Immunológiai betegségek pulmonológiai vonatkozásai

(autoimmun betegségek és immundeficienciák)

Dérfalvi BeátaSemmelweis Egyetem II.sz.

Gyermekklinika

Autoimmun betegségek pulmonális szövıdményei

• Alapbetegség része• Terápiás mellékhatás (MTX, CP)• Infekciók

Gyermekkori autoimmun betegségek tünetei

• láz, makacs hıemelkedés• fokozott hajlam infekciókra• bırtünetek• hematológiai rendellenességek• nephritis• csont-, izületi, és izompanaszok• pleura-, és tüdıbetegség• hepatosplenomeg., lymphadenopath.• neurológiai betegség• szív rendellenesség• hypertensió• szemrendellenesség• gastrointestinális tünetek• Raynaud-jelenség

•alattomos kezdet

•rossz közérzet, fáradékonyság, gyengeség

•fogyás, fejlıdésben visszamaradás

•inproduktív köhögés

•tachypnoe, dyspnoe (terhelési, nyugalmi)

•tachycardia

•cyanosis

•diffúz apróhólyagú szörtyzörejek

•dobverıujj

Laborvizsgálatok autoimmunbetegség gyanújakor:

- We, CRP, PCT, IgG- ANA (=ANF)- anti-DNS- ENA (SSa, SSb, Sm, Scl-70

Jo-1, RNP)- C3, C4, össz komplement- ANCA-lupus anticoaguláns, APL at.k-biopszia

ARA kritériumok (min. 4)

1. Arcerythema

2. Discoid bırkiütés

3. Fényérzékenység

4. Fekélyek a szájban

5. Arthritis

6. Serositis (pleuritis / pericarditis)

7. Vesebetegség (proteinuria/cylinderek)

8. Idegrendszeri tünetek (görcs/pszichózis)

9. Hematológiai tünetek (HA/leukopenia/

lymphopenia/thrombocytopenia)

10. Immuneltérések (a-DNS/a-Sm/álpoz.sy)

11. ANA poz.

SLE

• Pleuritis, alveolaris vérzés, atelectasiák, akut lupus pneumonitis, krónikus interstitialis pneumonitis, recidív pneumoniák, limfocitás interstitialis pneumonia, tüdıfibrózis, rekeszdiszfunkció, „shrinking lung syndrome”, alveolitis, pulmonalis mikroembolizáció

SLE

SLE, Membranosus GN, veseelégtelenség, Pneumocystis carinii pneumonia, CMV szepszis, Haemoph. infl. pneumonia, Tüdıvérzés, ARDS, PTX, MAS

Livedo retciularis

Szekunder antifoszfolipid szindróma

• Tüdıembolia, pulmonaris hypertensio, arteria pulmonalis thrombózis

JUV. DERMATOMYOSITIS• myositis+bırkiütés+vasculitis• 4-10év között

• axiális/prox. izomzat gyenge, fájdalmas• periorbitális bırpír, oedema, Gottron-papulák a feszítı

felszíneken• vasculitis, bırfekélyek• körömágy, szemhéj tágult kapillárisok• arthralgia/arthritis, kontraktúrák• myocarditis, arrythmiák• nyelési nehézség• kalcinózis

Gottron-papulákulcerációtenosynovitis

Vasculitis

• We ált. normális• izomenzimek CK, sGOT, sGPT, LDH • EMG - denerváció, myopathia• izombiopszia: gyulladás, fibrózis,

vasculitis ---MRI!• kapillármikroszkópia• rtg - kalcifikáció• ANA, RF kb 30% poz.. Jo-1 At!

Vizsgálatok DERMATOMYOSITISben

Myositis+ vasculitis

Juvenilis dermatomyositis

Calcifikációsubcut./izom+ kontraktúra

Juvenilis dermatomyositis

• Tüdıfibrózis,

• aspiratiós pneumonia,

• légzıizom diszfunkció (hypoventiláció, atelectasia, pneumonia, légzési elégtelenség)

jDM - mortalitás

• 30% pre-szteroid era• 1990-es évek: 7-10 %, általában 2 éven belül• 2000: 7 éves utánkövetés 1/65

• Légzési elégtelenség: hypoxia+aspirációs pneumonitis

• GI fekélyek, vérzés, perforáció• Pulmonalis fibrózis, cor pulmonale• Szepszis

Diffúz scleroderma -SS • Raynaud, ujjfekélyek, sclerodactylia, bırvastagodás• tenosynovitis• myopathia• dysphagia, malabsorptio• dyspnoe, fibrotizáló alveolitis• pericarditis, szívelégtelenség• hypertenzió, veseelégtelenség

• We norm, ANA poz., SCL-70 poz.• kapillármikroszkópia• proteinuria

PSS 14 é lány

Diffúz scleroderma-szisztémás sclerózis

Raynaud-fenomén

Szisztémás sclerózis

• Tüdıfibrózis, pulmonalis hypertonia, aspiratios pneumonia, alveolitis

Tüdıfibrózis, lépesméz tüdı

Overlap szindróma - MCTD• JCA+SLE+SS+DM+Sjögren

• ált. tizenéves lányok

• Arthritis-tenosynovitis-Raynaud-myositis-pleuropericarditis-dysphagia-parotisduzzanat

• We magas, ANA poz, anti-RNP poz, Hgb,thr alacsony

MCTD (RF poz Poly JIA+Raynaud + U1-RNP poz.)

szteroidon

Kevert kötıszöveti betegség

• Pleuritis,

• tüdıfibrózis,

• pulmonalis hypertonia,

• aspiratios pneumonia,

• pulmonaris haemosiderosis

Különböz ı vasculitisek gyakorisága a gyermekreumatológiai beteganyagban: 1-6%

(Brit/USA/Canada)

Schönlein-Henoch purpura 17-49%

Kawasaki-szindróma 22-65%

Polyarteritis nodosa 2-3%

Wegener granulomatosis

Churge-Strauss

1-2

�1%

Behcet-kór 1%

Takayashu-arteritis 1-2%

nem klasszifikált 12-22%

A gyermekkori vasculitisek felosztása• Döntıen nagyér vasculitis:

– Takayasu arteritis• Döntıen a közepes nagyságú ereket érintı vasculitis:

– Gyermekkori polyarteritis nodosa– Cutan polyarteritis – Kawasaki betegség

• Döntıen kisér vasculitis• Granulomatózus• Wegener-granulomatózis• Churg-Strauss szindróma• Nem granulomatózus• Mikroszkópikus polyangiitis• Schönlein-Henoch purpura • Izolált cutan leucocytoclasticus vasculitis• Hypokomplementaemiás urticaria vasculitis• Egyéb vasculitisek

– Behcet kór– Szekunder vasculitisek - infekciókhoz (Hepatitis B infekcióhoz társuló PAN is),

malignus betegségekhez társulva, illetve gyógyszer indukálta (hiperszenzitív vasculitisek is)

– Kötıszöveti betegségekhez társuló vasculitis (SLE, juvenilis dermatomyositis, Sjögren szindróma, scleroderma, kevert kötıszöveti betegség)

– Központi idegrendszer izolált vasculitise– Cogan szindróma– Nem besorolható vasculitisek

Vasculitisek – Schönlein-Henoch purpura:tüdıvérzés

– Kawasaki-kór: tüdı infiltratumok– PAN: tüdı infiltrátumok, pleuritis,

tüdıvérzés– Wegener granulomatosis: nodularis necrotizáló pulmonalis granulomák, tüdıvérzés, pleuralis folyadékgyülem,

bronchomalatia– Churg-Strauss szindróma: asthma,

pulmonaris infiltratumok– Goodpasture-szindróma: tüdıvérzés

Schönlein-Henoch purpura

Schönlein-Henoch purpura diagnosztikus kritériumai:

Tapintható purpura és min. 1 tünet az alábbiak közül:

1.) Hasi fájdalom

2.) Bármilyen szervbıl származó döntıen IgA depozitumokat mutató biopsziás

minta

3.) Arthritis vagy arthralgia

4.) Veseérintettség (haematuria és/vagy proteinuria)

Kawasaki-betegség diagnosztikus kritériumai:

Min. 5 napja tartó, más okkal nem magyarázható láz, + min. 4 tünet az alábbiak közül:

1.) Oropharyngeális nyálkaháryta elváltozások: gyulladt torok és ajkak, vagy száraz, berepedt ajkak, epernyelv

2.) Kétoldali, nem gennyes conjunctivitis

3.) Disztális végtagrészek elváltozásai: kéz-, láboedema és/vagy erythema, általában a körmök körül kezdıdıhámlás

4.) Polimorf exanthema (elsısorban törzsön és nem vesicularis)

5.) Nyaki lymphadenopathia (diameter >1,5cm)

Kawasaki - betegség

Gyermekkori PAN diagnosztikus kritériumai:

Min. 2 tünet az alábbiak közül:

1.) Bırtünet (livedo reticularis, érzékeny subcutan csomók, egyéb vasculitises eltérések)

2.) Izomfájdalom, -érzékenység

3.) Magas vérnyomás (a gyermekkori percentilisekhez viszonyítva)

4.) Mono-, vagy polineuropathia

5.) Vizelet eltérés és/vagy beszőkült vesefunkció

6.) Herefájdalom, vagy -érzékenység

7.) Vasculitisre gyanús jelek, tünetek bármely más szervben (gastrointestinális, szív, tüdık vagy központi idegrendszer)

+ min. egy az alábbiak közül:

Biopsziával igazolt nekrotizáló vasculitis a kis-, és közepes arteriákban

Angiográfiás eltérések* (aneurizmák, elzáródások)

Wegener granulomatózis diagnosztikus kritériumai:

Min. 3 tünet az alábbiak közül:

1.) vizelet eltérések*

2.) biopszia granulomatózus gyulladást mutat

3.) gyulladás az orrban, sinusokban

4.) subglotticus, trachealis, endobronchialis stenosis

5.) mellkas rtg vagy CT eltérések

6.) PR3-ANCA vagy C-ANCA pozitivitás

Wegener vasculitis 18 é lány

Sinusitis, orrfekélyProteinuria, kr. uraemiaImuran+MTX+ Medrol

Churge –Strauss szindróma

ASTHMA!!!

Juvenilis idiopathiás arthritis –szisztémás forma

• Pleuritis,

• pulmonalis fibrózis,

• limfocitás interstitialis pneumonitis

Szisztémás JIA rash

pericarditis

Szisztémás JIA rash, 9 é (+asthma, + recidív infekci ók)

Szisztémás autoimmun betegségek terápiás lehet ıségei

• NSAID• szteroid• methotrexat (Trexan)• chloroquin (Delagil)• cyclosporin (Sandimmun)• azatioprin (Imuran)• cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan)• Plazmaferezis, extracorporális fotoferezis• Biológiai terápiák• Csontvel ı transzplantáció

• Gyógytorna, fizioterápia• pszichés gondozás

Mikor gondoljunk immunhiányra?…….

• Gyakori, elhúzódó, súlyos lefolyású, terápiára rosszul reagáló, maradványtünetekkel gyógyuló fertızések

• Leggyakrabban a légutakat érintik! (DE! Lokális okokat kizárni!...bronchus fejl rendell, CF, immotilis cilia…)

INFEKCIÓKjellemzıi

normális Kóros (ID)

Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év,

iskolakezdés után kevesebb

több mint 12 infekció/év

Súlyosság enyhe* súlyos**

Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés

Maradandó károsodások nem igen

Visszaesés -ugyanazon kórokozó

általában nem igen

Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal

nem igen

IMMUNDEFICIENCIÁK

• Európában 3 millió gyermek és fiatal felnıtt beteg! 50%-a nem diagnosztizált!

• Az ismert 1,5 millió betegbıl 60 000 súlyos eset

• Incidencia 1:(250)-500

• Genetikailag azonosítható:150 betegség (2020-ban 300!)

Allergia

Autoimmun betegségek

Immundeficienciák

Malignus betegségek

Az immundefektusok felosztása

• Átmeneti ID (koraszül./újszül., csecsemı, kisded,)

• Primer ID

• Szekunder ID

• Szerzett ID (HIV)

Az immundefektusok felosztása

• Átmeneti ID

• Primer ID

• Szekunder ID• Szerzett ID (HIV)

SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK -egy fennálló betegség, állapot következménye, nem szelektív, sejtes-humorális egyaránt -idıs, koraszülött, újszülött -terhesség, (pubertás) -alultápláltság -vitamin (A, C, E, B6, folsav), és nyomelemhiány (szelén, cink) LEGGYAKORIBB -fertızı betegségek: idült bakt. (Tbc, lepra) vírusfert. (Kanyaró, rubeola) gombafertızés (candida) paraziták (malaria) -nagymérvő fehérjevesztés (gammaglobulin vesztéssel) nephrosis szindróma fehérjevesztéses enteropathia égés -toxikus anyagok hatása iatrogén immunszuppresszió nagy mőtétek után mérgezések (környezeti ártalmak) -urémia -lymphomák (immunrendszer daganatai) -metasztatizáló szolid daganatok -nagy mőtét -funkcionális vagy teljes léphiány !!! -pszichés, fizikális stressz Terápia:az alapbetegség kezelése, (immunstimulálás?, táplálékkiegészítık?, oltások!)

Az immundefektusok felosztása

• Átmeneti ID

• Primer ID• Szekunder ID

• Szerzett ID (HIV)

WHO osztályozás

• B-sejt defektus (AT hiány) 65%

• T-sejt/kombinált ID 20%

• Komplement hiány 4%

• Fagocita defektus 9%

• Egyéb 2%

(leggyakoribb: IgA hiány 1/5-700 )

IgA deficiencia

• 1/600

• IgA <0,05g/l (IgG, IgM norm.)

• Primer/átmeneti állapot

• Szekretoros IgA def. 95%-ban átmeneti állapot

• Csak 1/3-uk tünetes (akut, rec. légúti hurutok)

• Atopiásokban az allergizálódást fokozza

• Döntıen vírusfertızések:naspoharyngitis, tonsillitis, sinusitis, bronchitis, gennyedés alig

• Rec. sinusitis, otitis media, mastoiditis, vezetéses hallászavar, cellulitis, abscessusok, arthritis, bronchitis chr., pneumonia, bronchiectasia, dobverıujjak (Poliszacharid-tokos baktériumokStr. pn, Haem. infl., Morax. catarrh., Str. pyog, Pseud. ae. – elimináció spec. at mediálta opszonofagocytozis. De: Giardia enteritis, enterovírus

meningoencephalitis)- B sejt defektus (hypogammaglobulinaemia, IgG alosztály hiány, CVID, XLA, Spec at képzés zavara, HIGM szindr.,)

• Anyai immunglobulinok elfogyása után, 4-6 hónapos korban vagy késıbb jelentkeznek, nyirokszövet-hypoplasia, autoimmun betegségek gyakori elıfordulása

Lobaris pneumonia

Sinusitis

Bronchiectasia

Agamma-globulinaemia

CVID -hypogammalobulinaemia, pulmonectomia, retympanoplastica

B-Lymphoblast(aktivált B-sejt)

Plazmasejt

Memória B-sejt

Haemopoetikusıssejt CD34+

Pro-B-sejt Pre-B-sejt

Éretlen-B-sejt

Érett-B-sejt

Csontvel ı

Periféria

Limfoid sejtvonal

Negatív szelekció

Receptor érés

Ig osztályváltás

Szomatikus hypermutáció, affinitás érés

AR Agamma-globulinaemiaRAG1, RAG2, Igα, Igµ, γ5, BLNK

XLABtk

CVIDICOS, BAFFR, CD19, TACI

IgA hiány, IgG alosztály hiány,Spec antitest hiányHyper-IgM szindróma*CD40, AID, UNG, IKK-γ

IgM

IgM

IgD

Pre BCR

Antitest hiányok kezelése

• IVIG, (scIG)

• Kórokozók gyors azonosítása, antimikróbás kezelés

• Autoimmunitás kontrollja

WHO osztályozás

• B-sejt defektus (AT hiány) 65%

• T-sejt/kombinált ID 20%• Komplement hiány 4%

• Fagocita defektus 9%

• Egyéb 2%

Kombinált immundeficienciák

• 6 hónapos kor elıtt jelentkezik• csecsemı nem gyarapszik• krónikus hasmenés, malabsorptio• makacs soor, perinealis candidiasis• elhúzódó vírus- és opportunista fertızések, BCG

szepszis• tokos baktériumok, Listeria, Salmonella, Giardia,

Mycobacteriumok, Pneumocystis, Toxoplasma, Criptococcus,

• A betegek korai izoláció, csontvelı-transzplantációnélkül 2 éves koruk elıtt meghalnak

• Pneumocystis carinii pneumonia, gomba, adeno-, parainfl. vírusok -T sejt defektus (SCID, chr. mucocutan candidiasis, Di-George szindr, Wiskott-Aldrich, Ataxia teleangiectasia)

Pneumocystis

pneumonia

Pluripotens ıssejt

Myelopoetikus prekurzor

Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4Thymus

RAG1,RAG2; Artemis

LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOKPRIMER IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA

ESETÉN

Minden esetben elvégzendı vizsgálatok:

teljes vérkép, abszolút sejtszámok (gran., ly)

IgG, IgA, IgM, IgE

törekedni kell a fertızést okozó mikroorganizmus

identifikálására! (a kórokozó direkt kimutatása

szükséges!!! BAL, biopszia, tenyésztés, PCR)

MEGERİSÍTİ IMMUNOLÓGIAI TESZTEK IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA

ESETÉN

B-sejt defektus

T-sejt-defektus

Se IgM, IgG, IgA, IgE

IgG alosztályok (életkor spec.!)

spec. IgG oltások után (Di, Te feh,HIB, Pneumococcus poliszach.),

áramlási cytometria (sejtfelszíni

markerek:CD19, CD20, CD27)immungenetikai vizsgálatok

abszolút lymphocytaszám, áramlási

cytometria (CD3,CD4, CD8)

intracutan bırtesztek (tuberkulin,tetanus, diphteria, candida)

funkcionális T-sejt vizsgálatok (LBT)

Kezelés – sejtes/kombinált ID

• Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás• Bır, nyálkahártya fertıtlenítés• Korai, célzott antimikróbás kezelés • Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés• Csontvelı transzplantáció (haploidentikus/identikus)• IVIG• Sugarazott, szőrt, CMV negatív vvt. cc.• aktív védıoltások: élı (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró)

NEM adhatók sejtes immunhiányban!

• (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec γ lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ ıssejtjébe)

WHO osztályozáskb. 100 féle primer immundeficiencia

• B-sejt defektus (AT hiány) 65%

• T-sejt/kombinált ID 20%

• Komplement hiány 4%

• Fagocita defektus 9%• Egyéb 2%

Phagocyta defektusok

Szájnyálkahártya fekélyek, pyogen/gomba fertızés okozta granulomák parenchymás szervekben, elhúzódóköldökcsonk-fertızés és –leválás, MAS

stomatitis aphtosa, gingivostomatitis, pyogen bır-, légúti fertızések

– Krónikus granulomatózis (CGD)

XR/AR NADPH-oxidáz zavar

septicus arthritis, osteomyelis, furunculosis, subcutan abscessus, pneumonia, tüdıtályog, növekedés elmaradása

CGDCGDCGDCGD

CGD = Krónikus granulomatosis

- XR, AR- fagocitasejt oxidáz hiány- gennyes gyulladás (bır-, tüdı-, máj-abscessusok, arthritis, osteomyelitis, lymphadenitis)

- bakt/gomba- Sumetrolim profilaxis- gIFN th.- intenzív sebészeti kezelés

•Aspergillus, Candida, Staph. au., Serratia marc., Pseudomonas. Granuloma -Granulocyta defektus (CGD, Neutropenia -primer, szekunder, ciklusos)

• Staph. au., Haem. infl., Candida hidegtályogok -Hyper IgE (Job szindr.)

Hyper IgE szindróma

WHO osztályozás

• B-sejt defektus (AT hiány) 65%

• T-sejt/kombinált ID 20%

• Komplement hiány 4%

• Fagocita defektus 9%

• Egyéb 2%

• Generalizált BCG, atípusos mycobacteriumok -gIFN rec def., IL-12 rec. def., IL-12 def.

Az immundefektusok felosztása

• Átmeneti ID(koraszül./újszül., csecsemı, kisded,)

• Primer ID

• Szekunder ID

• Szerzett ID (HIV)

HIV fertızés, AIDS pulmonológiai manifesztációi

• Légúti fertızések: Str. pn, Haem. infl., Morax. catarrh., Pseud. ae., /Candida, Aspergillus, Histoplasma,Cryptococcus/, Pneumocystis car./Mycobacterium avium/CMV, RSV, infl., parainfl., adenovírus

• LIP (lymphocytás interstitialis pneumonitis) +EBV? Bronchialis, alveolaris epithelium, interstitum nodularis hyperplasia