Immunothérapies en (hémato-)oncologie · • Hématotoxicité ≥G3: neutropénie (85 %), anémie...
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Immunothérapies en (hémato-)oncologie
22e Congrès Suisse des soins en oncologie 16 septembre 2020 – Barbara Jeker
Insel Spital –
Définition des termes
222e Congrès Suisse des soins en oncologie 24.09.2020
Insel Spital –
Chimiothérapie
324.09.202022e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Targeted therapy
424.09.2020
Chong et al, Oncotarget. 2016; 7:46750-46767
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Traitement par anticorps
524.09.2020
A. Ochsenbein Schweiz Med Forum 2008;8(8):140–143
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Overall survival in patients treated with CHOP and R-CHOP.
Bertrand Coiffier et al. Blood 2010;116:2040-2045
Un meilleur pronostic grâce aux anticorps
RITUXIMAB
Coiffier, Blood 2010
Diapo adaptée d’après PD U.Novak
3,5 ans
avec une chimiothérapie (CHOP) seule
8,4 ans
avec une chimiothérapie (CHOP) + anticorps
Durée d’observation : 10 ans
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Immunothérapie (au sens strict)
724.09.2020
• Vaccins
• Inhibiteurs des checkpoints immunitaires
• Traitement par cytokines (hormones immunitaires)
• Exemple : interleukine-2
• Traitement par cellules immunitaires
• Exemple : Traitement par cellules CAR-T
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Inhibiteurs des checkpoints immunitaires
824.09.2020
Mellman et al, Immunity 39, Juli 25, 2013
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Réponse immunitaire spécifique à la tumeur, médiée
par les cellules TLes anticorps interrompent les signaux négatifs
Anti-CTLA4 : ipilimumab (Yervoy®) Anti-PD1 : nivolumab / pembrolizumab
Anti-PD-L1 : durvalumab / atézolizumab
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Tab. 1 In der Klinik eingesetzte Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Wirkstoff Handelsname Target Klasse
Ipilimumab Yervoy® CTLA4 humaner IgG1 Antikörper
Nivolumab Opdivo® PD1 humaner IgG4 Antikörper
Pembrolizumab Keytruda® PD1 humaner IgG4 Antikörper
Cemiplimab Liptayo PD1 humaner IgG4 Antikörper
Atezolizumab Tecentriq® PD-L1 humaner IgG1 Antikörper
Durvalumab Imfinzi® PD-L1 humaner IgG1 Antikörper
Avelumab Bavencio® PD-L1 humaner IgG1 Antikörper
CTLA4 Cytotoxic T-Lymphocyte associated protein 4, PD1 Programmed cell death protein 1, PD-L1
Programmed cell death protein ligand 1
Inhibiteurs des checkpoints immunitaires
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Longterm data of 1.861 patients
Schadendorf, JCO 2015
Tout a commencé avec le mélanome
métastatique
Traitement de première ligne par ipilimumab
Ipilimumab
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Tout a commencé avec le mélanome métastatique
Traitement de première ligne par nivolumab
Robert, NEJM 2015
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
NSCLC St IIIB, IV
PD-L1 expression > 50%PS 0–1
(n=305)
1:1
Platinum-based standard
R
Pembrolizumab 200 mg q
3 wk
… puis cela s’est poursuivi avec le NSCLC
(cancer du poumon non à petites cellules)
Pembrolizumab vs chimiothérapie
Reck, NEJM 2016 (Keynote 024)
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
NSCLC St IIIB, IV
Non-squamous
Independent of PD-L1PS 0–1
(n=616)
2:1
carboplatine +
pémétrexed
x4
R
Carboplatine +
pémétrexed
+ pembrolizumab
x4
pémétrexed
pembrolizumab
pémétrexed
... puis cela s’est poursuivi avec le NSCLC
Pembrolizumab ET chimiothérapie
Gandhi, NEJM 2018 (Keynote 189)
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Effets secondaires des traitements par
inhibiteurs des checkpoints immunitaires
Postow, NEJM 2018
Autoimmunité
« -ite »
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Traitements par cellules immunitaires
1624.09.2020
https://www.aiche.org/resources/publications/cep/2017/october/engine
ering-cancer-fighting-t-cells
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Cellules souches du patient (greffe autologue)
Traitement de maladies chimiosensibles
Dose élevée pour optimiser le traitement
Cellules souches = soutien de la moelle osseuse
Cellules souches étrangères (greffe allogène)
également utilisée en cas de récidives répétées
immunothérapie « non spécifique »
Formes de greffes de cellules souches sanguinesThérapies cellulaires en hémato-oncologie
Adapté d’après PD U.
Novak
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Cellules souches du patient (greffe autologue)
Traitement de maladies chimiosensibles
Dose élevée pour optimiser le traitement
Cellules souches = soutien de la moelle osseuse
Cellules souches étrangères (greffe allogène)
également utilisée en cas de récidives répétées
immunothérapie « non spécifique »
Formes de greffes de cellules souches sanguinesThérapies cellulaires en hémato-oncologie
→ lymphocytes du patient manipulés = cellules CAR-T
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Que signifie « CAR-T » ?
… chimeric antigen receptor T-cells
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Le récepteur des cellules T chimérique, un produit artificiel
2024.09.2020
« Mélange » de cellules B et de cellules Z
Adapté d’après Fesnak AD. Nat
Rev Cancer. 2016
Liaison à une protéine de surface
→ Spécificité de la cellule CAR T
Régulation
→ Activité & survie de la cellule
« Complexe récepteur de cellules T »
→ Destruction cellulaire
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Les cellules CAR-T sont des médicaments « vivants et
personnels »
Collecte des lymphocytes quelques heures ; en ambulatoire
Reprogrammation env. 3 semaines en laboratoire
Chimiothérapie préparatoire 3 jours
Restitution, suivi 2-3 semaines
Collecte
Labor
atoire
Chimiothérapie
Restitution
Labor
atoire
à l’hôpital
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Divers récepteurs des cellules T chimériques...
Van der Steegen, Nat Rev Drug Disov 2015
≠
≠
=
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
... donnent divers « produits »
CAR-T ≠ CAR-T
Volumes cibles Novartis CD3 > 1 x 109 ou 2-4 fois le volume sanguin
Gilead 12-15 litres de volume sanguin total
Celgene 7-12 litres de volume sanguin total
Produit d’aphérèse Novartis Produit d’aphérèse & produit congelé
Gilead & Celgene produit d’aphérèse « chaud », produit congelé
Produit Kymriah® 0,6-6 x 108 cellules viables dans 1-3 poches
Yescarta® 0,4-2 x 108 cellules viables, poche unique de 68 ml
Celgene 5 x 107 CD8+ & 5 x 107 cellules CD4+ (quelques ml)
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
... donnent divers « produits »
CAR-T ≠ CAR-T
→ divers processus à l’hôpital
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Efficacité des cellules CAR-T sur les lymphomes agressifs
Nombre de patient-e-s 100 - 269 (dans les études)
Centres participants 6 (uniquement aux E.-U.) à 27 (dans le monde entier,
logistique !)
Traitements préalables Doses élevées (autologue) 20 - 50 %
Don d’une autre personne (allogène) jusqu’à 5 %
Efficacité Taux de rémission 50 - 80 %
Ambulatoire jusqu’à 25 % des cas
Echec de la production
/ aucun traitement jusqu’à 33 %
JULIET (Novartis) New England J Med 2017
ZUMA-1 (Gilead) New England J Med 2017
TRANSCEND (Celgene) ASH 2018 & ASCO 2019 & ASH 2019
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
La réponse après 3 mois est décisive lors d’un LDGCB...
Exemple d’Axi-Cel (étude ZUMA-1)
Suivi médian : 27,1 mois
Locke, Lancet Onc 201922e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Résumé des « données en conditions de vie
réelles » Basé sur les bases de données du CIBMTR*
Yescarta ® 764 pat. (19-86 ans), durée d’observation médiane de 6 mois
Kymriah ® 70 pat. (15-89 ans), durée d’observation médiane de 5,8 mois
Même si davantage de patient-e-s âgé-e-s au risque↑ d’échec thérapeutique et
d’ES ont été traités :
– Efficacité des thérapies dans la pratique ≙ études cliniques d’homologation
– Généralement moins de cas de toxicité grave que dans les études
→ emploi plus précoce du tocilizumab & de stéroïdes
– Plus efficace sur une charge tumorale moins élevée, emploi pas seulement en « dernier
recours »* ASH 2019 Axi-Cel (Yescarta®) Pasquini et al.; Abstract 764
Tisa-Cel (Kymriah®) Jaglowski et al; Abstract 766
Riedell et al.; Abstract 1599
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Outre l’aplasie et le lymphome, les effets secondaires
2824.09.2020
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Symptômes cliniques les plus fréquents
• Fièvre
• Hypotension (pression syst. <90 mmHg)
• Dyspnée et hypoxémie
2-14 jours après le traitement par CAR ; lymphohistiocytose fulminante à
hémophagocytaire
Classification (selon 2018 ASBMT Consensus Grading, Lee et al.)
• Stade I : Fièvre
• Stade II : Fièvre et hypotension sans besoin de vasopresseurs ou hypoxémie avec oxygène à
faible débit (canule nasale)
• Stade III : Fièvre et hypotension avec besoin d’un vasopresseur (avec ou sans vasopressine) ou
hypoxémie avec oxygène à haut débit (≥ 6 L/min)
• Stade IV : Fièvre et hypotension avec besoin de > 1 vasopresseur ou hypoxémie avec besoin de
ventilation à pression positive (p. ex. PPC, BiPAP, intubation)
• Grad V : décès
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Outre l’aplasie et le lymphome, les effets secondaires
2924.09.2020
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Traitement
• Abaisser la fièvre
• Soutien (O2, hydrogénation)
• Tocilizumab (Actemra®) (+/- stéroïdes)
• Hypotonie de stade 2 & et aucune réponse à l’hydrogénation
→Vasopresseurs & assistance respiratoire
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital – 3024.09.2020
Neurotoxicité (syndrome d’encéphalopathie lié aux CAR-T (CRES))
Grading CRES (d’après Neelapu SS et al: Nat Rev Clin Oncol 1-16, 2017)
Symptom Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
CARTOX-10-Score*7-9 (mild
impairement)
3-6
(moderate
impairment)
0-2
(severe impairment)
Patient in critical condition, and/or
obtunded and cannot perform
assessment
of tasks
Raised intracranial
pressureNA NA
Stage 1–2 papilloedema,
or CSF opening pressure
<20 mmHg
Stage 3–5 papilloedema, or CSF
opening pressure ≥20 mmHg, or
cerebral oedema
Epileptische Anfälle
oder motorische
Ausfälle
NA NA
Partial seizure, or
non-convulsive seizures
on EEG with response to
benzodiazepine
Generalized seizures, or convulsive
or non-convulsive status
epilepticus, or new motor weakness
Outre l’aplasie et le lymphome, les effets
secondaires
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
7
9
Jour après la perfusion
10
10
18
Adapté d’après PD U.
Novak
22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –Wang et al ASH 2019 Abstract 754
Données sur le lymphome du manteau (ZUMA-2)• Taux de réponse (chez 74 patient-e-s plusieurs fois traité-e-s au préalable) : 93 %,
réponse complète dans 67 % des cas
• SSP médiane et OS après un suivi de 12,3 mois non atteintes
• Toxicité attendue (infection à G3 chez 32 %, SLC chez 15 %, CRES chez 31 %,
2 décès)
Ces données visent à obtenir l’autorisation
de mise sur le marché
Ces données visent à obtenir l’autorisation
de mise sur le marché
Wang et al.
N Engl J Med 2020
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Insel Spital –
Etude de phase 1, 33 pat., médiane de 7 (3-14) traitements préalables, y compris
par anticorps anti-CD38
Résultats
Effets secondaires
• Hématotoxicité ≥G3 : neutropénie (85 %), anémie (45 %), thrombocytopénie (45 %)
• SLC chez 76 %, dont la majorité ≤ G2 et après 2 jours seulement,
durée médiane de 5 jours
• Neurotoxicité dans 42 % des cas, dont la majorité ≤ G2
Efficacité
• Taux de réponse de 85 %, SSP médiane 11,8 mois
KarMMa-3 ab Q3 2020:
3rd line triplet vs. bb2121
CH = Inselspital
Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie
Merci de votre attention !