Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric ImmunologyAnno II numero 1 - gennaio 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali

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Immunodeficienza comune variabileCommon variable immunodeficiencyAnnamaria Salpietro, Valeria Ferraù, Antonella Talenti, Andreea Deak, Barbara Russo, Piera Vicchio, Laura Colavita, Caterina Cuppari, Silvana Briuglia,Romina GallizziDipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università degli studi di Messina

AbstractCommon variable immunodeficiency (CVID) is a primary immunodeficiencythat is characterized by low level of serum immunoglobulins and an increasedsusceptibility to infections. The symptoms generally manifest in adults, butcan occur at any age, even in infancy. Recurrent bacterial infections orpneumonias are frequent, and may be complicated by gastrointestinalproblems, granulomas, autoimmune disorders. The most common autoimmuneconditions are immune thrombocytopenic purpura and hemolytic anemia,pernicious anemia and systemic lupus. Mutations in the genes encoding thetumour necrosis factor (TNF) superfamily receptors transmembrane activatorand calcium-modulating ligand interactor (TACI) and B cell activation factor ofthe TNF family receptor (BAFF-R), CD19 and the co-stimulatory moleculeinducible co-stimulator molecule (ICOS) all lead to CVID and illustrate thecomplex interplay required to co-ordinate an effective humoral immuneresponse. Together these defects account for perhaps 10–15% of all cases ofCVID and it is highly likely that further genetic defects will be identified.RiassuntoL’immunodeficienza comune variabile è un immunodeficit primitivocaratterizzato da bassi livelli di immunoglobuline nel siero e da un’aumentatasuscettibilità alle infezioni. La sintomatologia può comparire a qualsiasi età,sia nell’infanzia che in età adulta. Frequenti sono le infezioni batterichericorrenti e le polmoniti, oltre ad un elevata incidenza di disturbigastrointestinali, malattie autoimmuni e insorgenza di granulomi. Le patologieautoimmuni più frequentemente associate sono la porpora trombocitopenica,l’anemia emolitica autoimmune, l’anemia perniciosa, il LES ecc. Moltemutazioni a carico di diversi geni sono state associate alla malattia, tra cui ilgene che codifica per il TNF, il TACI, il BAFF-R, ICOS e CD19. Nell’insieme,questi difetti, spiegano il 10-15% di casi di CVID, ed è altamente probabile cheulteriori difetti genetici verranno in futuro individuati.IntroduzioneL’immunodeficienza comune variabile (CVID) è un’immunodeficienza primariacaratterizzata da un basso livello di immunoglobule sieriche ed un incremento dellasuscettibilità alle infezioni (1). Questi pazienti mostrano una varietà di sintomi, difetticellulari ed immunologici. La sintomatologia insorge in genere in età adulta (secondadecade di vita) ma può anche insorgere nella prima infanzia. Questi pazientisviluppano una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche, alle polmoniti, allosviluppo di patologie gastrointestinali e granulomi (2-3). Questa immunodeficienzapuò anche portare ad un’aumentata predisposizione allo sviluppo di neoplasie, inparticolare linfomi e malattie autoimmuni (4). L’identificazione di 4 difetti genetici cherisultano nel fenotipo dell’immunodeficienza comune variabile mostra che la basegenetica della malattia è molto variabile (5-6-7). Dal 2003 sono state studiate lemutazioni di 4 geni nella CVID: ICOS, TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF-R) eCD19. Le mutazioni in eterozigosi in TNFRSF-3B sono anche associate alla CVID,gli altri tre geni sono puramente recessivi (8-9). I recenti studi di linkage hannoidentificato loci per geni CVID dominanti sui cromosomi 4q 5p e 16 q (10). Laprevalenza della malattia è compresa tra 1/10.000 e 1/20.000 (11).PatogenesiIl difetto che porta alla CVID consiste nel deficit maturativo della fase finale deilinfociti B. Il risultato è un difetto della funzione regolatoria delle cellule T con osenza la deficienza dei linfociti B. Il deficit di IL-2, IL-4 IL-5 e INF- γ dovrebbe essereassociata. Gli studi genetici e molecolari hanno mostrato nelle stesse famiglie, eperfino negli stessi individui con CVID, il deficit selettivo di IgA. E’ ritenuto che i

fattori scatenanti di queste mutazioni che dipendono da fattori esogeni o geneticisviluppano un deficit isolato di IgA in alcuni casi e CVID in altri. Alcune di questefamiglie presentano mutazioni del gene del sistema dell’ HLA-3, dei fattori C2 e C4 oTNF (12).Alterazioni immunologicheI pazienti con CVID di solito presentano ipogammaglobulinemia. La presenza diimmunoglobuline normali non esclude comunque la CVID e la diagnosi definitivarichiede la conferma della mancanza della risposta anticorpale specifica(13-14-15-16). Il numero dei linfociti B è di solito normale o quasi normale. Sonostate trovate anche cellule B immature o anomale e questo rischio aumenta con l’etàdel paziente (17-18-19-20). Il maggior numero di anomalie riscontrate riguarda lealterazioni delle cellule B della memoria (CD 19+ CD 27 * IgD) ; ciò ci permetteanche di classificare le differenti forme di CVID e di predire il corso del disordine inciascun paziente (21-22-23-24-25). La riduzione delle cellule B della memoria (CD19+ CD27 + IgD) è associata infatti sia negli adulti che nei bambini alle forme piùsevere con splenomegalie e bronchiectasie (26). I pazienti con serie complicanzecliniche tendono inoltre a presentare un basso rapporto CD4/CD8. Altre anomalieimmunologiche descritte consistono in: difetti dell’immunità innata e difettidell’attivazione, dello sviluppo e della funzione delle cellule dendridiche di originemonocitica. In alcuni casi il deficit è accompagnato da alterazione della produzionedi IL-12 con secondaria anomalia di attivazione delle T cellule (27-28). Appareessere rilevante anche un difetto della sintesi della IL-17 soprattutto in pazienti congravi complicanze. In questi pazienti è da annotare la presenza di splenomegalia,disordini autoimmuni e e aumento in circolo di linfociti CD8+ . Infine l’ultimo recentedifetto è stato identificato sul TLR9 (toll-like receptor 9), ma ulteriori studi devonoessere effettuati a tal proposito (29-30-31).Fig 1 Meccanismi di overlaping che coinvolgono l’autoimmunità della CVID

GeneticaLa base genetica della CVID è molto variabile. Nella maggior parte dei casi lamalattia si presenta in forma sporadica. Circa il 10-20 % delle forme ha un patternfamiliare (32). La maggior parte delle forme familiari di CVID mostra un pattern

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autosomico dominante anche se un’eredità autosomica recessiva è presente in unaminoranza di casi. In un grande numero di famiglie l’immunodeficienza comunevariabile coesiste con il deficit di IgA e un numero di pazienti affetti da deficit di IgApossono sviluppare un fenotipo CVID. Questo suggerisce che le due condizionihanno la stessa eziologia genetica. Gli studi genetici che hanno analizzato i pazienticon deficit di IgA e CVID hanno identificato l’esistenza di un locus di suscettibilitànella regione MHC del cromosoma 6 chiamato IGAD 1 (33-34-35-36). L’eterogenicitàdella base genetica della CVID è dimostrata da recenti studi che hanno identificatoloci di suscettibilita’ a livello di 16q e 4 q in un numero di differenti famiglie.Fig 2 Genetic-linkage analysis;Susceptibility loci within the MHC locus ofchromosome 6

DEFICIT ICOS (INDUCIBLE CO-STIMULATOR MOLECULE)ICOS è espresso sui linfociti T attivati ed è coinvolto nello sviluppo di citochine (IL-4,IL-5, IL-6), TNFα, IFNγ e GM-CSF ma in particolar modo nella superiduzionedell’IL-10 che provvede alla differenzazione terminale dei linfociti B a cellule dellamemoria e plasmacellule (37-38-39). Il deficit ICOS nell’uomo è stato per la primavolta descritto da Grimbacher et all. Sono stati analizzati quattro pazienti condiagnosi di CVID, con ipogammaglobulinemia con decremento di tutte le classi Ig ericorrenti infezioni batteriche (40-41). In questi pazienti il numero delle B cellule eraridotto con decremento delle CD27IgM+IgD+. Il numero di linfociti B della memoriaera diminuito. Il fenotipo e la funzione dei linfciti CD4+ era normale ma la secrezionedell’IL-10 e IL-17 era sregolata. In questi pazienti è stata trovata una delezione inomozigosi dell’esone 2 e 3 del gene ICOS. I dati ottenuti confermano il ruolo delgene ICOS nelle cellule T attivate e nella regolazione della differenziazione dellecellule B, nella formazione di cellule B della memoria e nella produzione finale diimmunoglobuline. In totale fino ad ora in nove pazienti provenienti da quattrofamiglie sono state identificate mutazioni nel gene ICOS e tutti hanno la stessadelezione (42, 43).Fig 3 Deficit ICOS

DEFICIT CD19Lo sviluppo e la differenzazione delle B cellule è dipendente dal segnale ditrasduzione del BCR (recettore antigene cellulare). Il co-recettore associato col BCRpuò modulare il segnale di trasduzione del BCR positivamente o negativamenteinfluenzando le cellule B nei vari stadi di sviluppo. La molecola CD19, insieme aCD21, CD81 e CD225 forma un complesso co-recettoriale per il BCR (44-45). CD19ha due domini extracellulari Ig-like e una parte citoplasmatica con la capacià dilegare Lyn e PI 3 Chinasi (PI3K). Dati recenti sottolineano l’importanza della PI3K.La mutazione CD19 è stata individuata in quattro pazienti appartenenti a duefamiglie.Questi quattro pazienti mostravano infezioni batteriche ricorrenti durantel’infanzia (46-47-48). In un paziente, la sequenza del gene CD19 mostraval’inserzione di una singola base pari (bp) CG che causava un frameshift e unprematuro codone di stop nella regione prossimale del dominio intracellulare. Neglialtri tre pazienti è stata riscontrata una delezione di 2 bp che causava una mutazioneframeshift e un prematuro codone stop nel dominio intracellulare. Il dato importanteè che entrambe le mutazioni interferiscono sulla trasduzione del segnale di CD19.L’espressione della proteina CD19 intracellulare era infatti assente o diminuita. Ildecremento di CD19 porta ad una concomitante riduzione dei livelli di CD21 mentre imembri del restante complesso recettoriale sono normali (CD81 e CD225). La

conseguenza del deficit CD19 consiste in una debole risposta agli stimoli antigenicied in una inabilità alla risposta umorale (49-50).Fig 4 Deficit CD 19

DEFICIT TACII membri della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNFRSF)giocano un ruolo importante nella regolazione e nell’apoptosi di specifiche cellule delsistema immunitario. CD40 (TNFRSF5) ha un importante ruolo nella proliferazione edifferenzazione delle cellule B e nello switching delle diverse immunoglobuline tantoche, una mutazione a livello di CD40 è responsabile della Sindrome di IgM(51-52-53-54-55). Appare pertanto evidente come la funzione e la maturazione delleB cellule dipende dal corretto funzionamento dei recettori del TNF (TNFRSF)(56-57). TACI (attivatore trans membrana e modulatore del calcio e legante laciclofilina) e BCMA (antigene di maturazione delle B cellule; TNFRSF17) sonoentrambi espresse sulle B cellule e interagiscono con BAFF (attivatore B celluledella famiglia dei recettori TNF) e APRIL (ligando inducente la proliferazione)(58-59-60-61). I dati accumulati in uno studio multicentrico dall’analisi di una coortedi oltre 500 pazienti con CVID suggerisce che la mutazione in TACI è statariscontrata nell’8-10 % dei pazienti (62-63). La mutazione più comune consiste nellamutazione missense C104R e A181E. Nei modelli murini, inoltre, il deficit TACI sicorrela ad una maggiore tendenza al linfoma e ai processi autoimmunitari (64-65).Fig 5 Deficit TACI

DEFICIT BAFF-RDall’analisi della larga coorte di pazienti precedentemente nominata è statoriscontrato il deficit BAFF-R solo in un paziente. Si tratta di un uomo di 60 anni conipogammaglobulinemia. Questo soggetto presenta una delezione in omozigosinell’esone 2 che codifica per la regione transmembrana del recettore (66-67). TACI eBAFF- R possiedono un ruolo importante nell’omeostasi delle B cellule e nello switchnelle differenti classi. Il deficit CD19 evidenzia l’importanza del segnale recettorialedell’antigene mentre il deficit ICOS illustra l’assoluta necessità dell’interazione T-Bnella risposta umorale (68).Fig 6 Deficit BAFF-R

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Manifestazioni clinicheLe manifestazioni cliniche dell’Immunodeficienza comune variabile esordisconosolitamente nella seconda decade di vita. L’età di esordio dei sintomi può essereanche più precoce (comunque oltre il secondo anno di vita) o molto più tardivo (inetà adulta) (69-70). Le manifestazioni cliniche in genere iniziano sotto forma diinfezioni respiratorie di natura batterica complicate anni dopo da iperplasia linfoide,granulomi, processi autoimmuni, linfomi. In genere la malattia è diagnosticata moltianni dopo l’inizio dei sintomi, quando sono già sopraggiunte le complicanze (71). Larevisione dei dati della più importante casistica di pazienti affetti da CVID dimostrache la diagnosi viene posta con un ritardo medio di 5-6 anni dall’esordio clinico. Inalcuni pazienti, in cui la diagnosi è stata formulata solo dopo una lunga storia clinicadi infezioni batteriche recidivanti, già alla prima osservazione clinica è possibiledimostrare esiti permanenti quali la presenza di bronchiectasie, un quadro dibroncopneumopatia cronica fino a quadri di insufficienza respiratoria, o dimalassorbimento che rendono più difficile il successivo controllo clinico e terapeutico(73). I sintomi di esordio sono nella maggior parte dei pazienti dovuti alla deficitariarisposta anticorpale nei confronti di piogeni e caratterizzati da infezioni battericherecidivanti delle vie respiratorie e dell’apparato gastrointestinale. In altri pazienti,l’esordio clinico può essere più atipico con manifestazioni cliniche spesso associatealla CVID, quali la presenza di splenomegalia, linfoadenopatia, presenza digranulomi non caseosi, malassorbimento con perdita di peso e diarrea, malattiecroniche infiammatorie dell’intestino o patologie autoimmuni (anemia perniciosa,anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia) (74).

InfezioniLe prime manifestazioni della malattia consistono, nella maggior parte dei casi, inpolmoniti e sinusiti sostenute da agenti infettivi di natura batterica. I più frequentipatogeni isolati sono: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,Moraxella catarrhalis e differenti stafilococci. E’ anche possibile riscontrare infezionisostenute da Pneumocystis carinii, Mycoplasma pneumoniae e infezioni daMicobatteri tipici ed atipici. Anche le manifestazioni del tratto gastrointestinale sonomolto frequenti (75-76-77).Tabella 1. Complicanze infettive e loro frequenza in una casistica di 248 pazienticon CVID

NeoplasieUn aumentato rischio di sviluppare neoplasie è riportata in diversi studi, anche se uncalcolo esatto del rischio relativo non è ancora disponibile. L’aumento del rischiorelativo di sviluppo di linfoma varia tra il 23 ed il 100% e quello di carcinoma gastricoè di circa il 50%. La tabella riporta l’elenco delle neoplasie più frequentementeosservate in pazienti con CVID (78-79).

GranulomatosiL’eziologia della granulomatosi non è del tutto chiara. E’ stata associata coninfezioni croniche dell’Herpes virus 8. Le regioni dove più comunemente sonopresenti i granulomi sono: i polmoni, la pelle, l’intestino o il fegato. La presenza digranulomi è un indice prognostico sfavorevole, essa è infatti associata a malattieautoimmuni e processi linfoproliferativi (80-81-82-83).Manifestazioni gastrointestinaliMolti pazienti con CVID sviluppano le malattie infiammatorie croniche intestinaliRCU o morbo di Crohn (84-85). Altre condizioni patologiche riscontrabili sono:malassorbimento cronico con steatorrea e deficit di vitamina B12, enteropatiaprotido-disperdente, intolleranza al lattosio, atrofia dei villi e parassitosi intestinale.Sono da annotare alcune infezioni associate per lo più a virus (86-87). Le infezionigastrointestinali sono soprattutto sostenute da Salmonella, Shigella, eCampylobacter. Sono state riportate infezioni da Helicobacter Pylori nell’ 80 % dipazienti con CVID e dispepsia (88).Immunodeficienza comune variabile e malattie autoimmuniIl 20% circa dei pazienti con CVID svilupperanno malattia autoimmune. In alcunicasi le manifestazioni autoimmuni possono essere il sintomo di esordio dellamalattia (89). La più comune delle manifestazioni autoimmuni è la porporatrombocitopenica idiopatica e l’anemia emolitica autoimmune. Si associa spessoanche linfopenia e neutropenia autoimmune. La citopenia autoimmune è stataassociata ad un’età precoce di insorgenza della CVID (90). E’ stato dimostrato inuno studio che la citopenia insorge in 7 su 8 bambini con CVID. Sei di questi pazientihanno presentato la sintomatologia della CVID sin dai primi anni di vita. Ad ognimodo un altro importante studio non ha mostrato una così grande incidenza dicitopenia autoimmune in una popolazione pediatrica affetta da CVID (91). Neipazienti con CVID è anche frequente l’interessamento gastrointestinale. I sintomi piùcomuni sono il malassorbimento e la diarrea. La biopsia gastrointestinale mostrareperti di malattie infiammatorie croniche intestinali, malattia granulomatosa,iperplasia linfoide, atrofia intestinale sprue-like. Circa il 6 % dei pazienti con CVID èaffetto da malattia infiammatoria intestinale. Circa il 5- 10 % dei pazienti con CVID èaffetto da granulomatosi con una maggiore rappresentazione tra le popolazioni degliIspanici e degli Afroamericani. In molti casi la malattia granulomatosa è statadiagnosticata prima della CVID. La splenomegalia con o senza granulomi è unamanifestazione comune. I pazienti con CVID e granulomi hanno un’alta incidenza dianomalie ematologiche (92). Gli altri disordini autoimmuni includono artrite idiopaticagiovanile, anticorpi anti-IgA, anemia perniciosa con un’incidenza tra l’1% e il 10 %. IlLES è stato riportato in coincidenza con la CVID sotto l’1% dei pazienti. Ad ognimodo la relazione appare più complessa. Le altre malattie autoimmune chesembrano sopraggiungere con una certa frequenza nella CVID sono: la cirrosi biliareprimitiva, la tiroidite autoimmune, le vasculiti, la sindrome sicca, la vitiligine el’alopecia (93).Tab. 2 Malattie autoimmuni e CVID

DiagnosiPer la variabilità clinica e i limitati nell’effettuare studi genetici, la diagnosi di CVID èbasata su reperti immunologici. Ad ogni modo non ci sono linee di condotta univocheed è opportuna una valutazione caso per caso. L’ipogammaglobulinemia è il repertopiù suggestivo, anche se un numero normale di immunoglobuline non esclude ladiagnosi. Quindi, nei casi sospetti è richiesta la valutazione di anticorpi diretti controgli antigeni proteici come per esempio le vaccinazioni contro pneumococco e tetano.Le isoemagglutinine tendono ad essere assenti o deficitarie. Sono altresì utili studisulla funzione e sul numero delle popolazioni e sottopopolazioni linfocitarie perdefinire la prognosi e i rischi di complicanze (94-95). Contribbuiscono notevolmentealla diagnosi il riscontro di reperti clinici (infezioni recidivanti, neoplasie, linfomi,bronchiectasie, iperplasia intestinale linfoide). L’AIEOP* (Comitato strategico distudio delle immunodeficienze) ha stabilito dei criteri per porre una diagnosi con unlivello di accuratezza definito come “certo”, “probabile” o “possibile”. Ovviamente,l’identificazione di una mutazione è il metodo più affidabile di porre una diagnosi“certa” (96-97).Tab. 3-4 Criteri diagnostici e diagnosi differenziale - Click*AIEOP associazione italiana di ematologia ed oncologia pediatrica comitatostrategico e di studio immunodeficienzeDiagnosi differenziale con altre immunodeficienzeLa diagnosi differenziale di CVID non è sempre facile in quanto molte caratteristicheimmunologiche e cliniche della malattia sono simili a quelle di altreimmunodeficienze. Alcuni pazienti con diagnosi di CVID hanno successivamente

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mostrato la mutazione del gene btk ed è stata quindi posta diagnosi di malattia diBruton (98). La differenziazione dalla sindrome da IperIgM è spesso un problema edè basata soltanto su valutazioni immunologiche in quanto alcuni casi di CVIDmostrano un’espressione ridotta della molecola CD40L. La diagnosi differenziale conla granulomatosi cronica è spesso molto difficile; l’unico criterio differenziale spessoè infatti solo l’eta’ del paziente (più elevata nella CVID). La diagnosi differenziale piùimpegnativa è quella con il deficit di IgA per la relazione sia genetica chepatogenetica che unisce le due entità cliniche, considerando che spesso il deficit diIgA evolve verso la CVID. La diagnosi differenziale della CVID sarà più agevolequando le conoscenze genetiche saranno più dettagliate (99).TerapiaMentre una piccola percentuale di soggetti con CVID non deve effettuare alcuntrattamento, la maggior parte di questi pazienti deve eseguire una terapia sostituitivacon immunoglobuline in vena (100-101). Le immunoglobuline ev sono utili anche nelcontrollo delle malattie autoimmuni associate. La granulomatosi migliora con le Ig ev.Anche i pazienti con AIG hanno tratto beneficio da questa terapia (102). In passato iltrattamento con IgG veniva utilizzato in caso di infezioni. Ora si sa che le Ig evdovrebbero essere somministrate a tutti i pazienti con CVID conipogammaglobulinemia (500-700 mg/dl). La somministrazione di Ig sottocutanee adazione rapida (20 ml/h) è popolare soprattutto tra i bambini in quanto è ben tollerata,riduce le ospedalizzazioni e migliora la qualita’ della vita di questi pazienti(104-105-106). I pazienti con AIG e sindrome di Sjogren secondaria hanno riportatobeneficio dalla terapia con Ig ev ad alte dosi sia sul quadro sintomatologico dellapoliartrite, sia sulla sindrome sicca (103). Altri paziente con artrite e LES hannotratto beneficio dalle Ig ev sui sintomi dell’ artrite. I corticosteroidi, da soli o inaggiunta alle Ig ev hanno dato risultati positivi nell’indurre una parziale risposta inmolti casi di CVID. La splenectomia ha riportato dei risultati soddisfacenti in pazientiche non hanno mostrato risposta al trattamento con steroidi. In un paziente conCVID e neutropenia autoimmune è stato avviato trattamento con Anti-CD20 conrisoluzione del quadro sintomatologico (107-108). Recentemente è stata riportata laremissione clinica di un paziente con CVID e granulomatosi trattato con anti-TNF(infliximab) che apre nuove prospettive terapeutiche.Il trattamento antibiotico durante i processi infettivi dovrebbe essere tempestivo.Alcuni autori raccomandano l’uso di macrolidi perché offrono un’azioneantiinfiammatoria in aggiunta all’azione antibatterica. Ad ogni modo è buona normaconsiderare con cautela l’uso degli immunosoppressori nelle complicanzeautoimmuni della CVID per non aumentare il rischio di infezioni (109-110).Bibliografia1) C. Cunningham-Rundles and C. Bodian, Common variable immunodeficiency:clinical and immunological features of 248 patients, Clin Immunol 92 (1999), pp.34–482) M.E. Conley, C.L. Park and S.D. Douglas, Childhood common variableimmunodeficiency with autoimmune disease, J Pediatr 108 (1986), pp. 915–923) J. Wang and C. 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Sommario 18 pagineTrimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica

Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009Direttore scientifico Carmelo Salpietro - Direttore responsabile Giuseppe Micali - Segreteria redazione Basilia Piraino - Piera Vicchio

Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina

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