Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné...

8
Obecné projevy nemocí Obecné projevy nemocí á ěth čk bl t zánět, horečka, bolest 1 Imunitní systém schopen rozpoznat “vlastní” od “cizího” pojmy antigen × alergen × superantigen ákl d í f k základní funkce – obranyschopnost spolu se stresovou reakcí je odpověi h ž í organizmu na ohrožení – homeostáza průběžné odstraňování starých a poškozených buněk s cílem udržet poškozených buněk s cílem udržet strukturální a funkční integritu imunitní dohled nad replikací a reprodukcí likvidace mutovaných buněk orgány a tkáně imunitního systému –kostdřeň a periferní krev – tymus – slezina lymfatické uzliny 2 lymfatické uzliny lymfatická tkáň mimouzlinová mandle (tonzily), ve střevě, appendix… Buňky imunitního systému 3 Složky imunitního systému podle způsobu rozpoznání antigenu: NESPECIFICKÉ SPECIFICKÉ fylogeneticky starší mladší rychlost reakce minuty hodiny – dny imunologická paměť není ano rozpoznání antigenu: nespecifické (vrozená) specifické (získaná) imunologická paměť není ano angažované buňky fagocyty, NK buňky lymfocyty T a B humorální faktory komplement protilátky další pomocné systémy koagulační kaskáda, fibrinolýza, endotel, d tičk ti podle zúčastněného systému: HUMORÁLNÍ BUNĚČýk é k l t f t NK b ňk destičky, proteiny akutní fáze (játra) – humorální – buněčd lší k jí í výkonné mechanizmy komplement, protilátky fagocyty, NK buňky, lymfocyty a jejich produkty (cytokiny, lymfokiny,) obrana proti extrac. bakteriím, toxinům, ů virům, plísním, nádorům, intracel. bakteriím další kooperucí systémy: koagulačněkterým virům koagulač– fibrinolytický cévní endotel 4 proteiny akutní fáze

Transcript of Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné...

Page 1: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí á ět h čk b l t– zánět, horečka, bolest

1

Imunitní systémschopen rozpoznat “vlastní” od “cizího”– pojmy antigen × alergen × superantigen ákl d í f kzákladní funkce– obranyschopnost

spolu se stresovou reakcí je odpovědí i h ž íorganizmu na ohrožení

– homeostázaprůběžné odstraňování starých a poškozených buněk s cílem udržet poškozených buněk s cílem udržet strukturální a funkční integritu

– imunitní dohled nad replikací a reprodukcí

likvidace mutovaných buněkorgány a tkáně imunitního systému– kostní dřeň a periferní krevost d e a pe e e– tymus– slezina– lymfatické uzliny

2

lymfatické uzliny– lymfatická tkáň mimouzlinová

mandle (tonzily), ve střevě, appendix…

Buňky imunitního systému

3

Složky imunitního systémupodle způsobu rozpoznání antigenu:

NESPECIFICKÉ SPECIFICKÉ fylogeneticky starší mladší rychlost reakce minuty hodiny – dny imunologická paměť není ano rozpoznání antigenu:

– nespecifické (vrozená)– specifické (získaná)

imunologická paměť není ano angažované buňky fagocyty, NK buňky lymfocyty T a B humorální faktory komplement protilátky další pomocné systémy

koagulační kaskáda, fibrinolýza, endotel, d tičk t i

podle zúčastněného systému: HUMORÁLNÍ BUNĚČNÁ

ýk é k l t f t NK b ňk

destičky, proteiny akutní fáze (játra)

– humorální– buněčné

d lší k jí í

výkonné mechanizmy

komplement, protilátky

fagocyty, NK buňky, lymfocyty a jejich produkty (cytokiny, lymfokiny,)

obrana proti extrac. bakteriím, toxinům,

ů

virům, plísním, nádorům, intracel. bakteriím

další kooperující systémy:– koagulační

některým virům

– koagulační– fibrinolytický– cévní endotel

4– proteiny akutní fáze

Page 2: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Reakce imunitního systémufyziologické = zánět jako obranný

patologické = zánět jako autoagresivní jako obranný

fenoménk t í á ět

jako autoagresivní fenomén

h i ký á ět– akutní zánět soubor reakcí tkání na patogenní podnět

– chronický zánětnepřiměřeně velký nebo opakující se patologický patogenní podnět

různého charakteru (fyzikální nebo chemické tkáňové

opakující se patologický podnět nebo neschopnost normální imunitní reakce při imunodeficituchemické tkáňové

poškození, infekce, ..) jehož cílem je odstranění příčiny

při imunodeficitu

– zánět jako důsledek imunopatologické reakceodstranění příčiny,

odstranění poškozených tkání a b í ů d íh

u opato og c é ea cealergie (atopie)autoimunity

5

obnovení původního stavu

– odhojení (rejekce) transplantované tkáně

Fyziologická imunitní reakcecílem je eliminace cizorodého a poškozeného materiálu z organizmu3 fáze:3 fáze:– rozpoznání antigenu– amplifikace signálu

efektorová fáze (spolu se zpětnou regulací)– efektorová fáze (spolu se zpětnou regulací)u některých stimulů se zánětlivá rekce omezí převážně na reakce nespecifické imunity

např. po fyzikálním nebo mechanickém poškození tkáněk d j ti l ti í á l d j ifi ká i it í k pokud je stimul antigenní, následuje specifická imunitní reakce

záleží na typu antigenu zda převáží humorální (např. bakterie a toxiny) nebo buněčná odpověď (viry)

rozsah poškození/množství antigenu, cesta vstupu, délka ů í ý í á

p g , p ,působení a celkový stav organizmu rozhodují o tom, zda má reakce povahu– skrytou (inaparentní)

í t í (l kál í)– místní (lokální)zteplání (calor), zčervenání (rubor), bolest (dolor), otok (tumor), porucha funkce (functio laesa)

– celkovou (systémovou)

6

ce o ou (systé o ou)horečka, tachykardie, hyperventilace, únava, ztráta chuti k jídlu, metabolické a endokrinní změny

Lokální projevy zánětu

7

Nespecifická imunitní reakce –akutní zánět

zúčastněné buňky–endotelendotel–destičky

koag lační kaskáda + fib inolý a–koagulační kaskáda + fibrinolýza–PMN (neutrofilní granulocyty)–komplement– žírné buňky/basofily, eosinofilyžírné buňky/basofily, eosinofily–monocyty/makrofágy

8

Page 3: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Endotel a trombocytyendotel– ↑ tvorba oxidu dusnatého (NO)

vazodilatace

trombocyty– tvorba a uvolnění TXA2,

serotonin PAF PAI PDGFvazodilatacev reakci se superoxidem vzniká agresivní peroxynitrit

– tvorba PGI2 účinkem fosfolipáz z arachidonové kys. z fosfolipidů

serotonin, PAF, PAI, PDGF

y pmembrán

vazodilatace– endotelie zvyšují expresi

adhezních molekul (E-selektin, ( ,integriny, ICAM, VCAM, PECAM)

zpočátku jen “kutálení” (rolling) PMN po stěně cévypozději pevná adheze a přestup do tkáně (extravazace)do tkáně (extravazace)

– tvorba antiagregačních a fibrinolytických faktorů

tPA, trombomodulint b č í h f kt ů– tvorba pro-agregačních faktorů

endothelin, PAF, vWf

9

Aktivace endotelu

10

Polymorfonukleáry (PMN)první linie obranných bb.t á j ji h č t (l k tó )stoupá jejich počet (leukocytóza)

diapedezou se dostávají do tkánírozpoznávají antigen bez vazby na HLA– fagocytóza → indukce metabolického vzplanutí fagocytóza → indukce metabolického vzplanutí

(produkce kyslíkových a dusíkových radikálů aj.)– sekrece proteolytických lysozomálních enzymůp y ý y y– aktivace fosfolipáz (PLC a PLA2)→ PGI2, PGE2, TXA2,

LTA– PMN produkují cytokiny

IL (1, 6, 8), TNFα, G-CSF, GM-CSF, interferon, PAF, kti át l i LTA

11

aktivátor plazminogenu, LTA, …

Fagocytóza PMN

12

Page 4: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Monocyty/makrofágy, NK-bb.fagocytují bez předchozího kontaktu s předchozího kontaktu s antigenem i velké částiceprodukce prozánětlivýchprodukce prozánětlivýchcytokinůmakrofágy fungují makrofágy fungují zároveň jako antigen-prezentující bb (APC)prezentující bb. (APC)– přechod mezi nespec. a

spec. imunitoup

“přirození zabíječi” - NK bb. (natural killers)( )

13

Mastocyty, bazofily, eoziofilymastocyty (basofily)

lokalizovány v pojivu zejm – lokalizovány v pojivu, zejm. perivaskulárně v kůži a sliznicích

– po stimulaci protilátkami (IgE), složkami komplementu, uvolňují obsah granul:

histaminserotoninheparinproteolytické enzymyderiváty kys. arachidonovéderiváty kys. arachidonovécytokiny

eosinofilyeosinofily– uplatňují se zejm. u parazitických

infekcí a alergií– omezená schopnost fagocytózy– uvolnění granul – kationické uvolnění granul kationické

proteiny (eosinophil peroxidase (EPO), major basic protein (MPO), eosinophil-derived neurotoxin (EDN)) - vazba na neg. povrchy poškozuje membrány, zvyšuje

14

poškozuje membrány, zvyšuje jejich permeabilitu

Komplementový systém (KS)biochemická kaskáda více než 35 proteinů (přímo p (paktivních i regulačních), která vede k:

rozpadu buňky (cytolýza)– rozpadu buňky (cytolýza)– přivolání dalších bb.

(chemotaxe) - faktor C5aů– označení patogenů pro

fagocytózu (opsonizace) –faktor C3b

– aktivaci a degranulaci mastocytů (anafylatoxiny) –faktor C3a

3 cesty aktivace KS:– klasická

lt ti í

15

– alternativní– lektinová cesta

Aktivace KS

všechny tři cesty vedou k tvorbě komplexu perforujícího buněčnou membránového (membrane attack complex, MAC)

MAC áří b á ý k ál ů b jí í i k

16

– MAC vytváří transmembránový kanál, způsobující osmotickou lýzu a zánik cílové buňky

Page 5: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Chemotaxe a její mediátoryChemotaxe

– řízený pohyb buněk ve směru koncentračního gradientu solubilních látek (tj. chemotaktických faktorů)Původ chemotaktických faktorů

– degranulací zásobních faktorů z buněkg– de novo produkce aktivovanými imunitními a endotelovými buňkami

Typy chemotaktických faktorů– oligopeptidy bakteriálního původu– cytokiny z PMN a makrofágů– produkty komplementu (C5a)

k llik i b d ki i– kallikrein a bradykinin– deriváty kys. arachidonové - prostaglandiny, leukotrieny (zejm. z makrofágů)

Funkce:– chemotaxe – při zánětu, jiných imunitních reakcích, hojení ran– aktivace imunitních buněk– zvýšení cévní propustnosti (permeability)zvýšení cévní propustnosti (permeability)– některé vazodilatace, bronchokonstrikce nebo zvýšení produkce hlenu

17

Specifická imunitní reakceantigen-prezentující bb. (APC)– makrofágy dendritické buňky – makrofágy, dendritické buňky, ..CD4+ regulační lymfocyty (helper, Th)výkonné lymfocyty T CD8+ (cytotoxické Tc) a výkonné lymfocyty T CD8+ (cytotoxické, Tc) a B (→ plazmocyty)protilátkyprotilátkycytokiny

i t l ki /t k ti jí í f kt (TNF)– interleukiny/tumor-nekrotizující faktory (TNF)– interferony

chemokiny– chemokiny– růstové faktory– kolonie stimulující faktory

18

– kolonie stimulující faktory

Antigen prezentující buňky

19

Specifická imunitní reakce podmínkou je spolupráce mezi mezi – APC – předložení antigenu

ostatním imunitním bb.– pomocnými (helper) T

lymfocyty – aktivace výkonných lymfocytů ý ý y yprostřednictvím fyzického kontaktu a produkovaných cytokinůcytokinů

– vlastními výkonnými bb. –B a cytotoxickými T l f tlymfocyty

20

Page 6: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) – 6. chromozom

21

APC – Th / APC - Tc kooperace

22

Aktivace B-lymfocytůkontakt s antigenem + stimulace cytokiny + stimulace cytokiny z Th

IL 4!– IL-4!

proliferace a dif i diferenciace v plazmocytyprodukce imunoglobulinů (protilátek)

23

Protilátkytřídy

I M I A I D I E – IgM, IgA, IgD, IgE, IgG

f nkce funkce – neutralizace patogenů

k– aktivace komplementového systémusystému

– aktivace “přirozených zabíječů” (natural zabíječů (natural killers, NK bb.)

24

Page 7: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Cytokinyskupina cirkulujících proteinů a peptidů ovlivňujících imunitu, zánět a hematopoezuovlivňují– buněčné dělení - působí jako růstové faktory– „survival“ faktory (zahajují nebo naopak zabraňují apoptóze) „survival faktory (zahajují nebo naopak zabraňují apoptóze) – faktory transformační a diferenciační

na rozdíl od hormonů působí především lokálněté ěř š h j l i t í tj k jí téměř všechny jsou pleiotropní, tj. vykazují několikeré vzájemně se překrývající biologické aktivitydůležité během embryogeneze a organogenezedůležité během embryogeneze a organogenezenomenklatura (názvy často podle buněčného původu nebo první objevené funkce):

interleukiny lymfokiny (cytokiny produkované lymfocyty) – interleukiny, lymfokiny (cytokiny produkované lymfocyty), monokiny (cytokiny produkované monocyty), chemokiny (cytokiny s chemotaktickými efekty), TNF rodina, interferony, růstové faktory, CSF aj.

25

y, j

Cytokiny – signální transdukce vazba na transmembránové transmembránové receptory nenavozují odpověď přímo e a o uj odpo ěď p o- stimulují produkci transkripčních faktorů,

é íkteré kontrolují genovou expresi

t ki é tcytokinové receptory– s tyrosinkinázovou aktivitou– se serinkinázovou aktivitou– se serinkinázovou aktivitou– bez vlastní kinázové aktivity– vázané s G-proteiny

26

Celkové projevy zánětu↑ tělesné teploty – horečka↑ čt bílý h k i k (l k tó )↑ počtu bílých krvinek (leukocytóza)↑ srdeční frekvence (tachykardie)↑ dechové frekvence (hyperventilace)únavaúnavanechutenství

t b li ké d k i í ěmetabolické a endokrinní změny– ↑ glukoneogenza, proteinový katabolismus, ACTH,

k ti l l k T4 ld t i Ckortisol, glukagon, T4, aldosteron, vasopresin, Cu– ↓ albumin, Fe, Zn, transferin

é ů í á27

syntéza proteinů akutní fáze

Horečka (pyrexia)teplota je regulována v hypotalamu (tuber cinereum)látky ovlivňujíici termoregulační centrum -y j gpyrogeny– exogenní – endotoxiny (lipopolysacharid (LPS)

gramm-negativních bakterií)– endogenní

t ki IL 1β 6 TNF d k é j f tcytokiny IL-1β, -6, TNFα produkované zejm. fagocytyprodukty rozpadu bb.

patofyziologie– LPS se váže na cirkulující LPS-binding protein

(LBP)(LBP)– komplex LPS-LBP se váže na CD14 makrofágů a

indukuje produkci a ucolnění endogenních pyrogenů (zejm. IL-1β)

– v mozku – paraventrikulární area hypotalamu –b d í h ů k évazba endogenních pyrogenů na cytokinové

receptory → aktivace PLA2, COX-2 a PGE2 syntetázy v AA pathway → produkce PGE2 = hlavní mediátor horečky → přenastavení termoregulačního centra

– CNS organizačně zajistí produkci teplatřesová termogeneze ve svalechendokrinní odpověď (katecholaminy a hormony štítné žl.) → vyšší metabolický obratzábrana tepelným ztrátám perif. vazokonstrikcí

28

zábrana tepelným ztrátám perif. vazokonstrikcínetřesová termogeneze v tuk. tkáni???????

Page 8: Imunitní systém Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí · Obecné projevy nemocíObecné projevy nemocí – zánětht, horečkbltka, bolest 1 Imunitní systém schopen

Horečka (pokračování)stadia– stadium incrementi – do doby dosažení

nového set-pointuž šší– stadium acme – dosažena vyšší teplota -

pokles třesu a vazokonstrikce– stadium decrementi – po poklesu pyrogenů

pokles teploty (vazodilatací, pocením)rychlý (crisis) – s pocenímrychlý (crisis) s pocenímpomalý (lysis)

stupně horečky – nízká (subfebrilie): 38 - 39 °C– střední: 39 - 40 °Cstřední: 39 40 C– vysoká: > 40 °C– hyperpyrexie: > 42 °C

některé typické typy – febris continua (denní fluktuace <1°C)febris continua (denní fluktuace <1 C)– febris remittens (denní fluktuace >1°C)– febris intermitens (periody normální teploty

a horečky)fyziologický smysl horečkyfyziologický smysl horečky– poměrně nejasný

růst některých mikroorganizmů může být postižen při vyšší teplotě, intenzivní metabolizmus napomáhá efektivitě imunitního systému

29

systému

Proteiny akutní fázejátra reagují na zánětlivou reakci

stimulaci cytokiny (zejm. IL-1, IL-6, IL-11 a TNF-α)a glukokortikoidy

zvýšením syntézy– všech proteinů – kompenzace negativní

dusíkové bilancedusíkové bilance– specifické skupiny – proteinů akutní fáze

C-reaktivní protein (CRP)pentamer, štěpen PMN enzymy na fragmenty s opsonizační a chemotaktickou aktivitou

serum amyloid A protein (SAA)orosomukoidinhibitory proteáz – omezují větší poškození tkání proteolytickými enzymy

1 tit i 1 ti h t i 2α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin, α2-makroglobulin

některé koagulační faktory fibrinogen, protrombin, fVIII, plasminogen

transportní proteiny p p yhaptoglobin, hemopexin, feritin, ceruloplazmin

složky komplementového systémuC3

30

Typické změny hladin CRP, fibrinogenu, ESR (erythrocyte sedimentation rate) a albuminu(erythrocyte sedimentation rate) a albuminu během reakce akutní fáze

31

Kritické situace spojené se systémovou zánětlivou reakcí

S Sepse – generalizovaná aktivace imunitního a

koagulačního systému při septikemii– může progredovat do septického šoku a

á ép g p

multiorgánové dysfunkce Disseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)– generalizovaná aktivace srážecí kaskády generalizovaná aktivace srážecí kaskády

po různých patol. stimulech vč. infekce, která vede k tvorbě mnohočetných trombů (časná fáze) a později k hypokoagulačnímu stavu (pozdní fáze)yp g (p )

Adult respiratory distress syndrome (ARDS)– život ohrožující situace plicního edému a

transudace do alveolů v důsledku vzestupu transudace do alveolů v důsledku vzestupu permeability plicní mikrocirkulace

poškozena při uvolnění proteolytických enzymů a jiných zánětl. mediátorů

– tekutina blokuje výměnu plynů v plicích!

32

tekutina blokuje výměnu plynů v plicích!