulo inteiramente dedicado imunidade de mucosa (Captulo 11). Os trs captulos subsequentes (Captulos 12 a 14) explicam principalmente como doenas como o HIV/AIDS, a autoi- 8. Prefcioviii munidade ou a alergia podem ser causadas por imunodeficincias hereditrias ou adquiridas ou por uma falha ou disfuno dos mecanismos imunes. Como nosso conhecimento a respeito das causas das doenas crescente, esses captulos esto mais extensos, incluindo a descrio das sn- dromes para as quais novos defeitos gnicos foram identifi- cados. Esses captulos, que descrevem as falhas do sistema imune na manuteno da sade do organismo, so seguidos pelo Captulo 15, sobre a manipulao da resposta imune por meio da vacinao e outros mtodos na tentativa de combater no somente as doenas infecciosas, mas tambm o cncer e a rejeio de transplantes. Estes quatro captulos foram extensamente revisados e atualizados, de modo especial com relao nova gerao da teraputica biolgica, que est sendo introduzida na prtica mdica. O livro finalizado com um captulo atualizado (Cap- tulo 16) sobre a evoluo do sistema imune nos animais. As anlises das sequncias genmicas de invertebrados e vertebrados inferiores tm permitido uma nova viso acer- ca da sofisticao das defesas imunes dos invertebrados e a descoberta de que nosso sistema imune adaptativo ba- seado em anticorpos e clulas T no a nica maneira de produzir uma imunidade adaptativa. Esta 7edio inclui um CD-ROM*, que traz animaes ori- ginais baseadas nas figuras do livro e vdeos selecionados de experimentos visualmente atraentes. As animaes foram revisadas e atualizadas para esta edio, contando com cinco novas animaes: Infeco pelo HIV, Resposta DTH, Evasinas Virais, Reconhecimento Inato de Patgenos e Re- ceptores de Reconhecimento de Patgenos. Esta edio foi renomeada Imunobiologia de Janeway em memria a Charles A. Janeway, o qual originalmente criou este livro-texto e foi inspirao continua at sua morte em 2003. Andrey Shaw, da Washington University School of Medicine, St. Louis, revisou o Captulo 6 sobre transduo de sinais detalhadamente e o atualizou. Allan Mowat, da University of Glasgow, fez o mesmo no Captulo 11 sobre imunidade de mucosa; Claudia Mauri (Captulos 12 e 14) e Michael Ehrenstein (Captulos 13 e 15), da Univesity Colle- ge London, revisaram e atualizaram os captulos clnicos. O Apndice III, Citocinas e seus Receptores, foi atualizado e reorganizado por Robert Schreiber, da Washington University School of Medicine, St. Louis. Joost Oppenheim, do National Cncer Institute, Washington, D.C., atualizou o Apndice IV, Quimiocinas e seus Receptores. Somos muito gratos a eles pelo esforo e cuidado que tiveram com estas revises. Colaboradores, ilustradores e editores foram essenciais na produo deste livro. Fomos beneficiados com a experin- cia de Eleanor Lawrence, editora desde o incio, e do talento artstico e criatividade de Matthew McClements, nosso ilus- trador desde a 2 edio. Sua memria institucional sus- tenta a coerncia desta edio amplamente atualizada. Na Garland, Mike Morales criou as atraentes animaes que fa- zem com que importantes conceitos tomem vida. Nenhum desses esforos seria produtivo sem a hbil (mas paciente) coordenao de Sigrid Masson e as criteriosas sugestes e o apoio contnuo de nossa editora, Denise Schanck. Kenneth Murphy agradece a Theresa Murphy e a Paul, Mike, Mark e Jason por seu apoio e estmulo. Paul Travers agradece a Rose Zamoyska por sua pacincia infinita e seu apoio. Mark Walport agradece a sua esposa, Julia, e a seus filhos, Louise, Robert, Emily e Fiona, por sua pacincia e apoio irrestritos. Expressamos especial agradecimento a todas as pessoas que leram partes ou todos os captulos da 6 edio, bem como os esboos da 7 edio, e que nos sugeriram como podera- mos melhor-la. Seus nomes esto indicados por captulos nas pginas v e vi. Todos os esforos so destinados produ- o de um livro-texto sem erros, no entanto, possvel que eventualmente seja encontrado algum e ficaramos muito agradecidos se voc pudesse nos comunicar a respeito. * Em www.artmed.com.br (rea do professor), professores tero aces- so s figuras da obra, em formato PowerPoint, que podero ser utiliza- das como recurso didtico em sala de aula. Parte I 2-1 Reconhecimento Inato de Patgenos 2-2 Fagocitose 2-3 Receptores de Reconhecimento de Patgenos 2-4 Sistema do Complemento 2-5 Adeso de Rolamento 2-6 Rolamento de Leuccitos (V) 2-7 Extravasamento de Leuccitos As animaes e vdeos selecionados para este CD-ROM ilustram conceitos importantes abordados no livro, sendo uma importante ferramenta de aprendizagem. Os vdeos esto indicados com (V). CD-ROM com animaes e vdeos em imunobiologia 9. Prefcio ix Parte II 4-1 Recombinao Gnica 5-1 Processamento das Molculas do MHC de Classe I 5-2 Infeco Intracelular por Listeria (V) 5-3 Processamento de Molculas do MHC de Classe II 5-4 Evasinas virais Parte III 6-1 Balsas Lipdicas 6-2 Sinalizao do TCR 6-3 Clulas T Ativadas (V) 6-4 A MAP Quinase 6-5 Sinalizao de Citocina 6-6 Sinalizao de Quimiocina 6-7 Induo da Apoptose 7-1 Desenvolvimento Celular 7-2 Desenvolvimento no Linfonodo Parte IV 8-1 A Morte das Clulas T 8-2 Migrao de Clulas Dendrticas 8-3 Interao TCR-APC 8-4 Sinapse Imunolgica (V) 8-5 Liberao dos Grnulos de Clulas T 10-1 A Resposta Imune 10-2 Quimiotaxia (V) 10-3 Trfego dos Linfcitos 10-4 Alojamento dos Linfcitos (V) 10-5 Centros Germinativos Parte V 11-1 Deriva Antignica 11-2 Mudana Antignica 12-1 Infeco pelo HIV 13-1 Resposta DTH 10. Sumrio Parte I Introduo Imunobiologia e Imunidade Inata 1 Conceitos Bsicos em Imunologia . . . . . . . . . . . . . 1 2 Imunidade Inata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Parte II Reconhecimento do Antgeno 3 Reconhecimento do Antgeno pelos Receptores de Clulas B e de Clulas T. . . . . . . .111 4 A Gerao dos Receptores de Antgenos dos Linfcitos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 5 Apresentao de Antgenos para os Linfcitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Parte III Desenvolvimento de Repertrios dos Receptores dos Linfcitos Maduros 6 Sinalizao por meio de Receptores do Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 7 Desenvolvimento e Sobrevivncia dos Linfcitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .257 Parte IV Resposta Imune Adaptativa 8 Imunidade Mediada por Clulas T. . . . . . . . . . . 321 9 Resposta Imune Humoral. . . . . . . . . . . . . . . . . .377 10 Dinmica da Imunidade Adaptativa . . . . . . . . . 419 11 O Sistema Imune de Mucosa . . . . . . . . . . . . . . .457 Parte V Sistema Imune na Sade e na Doena 12 Falhas nos Mecanismos de Defesa do Hospedeiro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495 13 Alergia e Hipersensibilidade . . . . . . . . . . . . . . .553 14 Autoimunidade e Transplante . . . . . . . . . . . . . .597 15 Manipulao da Resposta Imune . . . . . . . . . . .653 Parte VI Origens das Respostas Imunes 16 Evoluo do Sistema Imune . . . . . . . . . . . . . . . .709 I Ferramentas dos Imunologistas. . . . . . . . . . . . . 731 II Antgenos CD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .779 III Citocinas e Seus Receptores. . . . . . . . . . . . . . . .795 IV Quimiocinas e Seus Receptores . . . . . . . . . . . . .798 V Constantes Imunolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . .800 Biografias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801 Glossrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .802 ndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .835 Apndice Apndice Apndice Apndice Apndice 11. Sumrio Detalhado Parte I Introduo Imunobiologia e Imunidade Inata 1 Conceitos Bsicos em Imunologia . . . . . . . . . . . . . 1 Princpios da imunidade inata e adaptativa. . . . . . . . . . . . . . 3 1-1 Funes da resposta imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 1-2 As clulas do sistema imune derivam de precursores da medula ssea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 1-3 A linhagem mieloide compreende a maioria das clulas do sistema imune inato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 1-4 Os linfcitos do sistema imune adaptativo e as clulas matadoras naturais da imunidade inata pertencem linhagem linfoide . . . . . . . .8 1-5 Linfcitos amadurecem na medula ssea ou no timo e ento se reunem nos tecidos linfoides por todo o organismo . . . . . . . . . . . . . .9 1-6 A maioria dos agentes infecciosos ativa o sistema imune inato e induz a uma resposta inflamatria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 1-7 A ativao de clulas apresentadoras de antgeno especializadas o primeiro passo necessrio para induo da imunidade adaptativa . . . .12 1-8 O sistema imune inato permite uma discriminao inicial entre o prprio e o no-prprio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 1-9 Os linfcitos ativados pelo antgeno do origem a clones de clulas efetoras especficas para o antgeno que medeiam a imunidade adaptativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 1-10 A seleo clonal de linfcitos o princpio central da imunidade adaptativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 1-11 A estrutura da molcula de anticorpo ilustra o problema central da imunidade adaptativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1-12 Cada linfcito em desenvolvimento produz um nico receptor antignico por meio de rearranjos dos segmentos gnicos dos seus receptores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 1-13 As imunoglobulinas ligam uma ampla variedade de estruturas qumicas, enquanto os receptores de clulasT so especializados no reconhecimento de antgenos estranhos como fragmentos peptdicos ligados s protenas do complexo de histocompatibilidade principal . . .17 1-14 O desenvolvimento e a sobrevivncia dos linfcitos so determinados por sinais recebidos atravs de seus receptores antignicos. . . . . . . . .18 1-15 Os linfcitos encontram e respondem ao antgeno nos rgos linfoides perifricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 1-16 A interao com outras clulas bem como com antgenos necessria ativao dos linfcitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 1-17 Os linfcitos ativados por antgenos proliferam nos rgos linfoides perifricos, gerando clulas efetoras e memria imunolgica. . . . . .23 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Os mecanismos efetores da imunidade adaptativa . . . . . . 27 1-18 Anticorpos lidam com formas extracelulares de patgenos e seus produtos txicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 1-19 As clulas T so necessrias para controlar os patgenos intracelulares e para ativar as repostas das clulas B contra a maioria dos antgenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 1-20 As clulas T CD4 e CD8 reconhecem os peptdeos ligados a duas classes diferentes de molculas do MHC . . . . . . . . . . . . . . .32 1-21 Defeitos no sistema imune resultam no aumento da suscetibilidade infeco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 1-22 Entender a resposta imune adaptativa importante para o controle das alergias, das doenas autoimunes e da rejeio de rgos transplantados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 1-23 A vacinao o meio mais eficaz de controlar as doenas infecciosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 Resumo do Captulo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 2 Imunidade Inata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 A linha de frente da defesa do hospedeiro . . . . . . . . . . . . . 40 2-1 As doenas infecciosas so causadas por diversos agentes que vivem e se replicam em seus hospedeiros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 2-2 Os agentes infecciosos devem superar as defesas inatas do hospedeiro para estabelecer um foco de infeco . . . . . . . . . . . . . .44 2-3 As superfcies epiteliais do organismo so as primeiras linhas de defesa contra infeces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 2-4 Muitos patgenos so reconhecidos, ingeridos e mortos pelos fagcitos logo aps entrarem nos tecidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 2-5 O reconhecimento do patgeno e a destruio dos tecidos iniciam uma resposta inflamatria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Reconhecimento de padres do sistema imune inato . . . . 53 2-6 Receptores com especificidade para as molculas dos patgenos reconhecem padres de motivos estruturalmente repetidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 2-7 Os receptores semelhantes ao Toll so receptores de sinalizao que distinguem diferentes tipos de patgenos e direcionam uma resposta imune adequada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 2-8 Os efeitos do lipopolissacardeo bacteriano nos macrfagos so mediados pela ligao do CD14 ao receptor TLR-4 . . . . . . . . . . . . .57 2-9 As protenas NOD atuam como sensores intracelulares de infeces bacterianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 12. Sumrio Detalhado xiii 2-10 A ativao dos receptores semelhantes ao Toll e protenas NOD disparam a produo de citocinas e quimiocinas pr-inflamatrias e a expresso de molculas coestimulatrias. . . . . . . . . . . . . . . . . .58 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 O sistema do complemento e a imunidade inata. . . . . . . . . 61 2-11 O complemento um sistema de protenas do plasma que ativado pela presena do patgeno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 2-12 O complemento interage com patgenos, marcando-os para a destruio pelos fagcitos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 2-13 A via clssica iniciada pela ativao do complexo C1 . . . . . . . . . .64 2-14 A via da lectina homologa via clssica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 2-15 A ativao do complemento est basicamente confinada superfcie na qual iniciada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 2-16 A hidrlise de C3 d incio via alternativa do complemento . . . . . .69 2-17 Membranas e protenas plasmticas que regulam a formao e a estabilidade da convertase de C3 determinam o prolongamento da ativao do complemento de acordo com circunstncias diferentes . . .69 2-18 A convertase C3 ligada superfcie deposita uma grande quantidade de fragmentos de C3b na superfcie do patgeno e gera a atividade da convertase C5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 2-19 A ingesto de patgenos marcados com protenas do complemento pelos fagcitos mediada por receptores ligados s protenas do complemento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 2-20 Pequenos fragmentos de algumas protenas do complemento podem iniciar uma resposta inflamatria local. . . . . . . . . . . . . . . . . .75 2-21 As protenas terminais do complemento polimerizam para formar poros nas membranas que podem matar certos patgenos . . . . . . .75 2-22 As protenas de controle do complemento regulam as trs vias de ativao do complemento e protegem o hospedeiro de seus efeitos destrutivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 Respostas inatas induzidas por infeco . . . . . . . . . . . . . . 82 2-23 Os macrfagos ativados secretam diversas citocinas que tm uma variedade de efeitos locais e distantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 2-24 As quimiocinas liberadas por fagcitos e clulas dendrticas recrutam clulas para os locais de infeco . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 2-25 As molculas de adeso celular controlam as interaes entre os leuccitos e as clulas endoteliais durante uma resposta inflamatria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87 2-26 Os neutrfilos constituem a primeira populao celular que atravessa as paredes dos vasos e entra nos locais de inflamao. . .88 2-27 O fator de necrose tumoral- uma citocina importante que ativa a conteno local da infeco, mas induz choque quando liberada sistemicamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 2-28 As citocinas liberadas pelos macrfagos ativam a resposta de fase aguda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 2-29 Os interferons induzidos pela infeco viral contribuem para a resposta do hospedeiro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 2-30 As clulas NK so ativadas por interferons e citocinas derivadas de macrfagos para atuarem como uma defesa precoce contra certas infeces intracelulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 2-31 As clulas NK possuem receptores para as molculas prprias que inibem sua ativao contra clulas hospedeiras no-infectadas. . . . .96 2-32 As clulas NK carregam receptores que ativam sua funo de matar em resposta a ligantes expressos em clulas infectadas e em clulas tumorais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 2-33 Os receptores NKG2D ativam caminhos de sinalizao diferentes dos outros receptores NK ativados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 2-34 Vrias subpopulaes de linfcitos se comportam como linfcitos semelhantes ao inato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Resumo do Captulo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Parte II Reconhecimento do Antgeno 3 Reconhecimento do Antgeno pelos Receptores de Clulas B e de Clulas T. . . . . . . .111 A estrutura tpica de uma molcula de anticorpo . . . . . . . 112 3-1 Os anticorpos IgG consistem em quatro cadeias polipeptdicas. . .113 3-2 Imunoglobulinas de cadeias pesadas e leves so compostas por regies constantes e variveis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 3-3 A molcula do anticorpo pode ser facilmente clivada em fragmentos funcionalmente distintos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 3-4 A molcula de imunoglobulina flexvel, especialmente na regio da dobradia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 3-5 Os domnios de uma molcula de imunoglobulina tm estrutura similar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118 A interao da molcula de anticorpo com um antgeno especfico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 3-6 Regies localizadas de sequncia hipervarivel formam o stio de ligao do antgeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118 3-7 Os anticorpos ligam-se ao antgeno por meio do contato dos aminocidos nas CDRs, mas os detalhes dessa ligao dependem do tamanho e da forma do antgeno . . . . . . . . . . . . . . .119 3-8 Os anticorpos ligam-se a formas conformacionais na superfcie do antgeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120 3-9 As interaes antgeno-anticorpo envolvem uma variedade de foras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122 O reconhecimento do antgeno pelas clulasT. . . . . . . . . 123 3-10 O receptor de clulas T muito semelhante ao fragmento Fab de imunoglobulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 3-11 O receptor de clulasT reconhece o antgeno na forma de um complexo de um peptdeo estranho ligado a uma molcula do MHC. .125 3-12 As duas classes de molculas do MHC possuem distintas estruturas em suas subunidades, mas uma estrutura tridimensional semelhante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 3-13 Os peptdeos so ligados estavelmente s molculas do MHC e tambm servem para estabilizar a molcula do MHC na superfcie celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 3-14 Molculas do MHC de classe I ligam pequenos peptdeos de 8-10 aminocidos em ambas as extremidades . . . . . . . . . . . . . . . .129 3-15 O tamanho do peptdeo ligado molcula do MHC de classe II no restritivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 3-16 As estruturas cristalogrficas de vrios complexos receptores de clula T:peptdeo:MHC mostram a mesma orientao do receptor de clula T no complexo peptdeo:MHC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132 13. Sumrio Detalhadoxiv 3-17 As protenas de superfcie celular CD4 e CD8 das clulas T so necessrias para dar uma resposta adequada ao antgeno . . . . . .133 3-18 As duas classes de molculas do MHC so expressas diferencialmente nas clulas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136 3-19 Um subgrupo distinto de clulas T possui um receptor alternativo formado por cadeias e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137 Resumo do Captulo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 4 A Gerao dos Receptores de Antgenos dos Linfcitos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 O rearranjo gnico primrio das imunoglobulinas . . . . . . 144 4-1 Os genes de imunoglobulinas so rearranjados nas clulas produtoras de anticorpos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 4-2 Os genes completos que codificam a regio varivel so produzidos pela recombinao somtica de segmentos gnicos separados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 4-3 Mltiplos segmentos gnicos V adjacentes esto presentes em cada lcus de imunoglobulinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 4-4 O rearranjo dos segmentos gnicos V, D e J orientado por sequncias flanqueadoras no DNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .148 4-5 As reaes de recombinao dos segmentos gnicos V, D e J envolvem enzimas especficas de linfcitos e enzimas modificadoras de DNA presentes em todas as clulas . . . . . . . . . .150 4-6 A diversidade do repertrio de imunoglobulinas gerada por quatro processos principais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 4-7 Mltiplos segmentos gnicos herdados so usados em diferentes combinaes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 4-8 A adio e a deleo de um nmero varivel de nucleotdeos nas junes entre os segmentos gnicos contribuem para a diversidade da terceira regio hipervarivel . . . . . . . . . . . . . . . . . .154 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155 Rearranjo gnico dos receptores de clulasT . . . . . . . . . 155 4-9 Segmentos gnicos dos receptores de clulas T esto organizados de modo similar aos segmentos gnicos das imunoglobulinas e so rearranjados pelas mesmas enzimas . . . . .156 4-10 Os receptores de clulas T concentram sua diversidade na terceira regio hipervarivel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .157 4-11 Receptores de clulas T : so tambm gerados por rearranjo gnico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .158 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 Variao estrutural nas regies constantes das imunoglobulinas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 4-12 Diferentes classes de imunoglobulinas so distinguidas pela estrutura de suas regies constantes de cadeia pesada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160 4-13 As regies constantes conferem especializao funcional ao anticorpo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 4-14 Clulas B virgens maduras expressam tanto IgM quanto IgD na sua superfcie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163 4-15 As formas secretadas e transmembrana das imunoglobulinas so geradas de transcritos alternativos de cadeia pesada . . . . . . .163 4-16 IgM e IgA podem formar polmeros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166 Diversificao secundria do repertrio de anticorpos . . . 167 4-17 A citidina desaminase induzida por ativao introduz mutaes nos genes transcritos nas clulas B. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 4-18 Os genes da regio V rearranjados so posteriormente diversificados por hipermutao somtica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169 4-19 Em algumas espcies, a maioria da diversificao gnica nas imunoglobulinas ocorre aps o rearranjo gnico. . . . . . . . . . . . . . .171 4-20 A troca de classe permite que o mesmo xon VH se associe a diferentes genes CH durante a resposta imune . . . . . . . . . . . . . . . .171 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175 Resumo do Captulo 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175 5 Apresentao de Antgenos para os Linfcitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 A produo dos ligantes dos receptores de clulasT . . . 182 5-1 As molculas do MHC de classe I e de classe II carregam peptdeos para a superfcie celular a partir de dois compartimentos intracelulares distintos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182 5-2 Os peptdeos que se ligam s molculas do MHC de classe I so transportados ativamente do citosol para o retculo endoplasmtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183 5-3 Os peptdeos para transporte dentro do retculo endoplasmtico so gerados no citosol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 5-4 O transporte retrgrado do retculo endoplasmtico para o citosol permite que as protenas exgenas sejam processadas para apresentao cruzada por molculas do MHC de classe I . . . . . . .186 5-5 Molculas do MHC de classe I recm-sintetizadas so retidas no retculo endoplasmtico at que se liguem a peptdeos . . . . . . . . .187 5-6 Muitos vrus produzem imunoevasinas que interferem na apresentao de antgeno por molculas do MHC de classe I . . . .189 5-7 Os peptdeos apresentados pelas molculas do MHC de classe II so produzidos em vesculas endocticas acidificadas . . . . . . . . . .190 5-8 A cadeia invariante direciona as molculas do MHC de classe II recm-sintetizadas para as vesculas intracelulares acidificadas . . . . 192 5-9 Uma molcula especializada, semelhante molcula do MHC de classe II, catalisa o carregamento dos peptdeos para as molculas do MHC de classe II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5-10 A ligao peptdica estvel pelas molculas do MHC permite uma apresentao de antgeno eficaz na superfcie celular . . . . . .194 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 O complexo de histocompatibilidade principal e suas funes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 5-11 Muitas protenas envolvidas no processamento e na apresentao de antgenos so codificadas por genes localizados no complexo de histocompatibilidade principal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197 5-12 Os produtos proteicos dos genes MHC de classes I e II so altamente polimrficos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 5-13 O polimorfismo do MHC afeta o reconhecimento do antgeno pelas clulas T, influenciando a ligao peptdica e os contatos entre o receptor da clula T e a molcula do MHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 5-14 As clulas T alorreativas que reconhecem molculas do MHC no-prprias so muito abundantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .204 5-15 Muitas clulas T respondem aos superantgenos . . . . . . . . . . . . . .206 5-16 O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antgenos contra os quais o sistema imune pode responder . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207 14. Sumrio Detalhado xv 5-17 Diversos genes com funes especializadas na imunidade tambm so codificados no MHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208 5-18 Molculas do MHC de classe I especializadas atuam como ligantes para ativao e inibio das clulas NK. . . . . . . . . . . . . . .209 5-19 A famlia CD1 das molculas tipo MHC de classe I codificada fora do MHC e apresenta lipdeos microbianos para clulas T restritas a CD1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .212 Resumo do Captulo 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213 Parte III Desenvolvimento de Repertrios dos Receptores dos Linfcitos Maduros 6 Sinalizao por meio de Receptores do Sistema Imune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 Princpios gerais da transduo de sinais. . . . . . . . . . . . . 220 6-1 Receptores transmembrana convertem sinais extracelulares em eventos bioqumicos intracelulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 6-2 A transduo do sinal intracelular frequentemente ocorre em um grande complexo sinalizador multiproteico . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221 6-3 A ativao de alguns receptores gera segundos mensageiros de molculas pequenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .222 6-4 As protenas G pequenas atuam como interruptores moleculares em diversas vias de sinalizao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 6-5 Protenas sinalizadoras so recrutadas para a membrana por vrios mecanismos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 6-6 As protenas de transduo de sinal esto organizadas na membrana plasmtica dentro de uma estrutura chamada de balsa lipdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225 6-7 A degradao de protenas tem um papel importante na finalizao das respostas de sinalizao. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .226 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227 Sinalizao do receptor de antgeno e ativao do linfcito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 6-8 As cadeias variveis dos receptores de antgenos so associadas s cadeias acessrias invariveis que efetuam a funo de sinalizao do receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 6-9 Os linfcitos so extremamente sensveis ao seu antgeno especfico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 6-10 A ligao do antgeno leva fosforilao das sequncias ITAM associadas aos receptores de antgenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 6-11 Nas clulas T, a fosforilao completa dos ITAMs liga a quinase ZAP-70 permitindo que ela seja ativada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 6-12 A ZAP-70 ativada fosforila protenas de arcabouo que medeiam muitos dos efeitos posteriores da sinalizao do receptor de antgeno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 6-13 A PLC- ativada pela tirosina quinase Tec. . . . . . . . . . . . . . . . . .234 6-14 A ativao da protena G pequena Ras ativa a cascata da quinase MAP, resultando na produo do fator de transcrio AP-1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 6-15 O fator de transcrio NFAT ativado indiretamente pelo Ca2+ . . . .236 6-16 O fator de transcrio NFB ativado pela ao da protena quinase C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 6-17 A lgica da sinalizao do receptor de clula B similar sinalizao do receptor de clula T, mas alguns componentes da sinalizao so especficos para a clula B . . . . . . . . . . . . . . . .239 6-18 Os ITAMs tambm so encontrados em outros receptores de leuccitos que sinalizam para a ativao celular. . . . . . . . . . . . . . .240 6-19 A protena de superfcie celular CD28 um receptor coestimulador para clulas T virgens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 6-20 Os receptores inibidores dos linfcitos ajudam a regular as respostas imunes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244 Outros receptores e vias de sinalizao . . . . . . . . . . . . . . 244 6-21 As citocinas ativam tipicamente uma rpida via de sinalizao que finaliza no ncleo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 6-22 Os receptores de citocina formam dmeros ou trmeros durante a ligao do ligante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 6-23 Os receptores de citocinas esto associados famlia da tirosina quinase JAK que ativa os fatores de transcrio STAT . . . . . . . . . .245 6-24 A sinalizao da citocina finalizada por um mecanismo retroativo negativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .246 6-25 Os receptores que induzem a apoptose ativam proteases intracelulares especializadas chamadas de caspases . . . . . . . . . .247 6-26 A via intrnseca da apoptose mediada pela liberao do citocromo c mitocondrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 6-27 Os microrganismos e seus produtos influenciam a via dos receptores semelhantes ao Toll para ativar o NFB . . . . . . . . . . . .249 6-28 Peptdeos bacterianos, mediadores da resposta inflamatria e quimiocinas sinalizam atravs dos membros da famlia de receptores acoplados protena G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 Resumo do Captulo 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .253 7 Desenvolvimento e Sobrevivncia dos Linfcitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .257 Desenvolvimento dos linfcitos B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 7-1 Os linfcitos derivam das clulas-tronco hematopoiticas da medula ssea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259 7-2 O desenvolvimento das clulas B inicia com o rearranjo do lcus de cadeia pesada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261 7-3 O receptor de clulas pr-B verifica a produo bem sucedida de uma cadeia pesada completa e sinaliza para a proliferao de clulas pr-B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .264 7-4 A sinalizao por meio do receptor de clula pr-B inibe novos rearranjos no lcus de cadeia pesada e refora a excluso allica . . .266 7-5 As clulas pr-B rearranjam o lcus de cadeia pesada e expressam a imunoglobulina de superfcie celular . . . . . . . . . . . . .266 7-6 Clulas B imaturas so avaliadas para autorreatividade antes de deixar a medula ssea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .268 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .273 Desenvolvimento dos linfcitosT no timo . . . . . . . . . . . . . 273 7-7 Os progenitores de clulas T se originam na medula ssea, mas todos os eventos importantes do seu desenvolvimento ocorrem no timo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .274 7-8 Os precursores das clulas T proliferam extensivamente no timo, mas a maioria morre no prprio rgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276 15. Sumrio Detalhadoxvi 7-9 Estgios sucessivos no desenvolvimento dos timcitos so marcados por mudanas nas molculas da superfcie celular . . . .277 7-10 Timcitos em diferentes estgios de desenvolvimento so encontrados em locais distintos do timo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 7-11 Clulas T com receptores : ou : originam-se a partir de um progenitor comum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 7-12 Clulas T que expressam determinadas regies V dos genes de cadeia e surgem em uma sequncia ordenada no incio da vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282 7-13 A sntese bem sucedida da cadeia rearranjada permite a produo de um receptor de clula pr-T que ativa a proliferao celular e interrompe o rearranjo do gene da cadeia . . . . . . . . . . . . . . . . . .283 7-14 Os genes de cadeia da clula T sofrem vrios rearranjos sucessivos at que ocorra seleo positiva ou morte celular . . . . .286 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288 Seleo positiva e negativa das clulasT . . . . . . . . . . . . . 288 7-15 O tipo de MHC do estroma tmico seleciona o repertrio de clulas T maduras que podem reconhecer antgenos estranhos apresentados pelo mesmo tipo de MHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .289 7-16 Somente os timcitos cujos receptores interagem com os complexos peptdeo prprio:MHC prprio podem sobreviver e amadurecer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 7-17 A seleo positiva atua no repertrio de receptores de clulas T com especificidade inerente s molculas do MHC . . . . . . . . . . . .291 7-18 A seleo positiva coordena a expresso do CD4 ou CD8 com a especificidade para o receptor da clula T e as funes efetoras potenciais da clula T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .292 7-19 As clulas epiteliais do crtex tmico so responsveis pela seleo positiva de timcitos em desenvolvimento . . . . . . . . . . . . .294 7-20 As clulas T que reagem fortemente contra antgenos prprios so eliminadas no timo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 7-21 A seleo negativa conduzida mais eficientemente por clulas apresentadoras de antgeno derivadas da medula ssea. . . . . . . .296 7-22 A especificidade e/ou a fora dos sinais para a seleo positiva e negativa devem ser diferentes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .297 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298 Sobrevivncia e maturao dos linfcitos nos tecidos linfoides perifricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 7-23 Diferentes populaes de linfcitos so encontradas em locais especficos nos tecidos linfoides perifricos . . . . . . . . . . . . . . . . . .299 7-24 O desenvolvimento e a organizao dos tecidos linfoides perifricos so controlados por protenas da famlia do fator de necrose tumoral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .300 7-25 O alojamento dos linfcitos para as regies especficas dos tecidos linfoides perifricos mediada por quimiocinas . . . . . . . . .302 7-26 Os linfcitos que encontram quantidades suficientes de autoantgenos pela primeira vez na periferia so eliminados ou inativados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .303 7-27 A maioria das clulas B imaturas que chega ao bao de vida curta e requer citocinas e sinais positivos por meio do receptor da clula B para maturao e sobrevivncia . . . . . . . . . . . . . . . . . .304 7-28 As clulas B1 e as clulas da zona marginal so distintos subtipos de clulas B com receptor de antgeno de especificidade nica. . .306 7-29 A homeostasia das clulas T na periferia regulada por citocinas e por interaes peptdeo prprio:MHC prprio . . . . . . . . . . . . . . .307 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 Tumores linfoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 7-30 Tumores de clulas B frequentemente ocupam o mesmo local das clulas B normais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 7-31 Os tumores de clulas T correspondem a poucos estgios do desenvolvimento das clulas T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 7-32 Os linfomas de clulas B frequentemente apresentam translocaes cromossmicas que unem os lcus de imunoglobulinas a genes reguladores do crescimento celular . . . .312 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 Resumo do Captulo 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 Parte IV Resposta Imune Adaptativa 8 Imunidade Mediada por Clulas T. . . . . . . . . . . 321 Entrada das clulasT virgens e das clulas apresentadoras de antgenos nos rgos linfoides perifricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 8-1 As clulas T virgens migram pelos tecidos linfoides perifricos inspecionando os complexos peptdeo:MHC na superfcie das clulas dendrticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323 8.2 A entrada dos linfcitos nos tecidos linfoides depende de quimiocinas e molculas de adeso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324 8.3 A ativao das integrinas pelas quimiocinas responsvel pela entrada das clulas T virgens nos linfonodos . . . . . . . . . . . . . . . . .325 8-4 As respostas de clulas T iniciam-se nos rgos linfoides perifricos por meio das clulas dendrticas ativadas . . . . . . . . . . .329 8-5 H duas classes funcionais distintas de clulas dendrticas . . . . . .330 8-6 As clulas dendrticas processam antgenos de uma ampla gama de patgenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .332 8-7 A sinalizao dos TLRs induzidas pelos patgenos nas clulas dendrticas maduras induz sua migrao para os rgos linfoides e intensifica o processamento do antgeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334 8-8 As clulas dendrticas plasmacitoides detectam infeces virais e produzem citocinas pr-inflamatrias e interferons do tipo I em abundncia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336 8-9 Os macrfagos so clulas de varredura que podem ser induzidas por patgenos para apresentar os antgenos estranhos s clulas T virgens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .337 8-10 As clulas B so altamente eficientes na apresentao de antgenos que se ligam s suas imunoglobulinas de superfcie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .340 Ativao das clulasT virgens por meio das clulas dendrticas ativadas por patgenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 8-11 A interao inicial das clulas T virgens com as clulas apresentadoras de antgenos mediada pelas molculas de adeso celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .341 8-12 As clulas apresentadoras emitem os trs tipos de sinais para a expanso clonal e diferenciao das clulas T virgens . . . . . . . . . .342 8-13 A coestimulao dependente de CD28 das clulas T ativadas induz a expresso do fator de crescimento, a interleucina-2 de clulas T, e do receptor de alta afinidade da IL-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343 16. Sumrio Detalhado xvii 8-14 O sinal 2 pode ser modificado por vias coestimuladoras adicionais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .344 8-15 O reconhecimento do antgeno na ausncia de coestimulao leva inativao funcional ou deleo clonal das clulas T perifricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345 8-16 As clulas T em proliferao se diferenciam em clulas T efetoras que no necessitam de coestimulao para desempenhar suas funes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347 8-17 As clulas T se diferenciam em vrias subpopulaes de clulas efetoras funcionalmente distintas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347 8-18 As clulas T CD8 virgens podem ser ativadas de diferentes formas para se tornarem clulas efetoras citotxicas armadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .350 8-19 Diferentes formas do sinal 3 levam diferenciao das clulas T CD4 virgens para vias efetoras distintas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .350 8-20 As clulas T CD4 reguladoras esto envolvidas no controle da resposta imune adaptativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .354 Propriedades gerais das clulasT efetoras e suas citocinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 8-21 As interaes das clulas T efetoras com as clulas-alvo so iniciadas pelas molculas de adeso celular sem especificidade ao antgeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355 8-22 A ligao do complexo do receptor de clula T dirige a liberao de molculas efetoras direcionando-as para as clulas-alvo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355 8-23 As funes efetoras das clulas T so determinadas por uma gama de molculas efetoras que elas produzem . . . . . . . . . . . . . .356 8-24 As citocinas podem atuar localmente ou distncia. . . . . . . . . . . .357 8-25 As citocinas e seus receptores classificam-se em famlias distintas de protenas estruturalmente relacionadas. . . . . . . . . . . .359 8-26 As citocinas da famlia do TNF so protenas trimricas normalmente associadas superfcie celular . . . . . . . . . . . . . . . . .360 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361 Citotoxicidade mediada por clulasT. . . . . . . . . . . . . . . . . 362 8-27 As clulas T citotxicas podem induzir as clulas-alvo a sofrer morte celular programada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362 8-28 Protenas efetoras citotxicas que ativam a apoptose se localizam nos grnulos das clulas T citotxicas CD8. . . . . . . . . . .363 8-29 As clulas T citotxicas matam seletivamente e de forma seriada os alvos que expressam um antgeno especfico . . . . . . . . . . . . . .365 8-30 As clulas T citotxicas tambm atuam liberando citocinas . . . . . .366 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366 Ativao dos macrfagos por clulasTH1 . . . . . . . . . . . . . 366 8-31 As clulas TH1 desempenham um papel central na ativao dos macrfagos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367 8-32 A ativao dos macrfagos pelas clulas TH1 promove a morte microbiana e deve ser estritamente regulada para evitar dano aos tecidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368 8-33 As clulas TH1 coordenam a resposta do hospedeiro contra os patgenos intracelulares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .370 Resumo do Captulo 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .370 9 Resposta Imune Humoral. . . . . . . . . . . . . . . . . .377 Ativao de clulas B e produo de anticorpos . . . . . . . 379 9-1 A resposta imune humoral iniciada quando clulas B que se ligam ao antgeno so sinalizadas por clulas T auxiliares ou por certos antgenos microbianos isolados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .379 9-2 As respostas da clula B ao antgeno so aumentadas pela coligao do correceptor da clula B. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380 9-3 As clulas T auxiliares ativam as clulas B que reconhecem o mesmo antgeno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 9-4 Peptdeos antignicos ligados a molculas do MHC de classe II prprias nas clulas B ativam as clulas T auxiliares a produzir molculas ligadas membrana e secretadas que podem ativar a clula B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .382 9-5 As clulas B que se ligaram ao antgeno via receptor de clula B so aprisionadas nas zonas de clulas T dos tecidos linfoides secundrios. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .384 9-6 Clulas plasmticas secretoras de anticorpos se diferenciam das clulas B ativadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385 9-7 A segunda fase da resposta imune primria de clulas B ocorre quando clulas B ativadas migram para os folculos e proliferam para formar os centros germinativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .386 9-8 Centros germinativos de clulas B sofrem hipermutao somtica nas regies V, e as clulas com mutaes que aumentam a afinidade pelo antgeno so selecionadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 9-9 A troca de classe nas respostas de anticorpos timo-dependentes requer a expresso do ligante CD40 pela clula T auxiliar e direcionada por citocinas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390 9-10 A ligao do receptor de clula B e CD40, junto com o contato direto com as clulas T, necessria para manter as clulas B dos centros germinativos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .392 9-11 As clulas B sobreviventes do centro germinativo se diferenciam em clulas plasmticas ou em clulas de memria. . . . . . . . . . . . .393 9-12 As respostas das clulas B aos antgenos bacterianos com capacidade intrnseca para ativar clulas B no requerem o auxlio de clulas T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .394 9-13 As respostas de clulas B para polissacardeos bacterianos no requerem a ajuda de clulas T peptdeo-especficas . . . . . . . .395 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .397 Distribuio e funes das classes de imunoglobulinas . . . 398 9-14 Anticorpos de diferentes classes atuam em locais distintos e possuem funes efetoras distintas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .398 9-15 As protenas de transporte que se ligam s regies Fc dos anticorpos levam os isotipos especficos atravs das barreiras epiteliais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .400 9-16 Os anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem neutralizar toxinas bacterianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .402 9-17 Anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem inibir a infectividade dos vrus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 9-18 Os anticorpos podem bloquear a adeso de bactrias s clulas do hospedeiro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404 9-19 Os complexos antgeno:anticorpo ativam a via clssica do complemento por meio da ligao molcula C1q. . . . . . . . . . . . .404 9-20 Os receptores do complemento so importantes na remoo dos complexos imunes da circulao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .407 17. Sumrio Detalhadoxviii Destruio de patgenos recobertos por anticorpos via receptores Fc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 9-21 Os receptores Fc das clulas acessrias so receptores sinalizadores especficos para imunoglobulinas de diferentes isotipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .408 9-22 Os receptores Fc nos fagcitos so ativados por anticorpos ligados superfcie dos patgenos, permitindo a ingesto e a destruio dos patgenos pelos fagcitos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .409 9-23 Os receptores Fc ativam as clulas NK para destruir os alvos recobertos com anticorpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 9-24 Mastcitos, basfilos e eosinfilos ativados ligam o anticorpo IgE via receptor Fc de alta afinidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .411 9-25 A ativao de clulas acessrias mediada por IgE tem um importante papel na resistncia infeco parasitria . . . . . . . . . .412 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .413 Resumo do Captulo 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414 10 Dinmica da Imunidade Adaptativa . . . . . . . . . 419 O curso da resposta imune infeco. . . . . . . . . . . . . . . . 420 10-1 O processo infeccioso pode ser dividido em vrias fases distintas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .420 10-2 As respostas inespecficas da imunidade inata so necessrias ao incio de uma resposta adaptativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .423 10-3 As citocinas produzidas nas fases iniciais da infeco influenciam a diferenciao das subpopulaes de clulas T CD4 em TH17. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424 10-4 As citocinas produzidas nas fases finais de uma infeco influenciam a diferenciao das clulas T CD4 em clulas TH1 ou TH2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425 10-5 Os subgrupos distintos de clulas T podem regular o crescimento e as funes efetoras de outros subgrupos de clulas T. . . . . . . . .428 10-6 As clulas T efetoras so guiadas aos locais de infeco por quimiocinas e molculas de adeso recm-expressas . . . . . . . . . .430 10-7 As clulas T efetoras diferenciadas no so uma populao esttica, mas respondem continuamente a sinais ao mesmo tempo em que desempenham suas funes efetoras. . . . . . . . . . .432 10-8 As respostas iniciais das clulas T CD8 a patgenos podem ocorrer sem o auxlio de CD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433 10-9 As respostas dos anticorpos desenvolvem-se nos tecidos linfoides sob orientao das clulas T CD4 auxiliares. . . . . . . . . . .435 10-10 As respostas dos anticorpos so mantidas nos cordes medulares e na medula ssea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .436 10-11 Os mecanismos efetores usados para eliminar uma infeco dependem do agente infeccioso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .437 10-12 A resoluo de uma infeco acompanhada pela morte da maioria das clulas efetoras e pela produo de clulas de memria. . . . . . . .439 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439 Memria imunolgica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440 10-13 A memria imunolgica tem durao prolongada aps a infeco ou a vacinao. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .440 10-14 As respostas das clulas B de memria diferem das respostas das clulas B virgens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .442 10-15 Imunizaes repetidas levam ao aumento da afinidade do anticorpo, devido hipermutao somtica e seleo pelo antgeno nos centros germinativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .443 10-16 As clulas T de memria so mais frequentes e possuem necessidades de ativao e protenas de superfcie celular distintas que as diferenciam das clulas T efetoras. . . . . . . . . . . . .444 10-17 As clulas T de memria so heterogneas e incluem memria central e populaes de memrias efetoras . . . . . . . . . . . . . . . . . .447 10-18 A clula T CD4 auxiliar necessria para a clula T CD8 de memria e envolve a sinalizao do receptor CD40 e da interleucina IL-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .448 10-19 Em indivduos imunocompetentes, a resposta secundria e as subsequentes so mediadas principalmente por linfcitos de memria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .450 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .451 Resumo do Captulo 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .452 11 O Sistema Imune de Mucosa . . . . . . . . . . . . . . .457 A organizao do sistema imune de mucosa . . . . . . . . . . 457 11-1 O sistema imune de mucosa protege as superfcies internas do corpo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .457 11-2 O sistema imune de mucosa pode ser o sistema imune vertebrado original. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .459 11-3 O tecido linfoide associado ao intestino est localizado em compartimentos anatomicamente definidos no intestino. . . . . . . . .460 11-4 O intestino tem diferentes vias e mecanismos de captao de antgenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .462 11-5 O sistema imune de mucosa contm um grande nmero de linfcitos efetores, mesmo na ausncia de doena . . . . . . . . . . . . .464 11-6 A circulao de linfcitos dentro do sistema imune de mucosa controlada por molculas de adeso tecido-especficas e receptores de quimiocinas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .465 11-7 A sensibilizao em um tecido de mucosa pode induzir imunidade protetora em outras superfcies mucosas . . . . . . . . . . .467 11-8 A IgA secretora o isotipo de anticorpo associado ao sistema imune de mucosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .467 11-9 A deficincia de IgA comum em humanos, porm pode ser revertida pela IgM secretora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .470 11-10 O sistema imune de mucosa contm linfcitos T incomuns . . . . . .470 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .473 A resposta de mucosa infeco e a regulao de respostas imunes de mucosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 11-11 Os patgenos entricos causam uma resposta inflamatria local e o desenvolvimento de imunidade protetora . . . . . . . . . . . . . . . . .474 11-12 O resultado da infeco por patgenos determinado por uma complexa interao entre o microrganismo e a resposta imune do hospedeiro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .476 11-13 O sistema imune de mucosa deve manter um balano entre a imunidade protetora e a homeostase para um grande nmero de diferentes antgenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .478 11-14 O intestino saudvel contm grandes quantidades de bactrias, porm no gera imunidade produtiva contra elas . . . . . . . . . . . . . .480 11-15 Respostas imunes completas a bactrias comensais provocam doena intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .483 11-16 Os helmintos intestinais provocam fortes respostas imunes mediadas por TH2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .483 11-17 Outros parasitos eucariticos provocam imunidade protetora e patologia no intestino. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .486 18. Sumrio Detalhado xix 11-18 As clulas dendrticas em superfcies mucosas favorecem a induo de tolerncia sob condies fisiolgicas e mantm a presena de inflamao fisiolgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .486 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .487 Resumo do Captulo 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .488 Parte V Sistema Imune na Sade e na Doena 12 Falhas nos Mecanismos de Defesa do Hospedeiro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495 Evaso e subverso das defesas imunes . . . . . . . . . . . . . 496 12-1 A variao antignica permite que os patgenos escapem da imunidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .496 12-2 Alguns vrus persistem in vivo, parando de replicar-se at que a imunidade desaparea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .499 12-3 Alguns patgenos resistem destruio pelos mecanismos de defesa do hospedeiro ou os exploram para o seu prprio benefcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .500 12-4 A imunossupresso ou as respostas imunes inadequadas podem contribuir para a persistncia da doena. . . . . . . . . . . . . . .502 12-5 As respostas imunes podem contribuir diretamente para a patognese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .504 12-6 As clulas T reguladoras podem afetar o resultado de uma doena infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .504 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .505 Doenas de imunodeficincias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505 12-7 A histria de infeces repetidas sugere um diagnstico de imunodeficincia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .505 12-8 As doenas de imunodeficincia hereditrias so causadas por defeitos em genes recessivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .506 12-9 O principal efeito dos baixos nveis de anticorpos uma incapacidade de eliminar bactrias extracelulares . . . . . . . . . . . . .507 12-10 Algumas deficincias de anticorpo tambm podem resultar de defeitos na funo de clulas B ou clulas T. . . . . . . . . . . . . . . . . .510 12-11 Defeitos nos componentes do complemento causam deficincia na funo imune humoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .512 12-12 Defeitos de clulas fagocticas permitem a disseminao de infeces bacterianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .513 12-13 Defeitos na diferenciao de clulas T resultam em imunodeficincias combinadas severas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .515 12-14 Defeitos no rearranjo do gene do receptor do antgeno resultam em SCID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .517 12-15 Defeitos na sinalizao de clulas T e receptores de antgenos podem causar imunodeficincia severa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 12-16 Defeitos na funo do timo que bloqueiam o desenvolvimento das clulas T resultam em imunodeficincias combinadas severas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 12-17 As vias normais para a defesa do hospedeiro contra bactrias intracelulares so ilustradas por deficincias genticas de IFN- e IL-12 e de seus receptores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .520 12-18 A sndrome linfoproliferativa ligada ao X est associada infeco fatal pelo vrus Epstein-Barr e ao desenvolvimento de linfomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521 12-19 Anormalidades genticas na via de secreo citotxica de linfcitos causam linfoproliferao descontrolada e resposta inflamatria s infeces virais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521 12-20 O transplante de medula ssea ou a terapia gnica podem ser teis na correo dos defeitos genticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .523 12-21 Imunodeficincias secundrias so as principais causas que predispem infeco e morte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .525 Sndrome da imunodeficincia adquirida. . . . . . . . . . . . . . 525 12-22 A maioria dos indivduos infectados pelo HIV progride ao longo do tempo para a AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .526 12-23 O HIV um retrovrus que infecta clulas T CD4, clulas dendrticas e macrfagos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .528 12-24 A variao gentica do hospedeiro pode alterar a taxa de progresso da doena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .530 12-25 A deficincia gentica do correceptor CCR5 confere resistncia infeco pelo HIV in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .530 12-26 O RNA do HIV transcrito pela transcriptase reversa viral em DNA, o qual se integra ao genoma da clula hospedeira . . . . . . . .532 12-27 A replicao do HIV ocorre somente nas clulas T ativadas. . . . . .534 12-28 O tecido linfoide o principal reservatrio da infeco por HIV . . .535 12-29 Uma resposta imune controla, mas no elimina o HIV . . . . . . . . . .536 12-30 A destruio da funo imune como resultado da infeco pelo HIV leva a um aumento na suscetibilidade s infeces oportunistas e, eventualmente, morte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538 12-31 Os frmacos que bloqueiam a replicao do HIV levam a uma rpida reduo no ttulo do vrus infeccioso e ao aumento de clulas T CD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538 12-32 O HIV acumula muitas mutaes no curso da infeco em um nico indivduo, e o tratamento medicamentoso logo seguido pelo surgimento de variantes virais resistentes ao frmaco . . . . . .540 12-33 A vacinao contra o HIV uma soluo atraente, mas apresenta muitas dificuldades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 12-34 A preveno e a educao so um modo de controlar a disseminao do HIV e da AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .543 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .543 Resumo do Captulo 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .544 13 Alergia e Hipersensibilidade . . . . . . . . . . . . . . .553 Sensibilizao e produo de IgE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555 13-1 Os alrgenos so frequentemente apresentados em baixas doses por uma via que favorece a produo de IgE . . . . . . . . . . . .555 13-2 As enzimas so frequentes desencadeadores de alergias . . . . . . .556 13-3 A mudana de classe para IgE nos linfcitos B favorecida por sinais especficos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .557 13-4 Fatores genticos e ambientais contribuem para o desenvolvimento da alergia mediada por IgE . . . . . . . . . . . . . . . . .558 13-5 Celulas T reguladoras podem controlar a resposta alrgica . . . . . .563 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .563 Mecanismos efetores nas reaes alrgicas. . . . . . . . . . . 564 13-6 A maioria da IgE est ligada a clulas e ativa os mecanismos efetores do sistema imune por vias diferentes daquelas de outros isotipos de anticorpos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .565 19. Sumrio Detalhadoxx 13-7 Os mastcitos localizam-se nos tecidos e coordenam as reaes alrgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .565 13-8 Os eosinfilos esto normalmente sob rgido controle para prevenir respostas txicas inadequadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .567 13-9 Eosinfilos e basfilos causam inflamao e leso tecidual nas reaes alrgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .569 13-10 A reao alrgica pode ser dividida em respostas de fase imediata e tardia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .569 13-11 Os efeitos clnicos das reaes alrgicas variam de acordo com o local de ativao dos mastcitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .570 13-12 A inalao de alrgenos est associada ao desenvolvimento de rinite e de asma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .572 13-13 A alergia cutnea se manifesta como urticria ou eczema crnico . . .574 13-14 A alergia a alimentos pode causar sintomas limitados ao intestino e reaes sistmicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .575 13-15 A doena celaca um modelo de imunopatologia antgeno-especfica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .576 13-16 A alergia pode ser tratada pela inibio da produo de IgE ou das vias efetoras ativadas pela ligao cruzada da IgE da superfcie celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .581 Doenas de hipersensibilidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581 13-17 Antgenos incuos podem causar reaes de hipersensibilidade tipo II em indivduos suscetveis, ligando-se superfcie das clulas sanguneas circulantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .581 13-18 A doena sistmica causada pela formao de complexos imunes ocorre aps a administrao de grandes quantidades de antgenos pouco catabolizados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .581 13-19 As reaes de hipersensibilidade tardia so mediadas por clulas TH1 e clulas T CD8 citotxicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .583 13-20 Mutaes nos reguladores moleculares da inflamao podem causar respostas inflamatrias de hipersensibilidade, resultando na doena autoinflamatria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .586 13-21 A doena de Crohn uma doena inflamatria relativamente comum com etiologia complexa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .588 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .589 Resumo do Captulo 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .589 14 Autoimunidade e Transplante . . . . . . . . . . . . . .597 A gerao e a destruio da autotolerncia . . . . . . . . . . . 598 14-1 Uma funo crucial do sistema autoimune discriminar o que prprio do que estranho . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .598 14-2 Mltiplos mecanismos de tolerncia previnem normalmente a autoimunidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .600 14-3 Deleo central ou inativao de linfcitos recm-formados o primeiro ponto de checagem da autotolerncia. . . . . . . . . . . . . . . .601 14-4 Linfcitos que se ligam a antgenos prprios com uma afinidade relativamente baixa em geral os ignoram, mas, em alguns casos, tornam-se ativados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .601 14-5 Antgenos em stios imunologicamente privilegiados no induzem ataque imune, mas podem servir como alvo. . . . . . . . . . .603 14-6 Clulas T autorreativas que expressam citocinas particulares podem ser no-patognicas ou suprimir linfcitos patognicos . . .604 14-7 As respostas autoimunes podem ser controladas em vrias etapas por clulas T reguladoras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .605 Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .607 Doenas autoimunes e mecanismos de patognese . . . . 608 14-8 Respostas imunes adaptativa

Imunobiologia de Janeway (livro completo)

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Transcript of Imunobiologia de Janeway (livro completo)