�Impacto de la inmunización infantil universal con las

vacunas conjugadas neumocócicas (Streptococcus

pneumoniae) en los Estados Unidos

INTRODUCCIÓN:

Streptococcus pneumoniae (neumococo) es una de las principales causas de

enfermedades graves entre los niños de todo el mundo [1]. Antes de la vacunación

infantil universal con vacuna antineumocócica conjugada en los Estados Unidos, S.

pneumoniae causaba aproximadamente 17,000 casos de enfermedad invasiva cada

año en niños menores de cinco años, incluidos 700 casos de meningitis y 200 muertes

[1]. Fue la causa más frecuente de bacteriemia, neumonía bacteriana, meningitis

bacteriana, sinusitis y otitis media aguda [1]. La vacuna antineumocócica conjugada de

7 valencias (PCV7) se agregó al programa de vacunas recomendadas para niños

menores de dos años en los Estados Unidos en 2000 [1,2]. PCV7 contiene los

serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F conjugados a un mutante de toxoide diftérico

(tabla 1). El uso rutinario de PCV7 dio como resultado una incidencia reducida de

enfermedad neumocócica invasiva en niños. Sin embargo, hubo datos crecientes para

sugerir que la inmunización universal infantil con PCV7 cambió los patrones de serotipo

de enfermedad invasiva, colonización nasofaríngea (NP) y patrones de resistencia a

antibióticos. En 2010, una vacuna antineumocócica conjugada de 13 valentes

reemplazó PCV7 en el programa de inmunización infantil de rutina [3]. El impacto de la

inmunización infantil universal con PCV7 y PCV13 en serotipos invasivos, flora

nasofaríngea y resistencia a antibióticos en niños en los Estados Unidos será revisado

aquí. El impacto en adultos se analiza por separado.Las vacunas de conjugado

neumocócico y polisacárido también se discuten por separado.

�1

�I. EFICACIA: La vigilancia después de la introducción de la vacuna antineumocócica

conjugada 7valente (PCV7) al programa de inmunización infantil estándar ha

demostrado que las vacunas conjugadas neumocócicas son eficaces para prevenir la

enfermedad neumocócica invasiva (ENI) y proporcionar inmunidad colectiva (figura 1).

En 2003, se estimó que se evitaron 29.599 casos de serotipo de vacuna IPD mediante

inmunización sistemática. Aproximadamente dos tercios de estos casos fueron

prevenidos a través de la inmunidad colectiva [4]. El mayor descenso se ha observado

en la bacteriemia neumocócica sin un enfoque. La eficacia de la inmunización infantil

universal con PCV en los Estados Unidos sobre la incidencia de DPI en niños y

adultos se discute en detalle por separado.

II. ENFERMEDAD INVASIVA CAUSADA POR SEROTÍPULOS NO VACUNOS: La

vigilancia de aislados neumocócicos en niños con enfermedad neumocócica invasiva

(DPI) indica que, después de la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada

7valente (PCV7) en el calendario de vacunación infantil habitual, hubo un aumento en

la proporción de casos de DPI causada por serotipos no vacunales (p. ej., serotipos de

reemplazo), incluidos los serotipos 19A, 6C y 22F, y los serogrupos 15 y 33 (figura 1)

[4-22]. Sin embargo, el aumento de la IPD causada por los serotipos no vacunales fue

pequeño en comparación con la disminución general de la IPD [4]. La vigilancia

poblacional basada en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

(CDC) de 10 áreas de los Estados Unidos indica pocos cambios en la incidencia de

DPI causada por serotipos no vacunales en niños menores de cinco años luego de la

introducción de PCV13 (figura 2) [23] ] Sin embargo, un aumento del 26 por ciento

(95% IC 13-44 por ciento) en DPI causada por serotipos no vacunales en adultos de

50 a 64 años sugiere evidencia de reemplazo de serotipos. La vigilancia de ocho

hospitales infantiles en los Estados Unidos después de la introducción de PCV13 en

2010 indica que los serotipos no PCV13 más comunes aislados de niños

�2

�hospitalizados con IPD fueron 33F, 22F, 12, 15B, 15C, 23A y 11 [24]. La vigilancia

después de la introducción de PCV13 en un solo estado indica que la DPI causada

por serotipos no vacunales fue más frecuente entre niños con afecciones subyacentes

(p. Ej., Enfermedad pulmonar crónica, neoplasia maligna, inmunosupresor, asma,

anemia de células falciformes, asplenia) que los niños sin afecciones subyacentes ( 27

frente al 17 por ciento) [25]. Estos informes destacan la capacidad de los neumococos

para adaptarse a la presión selectiva de la vacuna y la necesidad de permanecer

atentos a la enfermedad invasiva causada por los serotipos no vacunales. Factores

distintos al uso de vacunas conjugadas neumocócicas (p. Ej., Patrones de uso de

antibióticos) pueden contribuir a la epidemiología de la DPI [26-28].

A. Serotipo 19A: entre los niños, el serotipo 19A surgió como una causa importante de

DPI por los serotipos de reemplazo después de la introducción de la vacuna

antineumocócica 7valente conjugada [16,22,29-31]. El serotipo 19A también surgió

como una causa importante de otitis media aguda resistente a múltiples fármacos,

mastoiditis coalescente y sinusitis crónica [32-35]. El serotipo 19A está incluido en la

vacuna antineumocócica conjugada de 13 valentes que fue autorizada en 2010. La

vigilancia de ocho hospitales infantiles en los Estados Unidos tras la introducción de

PCV13 en 2010 demostró una disminución del 58% en DPI debido al serotipo 19A

entre niños hospitalizados; pero el 19A sigue siendo el serotipo aislado con mayor

frecuencia [24].

III. FLORA NASOFERENGEAL: La mayoría de los estudios que evalúan los efectos de

la inmunización universal con la vacuna antineumocócica conjugada (PCV) en el

transporte nasofaríngeo (NP) han demostrado que la vacunación no cambia la tasa

global de transporte de neumococos [20,36-44]. Sin embargo, sí reduce la adquisición

de serotipos de vacunas y aumenta la adquisición de serotipos no vacunales

[7,20,37-56].

�3

�A. Serotipos de PCV: las vacunas conjugadas reducen el transporte de NP de los

serotipos incluidos en la vacuna (tabla 1) [37-39, 45-49, 53-56]. Esto se demostró en

varias investigaciones previas a la licencia de cohortes pequeñas de niños [45,46] y

en la vigilancia posterior a la licencia de niños en Massachusetts:

• En un estudio, 275 niños (de 2 a 24 meses de edad) se sometieron a cultivos

de PN en el niño sano y visitas de atención aguda por otitis media aguda

entre 2000 y 2003 [48]. Durante este período de tiempo, la colonización de

NP con los serotipos de la vacuna PCV7 disminuyó del 22 al 2 por ciento.

• En otro informe, las NP culturas se obtuvieron de los niños <7 años de edad

en el bienestar infantil y las visitas de atención aguda en las prácticas de

atención primaria en las comunidades de Massachusetts entre 2001 y 2009

[37, 40, 54]. La colonización de NP con serotipos de vacuna PCV7 disminuyó

de 36 a 2 por ciento.

B. Serotipos no PCV: en contraste con el efecto inhibitorio sobre los serotipos

vacunales, la vacunación antineumocócica en niños se asocia con aumentos en el

transporte nasal de serotipos no vacunados [20,37-40,42,43,46-53]. En los estudios

de vigilancia de Massachusetts descritos anteriormente, el portador de serotipos no

vacunados aumentó de 7 a 16 por ciento en niños de 2 a 24 meses entre 2000 y 2003

[48] y de 15 a 29 por ciento en niños <7 años de edad entre 2001 y 2007, con

aumentos significativos en los serotipos 19A, 35B, 23A y 7F [40]. Los serotipos no

vacunales más comunes que colonizaron el NP de los niños mayores fueron 11, 15 y

29. El análisis post hoc de un gran ensayo aleatorizado sobre el efecto de PCV7 en el

transporte de neumococo indicó que la adquisición nasofaríngea del serotipo 19A se

incrementó entre los niños que recibieron PCV7 a los 2, 4 y 11 meses en comparación

con los no vacunados (16,2 versus 9,2 por ciento, riesgo relativo 1,75, IC del 95% 1,14

a 2,7) [57]. La proporción de niños que habían usado antibióticos en los seis meses

�4

�previos al cultivo nasofaríngeo fue similar entre los grupos. La distribución clonal de

los aislados nasofaríngeos fue similar a la de los aislamientos invasivos de serotipo

19A. Se observó un aumento similar en la colonización con serotipos no vacunales

entre los hermanos menores de los receptores de PCV9. En la prueba de cuidado

diurno descrita anteriormente, una mayor proporción de hermanos de receptores de

PCV9 que hermanos de receptores de vacunas de control tuvieron cultivos de NP

positivos para serotipos no vacunales (19 versus 13 por ciento) [47]. Las implicaciones

clínicas de estos cambios en la colonización de NP aún no se han determinado. El

efecto de la colonización con serotipos no vacunales, algunos de los cuales son

resistentes a la penicilina, dependerá de la capacidad de los nuevos serotipos para

causar enfermedad local (p. Ej., Otitis media) o invasiva [50,58]. El análisis genómico

de aislados nasofaríngeos de niños con drepanocitosis que fueron vacunados con

PCV7 indicó claramente un alejamiento de los serotipos de la vacuna al tiempo que se

mantienen los genes de virulencia [59]. Esto sugiere que los serotipos no vacunales

están circulando en la población de células falciformes y parecen permanecer

virulentos [59].

C. Staphylococcus aureus: el transporte nasal de Staphylococcus aureus en los niños

parece estar inversamente relacionado con el portador de la NP de los serotipos de la

vacuna antineumocócica [60,61]. Una posible preocupación con el transporte de S.

aureus es la frecuencia cada vez mayor de infecciones por S. aureus resistentes a la

meticilina asociadas a la comunidad (SARM-CA).

D. Efectos del rebaño: la inmunización de niños con vacunas conjugadas también

puede reducir la colonización de NP entre sus hermanos menores no vacunados,

otros contactos domésticos no vacunados y miembros de la comunidad

[41,47,53,62-64].

�5

�IV. RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS: La resistencia de los neumococos a una

variedad de agentes antimicrobianos se ha convertido en un problema de salud

mundial. Los efectos de la inmunización de vacuna conjugada antineumocócica

(PCV7) de 7 valentes en los Estados Unidos sobre los patrones de susceptibilidad a

antibióticos de los aislados invasivos y nasofaríngeos (NP) son discutido en esta

sección.

A. Aislados invasivos: los datos de las áreas de vigilancia del núcleo bacteriano activo

en los Estados Unidos indican disminuciones en la enfermedad neumocócica invasiva

(ENI) no sensible a antibióticos después de la introducción a PCV7 en 2000 (figura 3)

y después de la PCV fue reemplazada por PCV13 en 2010 [65-67 ] La vigilancia de

ocho hospitales infantiles en los Estados Unidos también encontró una disminución en

la proporción de aislados no susceptibles a la penicilina y la ceftriaxona después de la

introducción de PCV13 [24]. Los resultados de susceptibilidad para eritromicina,

clindamicina y trimetoprim-sulfametoxazol no se modificaron. La vigilancia continua es

necesaria. Aunque la tasa de IPD y resistencia a antibióticos entre aislamientos de IPD

continúa disminuyendo, se ha informado de un aumento en las proporciones de

aislados de IPD no susceptibles a antibióticos serotipos que no están incluidos en

PCV13 (p. Ej., 35B, 15B, 23A, 23B) [68,69]. Se cree que dos factores son

responsables de la reducción de las cepas resistentes a los antibióticos en la era de la

vacuna conjugada antineumocócica [47,70]:

• La inmunización con PCV disminuye la adquisición de serotipos de vacunas

que son resistentes a los antibióticos

• Los receptores de PCV reciben menos terapia con antibióticos que los niños

no vacunados, reduciendo aún más la presión selectiva para adquirir cepas

resistentes

�6

�La vigilancia continua es necesaria. En la vigilancia poblacional durante 2007, los

serotipos 15A, 23A, 35B y 6C (que no están incluidos en PCV13) representaron el 32

por ciento de los aislamientos invasivos no susceptibles a la penicilina [71]. Los

estudios de vigilancia más recientes continúan observando una mayor proporción de

serotipos no PCV13 no susceptibles a la penicilina (p. Ej., 35B) entre aislamientos

invasivos [68,69].

B. Aislamientos de NP: la vacunación universal de los lactantes parece tener un efecto

sobre la resistencia a los antibióticos de las cepas que se transportan en la

nasofaringe y en aquellas que causan enfermedades invasivas. Sin embargo, los

efectos son inconsistentes, como lo ilustran las siguientes observaciones:

• En una muestra de conveniencia de niños (<5 años) en Alaska, la proporción

de aislamientos de NP no susceptibles permaneció sin cambios entre 2000 y

2010 (rango 28 a 37 por ciento), predominantemente debido a un aumento en

aislamientos de NP no PCV7 intermedios de penicilina (13 a 24 por ciento) se

compensó con una disminución en los aislados de PCV7 NP resistentes a la

penicilina (23 a 9 por ciento) [72].

• Un informe de St. Louis, Missouri, notó una disminución en la prevalencia de

aislados neumocócicos no susceptibles a la penicilina en los cultivos de NP

de niños <7 años con infecciones respiratorias agudas (de 25 a 12 por ciento

entre 2000 y 2004) [73].

• La vigilancia de niños de Massachusetts <7 años encontró que el porte

general de neumococos no susceptibles a la penicilina por la NP fue similar

entre 2001 y 2009 [54]. Sin embargo, la no sensibilidad a la penicilina

aumentó entre los serotipos contenidos en PCV13 (particularmente 19A). La

tipificación de secuencia multilocus de aislados demostró la expansión de

clones previamente reconocidos de serotipos no vacunales (por ejemplo,

�7

�19A, 15A y 35B), aparición de nuevos clones y cambio de serotipo, pero no

hubo evidencia de adquisición de novo de resistencia.

• Los frotis NP obtenidos de niños de 6 a 59 meses que acudieron a un servicio

de urgencias en Atlanta después de la introducción de PCV13 indicaron una

disminución en la no susceptibilidad a ceftriaxona (22.6 a 3 por ciento) y

penicilina (24 a 3 por ciento) entre 2010 y 2013 [44].

La inconsistencia de las observaciones anteriores sugiere que otros factores además

de la inmunización con PCV pueden jugar un papel en los patrones de susceptibilidad a

antibióticos de aislados de neumococos de la nasofaringe. El aumento en el uso de

azitromicina puede ser uno de esos factores [74]. Estos informes destacan la necesidad

de continuar monitoreando los patrones de resistencia a antibióticos de las cepas de

neumococo portado en la nasofaringe y el uso de antibióticos con potencial para

promover la resistencia a múltiples fármacos.

V. LIMITACIONES DE VACUNAS: el uso de vacunas conjugadas neumocócicas en

niños ha reducido la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva. Sin embargo,

el problema de eliminar la enfermedad no invasiva sigue siendo fundamental. Incluso

si las vacunas tal como están formuladas actualmente disminuyen sustancialmente la

incidencia de infección de las vías respiratorias superiores, es probable que el efecto

no sea permanente. El sello distintivo de los neumococos es su facilidad de

transformación natural del ADN, como lo demuestra la diversidad y rapidez de la

propagación de la resistencia a los antibióticos. Como se ha demostrado, una cepa

puede ingresar a una guardería como un serotipo y adquirir otra cápsula de serotipo

en tan solo unos pocos días [75]. La flexibilidad molecular en el locus capsular se

basa en su estructura génica modular [76]. No existen límites conocidos para la

intercambiabilidad capsular. Bajo presión selectiva de anticuerpos, se puede esperar

que los neumococos evolucionen rápidamente para eludir las vacunas que contienen

�8

�un número limitado de serotipos. Como se describió anteriormente, hay datos que

sugieren que este proceso puede haber comenzado. La única solución a largo plazo a

este problema es el desarrollo de una vacuna que contenga uno o varios antígenos

proteicos protectores del neumococo, en lugar de antígenos polisacáridos específicos

del serogrupo [77].

�9

�VI. RESUMEN

• La incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva (DPI) en los Estados

Unidos ha disminuido drásticamente desde que la vacuna antineumocócica

conjugada se agregó al programa de inmunización infantil de rutina (figura 1).

El mayor descenso se ha observado en la bacteriemia neumocócica sin un

enfoque.

• La gran disminución en los casos de DPI causada por los serotipos de la

vacuna PCV7 (tabla 1) estuvo acompañada de un pequeño aumento en el

número de casos de DPI causada por serotipos no vacunales (por ejemplo,

serotipos de reemplazo) (figura 1). La mayoría de los serotipos de reemplazo

están incluidos en PCV13, que ha reemplazado PCV7 en los Estados Unidos.

• El uso generalizado de PCV7 se asoció con un aumento en la proporción de

casos de DPI asociados con neumonía y / o empiema.

• Entre los niños que recibieron la vacuna 7 valente, el serotipo 19A fue una

causa importante de DPI por serotipos de reemplazo. El serotipo 19A está

incluido en la vacuna antineumocócica conjugada de 13 valentes introducida

en 2010. Sin embargo, sigue siendo una causa importante de DPI.

• La inmunización universal infantil no parece haber afectado la tasa general de

porte de neumococo en la nasofaringe. Sin embargo, la inmunización

universal ha reducido el transporte de serotipos de vacunas y ha aumentado

el transporte de serotipos no vacunales y Staphylococcus aureus. Las

implicaciones clínicas de estos cambios en la colonización nasofaríngea aún

no se han determinado. La inmunización universal de los lactantes se ha

asociado con una disminución en la tasa de IPD no sensible a la penicilina y

múltiple sin sensibilidad a los antibióticos (figura 3).

�10

�• Los datos sobre los efectos de la inmunización universal infantil sobre los

patrones de resistencia a los antibióticos de los aislados de la nasofaringe

son inconsistentes. La resistencia puede aumentar a través de la expansión

de clones de serotipos no vacunales resistentes a los antibióticos.

�11

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