Immunité : Le hasard et la spécificité

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Immunité : Le hasard et la spécificitéImmunité : Le hasard et la spécificité

Professeur Philippe Kourilsky

Chaire d’Immunologie Moléculaire

Année 2011 - 2012

16/01/2012

Introduction

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- Hasards liés à l’environnement. Ex : Agents infectieux.

- Hasards liés au fonctionnement de l’organisme.

. Mutations, cancers,

. Dysfonctionnements, déséquilibres internes.

► Le hasard :■ dans le temps de vie de l’organisme,

- Hasards liés au climat, aux ressources nutritives, etc.

Notion de robustesse

INTRODUCTION

A. Hasard et spécificité

■ dans le temps long,

- Hasards des variations génétiques (et épigénétiques).

Evolution

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■ ce qui est caractéristique de telle ou telle entité, à n’importe quel niveau

d’organisation d’un système. ADN, ARN, protéines, cellules, etc. pour les

systèmes vivants.

► La spécificité :

INTRODUCTION

■ ce qui est caractéristique de l’interaction entre deux entités, et qui

peut déclencher une action elle-même spécifique.

Qu’en est-il de la spécificité dans un système complexe, constitué par de

nombreuses entités en interaction ?

■ Lien entre spécificité et modularité :

- dans les objets conçus et fabriqués par l’homme.

- dans les systèmes biologiques ( ≠ conception mécaniste).

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•Barabási et al. Network Biology: Understanding the cell's functional organization [ 5, 101-113 ( 2004) ]

5

■ Définition arbitraire.

INTRODUCTION

■ Niveaux non indépendants.

► La question du hasard et de la spécificité est posée :

► Les niveaux d’organisation dans un système biologique

complexe :

■ à propos des interactions entre niveaux.

■ à chaque niveau.

■ au niveau de l’ensemble du système considéré, ici, le système immunitaire.

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■ Molécules et interactions entre deux molécules.

INTRODUCTION

■ Molécules en interactions au sein d’une cellule.

■ Cellules et interactions entre deux cellules.

■ Cellules au sein d’un organe.

■ Système immunitaire en tant que système autonome.

■ Système immunitaire appartenant à l’organisme.

■ Organismes dans l’environnement.

- naturel- population

Exemples

Antigène - anticorps

Cascade de signalisation

Cellule dendritique – Cellule T

Ganglion

Distinction entre soi et non-soi.

Liens avec les autres systèmes

Niche écologiqueEpidémiologie

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► Dans la pratique, ni le hasard, ni la spécificité ne sont « absolus ».

INTRODUCTION

■ Le niveau de spécificité est « convenable » lorsqu’il est compatible avec la

survie de l’organisme dans l’environnement considéré.

■ La spécificité est souvent acquise grâce à la combinaison de spécificités

peu strictes (ex : fondées sur des interactions moléculaires faibles et

multiples).

■ La « canalisation du hasard »

(ex. par des restrictions topologiques qui accroissent les probabilités de

rencontre).

■ La spécificité a un coût (Ex. : erreurs de réplication et de traduction).

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INTRODUCTION

B. Hasard et spécificité dans la vision

■ Vision : capacité d’identifier spécifiquement des objets singuliers

apparaissant de façon aléatoire dans un tableau complexe.

■ Pouvoir sélectif fort (animal aveugle ou myope ?)

■ Œil des oiseaux : souvent gros, fixes (cou flexible), forte densité de

photorécepteurs (jusqu’à 106/mm2 vs 2.105 chez l’homme), tétra (UV)

plutôt que trichromatiques.

■ Œil des rapaces : double fovea, muscles permettant de zoomer.

- voir un insecte de 2 mm, à 15 m de distance.

- voir un animal de 15 cm, à 1500 m de hauteur.

► La problématique de la vision

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■ Oiseaux migrateurs :

Capacité de percevoir les mouvements rapides et très lents

(rotation de la terre, mouvement des astres) + champs magnétiques

(cryptochromes de l’œil droit).

INTRODUCTION

Niefner C. et al (2011) PLOS One 6, e20091

■ Performances liées aux capacités cognitives : exploitation d’une

multiplicité d’indices.

■ Abeilles : Horridge A. What does an insect see? J Exp Biol. 2009 Sep 1;212(17):2721-9.

■ Drosophile : Borst A, Haag J, Reiff DF. Fly motion vision. Annu Rev Neurosci. 2010;33:49-70.

Ofstad TA, et al. Visual place learning in Drosophila melanogaster. Nature. 2011 Jun 8;474(7350):204-7.

■ Coucou : Spottiswoode CN, Stevens M. Visual modeling shows that avian host parents use

multiple visual cues in rejecting parasitic eggs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8672-6.

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INTRODUCTION

Wolfe JM, et al. Visual search in scenes involves selective and non selective

pathways. Trends Cogn Sci. 2011 Feb;15(2):77-84.

► Problème classique : Trouver un visage dans une foule ou un objet particulier dans un tableau.

- Limites de la capacité de reconnaissance : nombre / proximité / similarité.

■ Approche (a) : dilution des cibles dans d’autres objets

- Lecture en série ou en parallèle ? Les deux :

. Mouvements de l’œil.

. Accès à la mémoire (processus plus lent).

- Une vingtaine d’attributs guident la recherche : taille, couleur, etc.

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Wolfe JM, et al. Visual search in scenes involves selective and nonselective pathways. Trends Cogn Sci. 2011 Feb;15(2):77-84.

Figure 1. Find the four purple-and-green Ts. Even though it is easy to identify such targets, this task requires search.

INTRODUCTION

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INTRODUCTION

■ Approche (b) : Analyse des scènes naturelles

- Complexes mais jamais complètement aléatoires.

. Guidage sémantique : connaissance des probabilités.

. Guidage épisodique : mémoire d’un événement analogue.

Historicité et cognition

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INTRODUCTION

- Identification des zones les plus probablement pertinentes.

. Extraction rapide d’informations statistiques.

- Reconnaissance analytique et globale.

. Notion de « gist » : qualification de l’essentiel.

- Applications possibles : radiologie.

Krupinski EA. Current perspectives in medical image perception. Atten Percept Psychophys.

2010 Jul;72(5):1205-17.

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Wolfe JM, et al. Visual search in scenes involves selective and nonselective pathways. Trends Cogn Sci. 2011 Feb;15(2):77-84.

Figure 3. Find the loaf of bread in each of (a) and (b).

INTRODUCTION

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INTRODUCTION

Des passerelles intellectuelles avec l’immunologie ?

■ Reconnaissance de l’étranger : en série / en parallèle ? Analytique / Globale ?

■ Combien d’attributs guident la recherche ?

■ Notion de « scène immunologique » naturelle : Éléments de régularité ?

Architecture.

■ Guidage épisodique et sémantique : Question de la mémoire immunologique

des événements et des scènes.

Spécificité : combinaison et intégration de processus parfois peu spécifiques à différents niveaux d’organisation

entre le tout et ses parties.

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OBJECTIFS DU COURS

■ Analyser la question du hasard et de la spécificité à différents niveaux

d’organisation du système immunitaire.

■ Approche non exhaustive fondée sur des études de cas.

■ Exemples choisis dans les deux catégories de l’immunité innée

et de l’immunité adaptative, surtout chez la souris et l’homme.

INTRODUCTION

■ Références fréquentes : - à la question des systèmes complexes.

- à l’évolution.

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INTRODUCTION

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PLAN DU COURS (A)

III. La reconnaissance spécifique entre deux cellules.

V. Trafics cellulaires et rencontres spécifiques.

I. La réaction antigène - anticorps.

Professeur Philippe KourilskyAnnée 2011-2012

II. Les récepteurs de l’immunité innée et la transduction des signaux immunologiques.

VI. La discrimination entre le soi et le non-soi.

VII. L’intégration du système immunitaire dans l’organisme.

IV. L’inflammation

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Lundi 13 février 2012 17h – 19h Amphithéâtre Marguerite de Navarre


LECON DE CLOTURE

SUR L’AVENIR DE L’IMMUNOLOGIE ET DE SES APPLICATIONS

PLAN DU COURS (B)

I. Conclusions du cours 2011-2012 sur le hasard et la spécificité.

II. L’avenir de la recherche en immunologie.

III. L’avenir des applications de l’immunologie.

IV. Les conditions sociales de l’évolution de la recherche et de ses applications.

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PLAN DU COURS (A)









16.01.2012

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Problématique

I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

■ Exemple : infection (par un virus, une bactérie, un parasite).

■ La production d’anticorps spécifiques résulte d’un longue chaine

d’événements :

- immunité innée.

- immunité adaptative avec maturation d’affinité.


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INTRODUCTION

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■ Les hasards d’une infection sont modulés par :

- l’environnement : niches écologiques et climatiques,

- l’histoire individuelle : voyages, expositions répétées, comportements (sexuels, etc.), vaccination,

- l’histoire collective : épidémiologie.

- l’histoire de l’espèce : évolution.

- l’histoire de l’agent infectieux : évolution en rapport avec celle de l’hôte.


. Polio

. Malaria

. VIH

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■ L’immunité adaptative : solution trouvée dans l’évolution pour reconnaître,

au hasard, la quasi- totalité des formes rencontrées au hasard ?

- on peut faire des anticorps spécifiques de n’importe quelle molécule (ou presque),

mais pas de n’importe quel motif d’une protéine donnée (cf. anticorps de camélidés, aptameres).

- maturation de l’affinité.


■ Evaluation de la spécificité des anticorps :

- accroissement de l’affinité.

- discrimination entre molécules apparentées mono vs. multi-réactivité.

- discrimination entre molécules du non-soi vs. molécules du soi.

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1. Recombination somatique, hypermutation somatique

et commutation isotypique.

A. L’exploitation du hasard dans la génération des anticorps


■ Acteurs moléculaires majeurs : RAG -1, RAG-2, TdT et AID.

Schatz DG, Ji Y. Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination. Nat

Rev Immunol. 2011 Apr;11(4):251-63.

Stavnezer J. Complex regulation and function of activation-induced cytidine deaminase.

Trends Immunol. 2011 May;32(5):194-201.

Ganesh K, Neuberger MS. The relationship between hypothesis and experiment in unveiling

the mechanisms of antibody gene diversification. FASEB J. 2011 Apr;25(4):1123-32.

Jhunjhunwala S, et al. The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus:

implications for long-range genomic interactions. Cell. 2008 Apr 18;133(2):265-79.

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FIG 5

Ganesh K, Neuberger MS. The relationship between hypothesis and experiment in unveiling

the mechanisms of antibody gene diversification. FASEB J. 2011 Apr;25(4):1123-32.

I. L

A R

EA

CT

ION

AN

TIG

EN

E -

AN

TIC

OR

PS

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FIG 3

Schatz DG, Ji Y. Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination. Nat Rev Immunol.

2011 Apr;11(4):251-63.

I. L

A R

EA

CT

ION

AN

TIG

EN

E -

AN

TIC

OR

PS

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2. Le Rôle de l’AID = Activation-Induced Cytidine Deaminase

■ dC dU réplication C : G T : A

excision par Uracyl DNA glycosylase (UNG)

réplication erronée.

Coupures possibles par AP nucléases


■ Déamine l’ADN, pas l’ARN

■ Coupures double brin si excisions proches sur les deux brins

(commutation isotypique).

Stavnezer J. Complex regulation and function of activation-induced cytidine deaminase.

Trends Immunol. 2011 May;32(5):194-201

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■ Hypermutation et commutation = événements successifs.


partenaires moléculaires différents.

■ Dans les loci Ig, AID n’attaque que les régions transcrites (ssDNA).

■ Régulation de AID : une vingtaine de facteurs de transcription, mi RNA

(155, 181b), localisation nucléaire vs cytoplasmique, phosphorylation.

■ AID agit sur d’autres gènes (6000 dans les cellules B, mais aussi occytes,

cellules ES, sein, prostate) Tumorigène.

■ Evolution de l’AID : Lien AID – APOBEC’s (immunité innée).

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3. L’« editing » de l’ADN et de l’ARN

- AID / APOBECs Cytidine déaminases C U

- ADARs Adenosine déaminases A I (ARN)

G (ADN)

APOBEC 1 :

- Editing de mARN de l’apolipoprotéine B dans l’intestin grêle

apoB-48 au lieu de -100.

- Stabilisation d’ARN riches en A-U (CBX- 2).

Hamilton CE, et al. Diverse functions for DNA and RNA editing in the immune system.

RNA Biol. 2010 Mar-Apr;7(2):220-8.


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- APOBEC 1 découverte de AID : réponse adaptative

- AID Editeur d’ADN

- APOBEC 3A - H : famille de gènes.

- APOBEC 3G

. induit hypermutation dans le cDNA répliqué.

. VIF (HIV) antagoniste.

. HIV Δ VIF transmission de l’enzyme dans les virions.

. Exprimé à haut niveau par TCD4+ et macrophages.


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- APOBEC 3G humain très spécifique de VIF ( ≠ Singe vert africain).

- Autres APOBEC 3 Plusieurs retrovirus et HBV.

- APOBEC 3A AAV.

- APOBEC Suppriment la transposition de rétrovirus endogènes.

Système de défense ancien de protection de l’intégrité du génome ?


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- ADAR I – 3 : Editeurs de dsRNA A I réplication I G + isoformes.

Très exprimés dans le cerveau.

- ADAR 1 . Hématopoïèse précoce.

. Induit par IFN.

. Rôle anti HCV.

. Editeur de HFV (Hépatite D).

. Rôle promoteur dans l’infection par HIV.


- Mais :

Participent à l’immunité innée.

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B. Les isotypes, leurs fonctions et leur distribution

■ FIG 5.16 de Janeway

1. Les différents isotypes


35

■ FIG 5.19 de Janeway (# 7)


36

■ FIG 10.21 de Janeway


37

■ FIG 10.24 de Janeway (# 7)


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2. Le cas particulier des IgM

Ehrenstein MR, Notley CA. The importance of natural IgM: scavenger, protector and

regulator. Nat Rev Immunol. 2010 Nov;10(11):778-86.

■ IgM membranaire = dimères.

■ IgM soluble = pentamère (parfois hexamère) (pas de structure X).

Liaison de C1q (affinité 1000 x IgG ≠ monomère).

■ Lien avec IgD ? Rôle d’appoint aux IgM ?

■ Protection mucosale ?

Chen K, Cerutti A. New insights into the enigma of immunoglobulin D. Immunol Rev. 2010

Sep;237(1):160-79.


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■ IgM naturelles (≠ immunes) : polyréactives – Répertoire « inné ».

Elimination des cellules apoptotiques.

Rôle protecteur dans de nombreuses infections, bactériennes,

virales et parasitaires.

Auto-immunité et athérosclérose.

Régulation du développement des B (sélection positive).

■ Faible affinité, mais valences multiples (Réseaux de surface).


IgM emblématiques de l’autoréactivité physiologiques. Sélection ?

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1. La multispécificité est habituelle.

C. La spécificité

■ L’histoire de la notion clé-serrure : Emil Fisher, Karl Landsteiner, etc. ■ Le parallèle avec l’enzymologie (haptènes).

■ Anticorps de myélomes biochimie des anticorps. Réactions croisées.

Eisen HN, Chakraborty AK. Evolving concepts of specificity in immune

reactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Dec 28;107(52):22373-80.

■ Anticorps monoclonaux (1975) : Beaucoup de mAb se lient à plusieurs

ligands.


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■ 141 IgG mAb < cellules mémoire : 20% sont multi et/ou auto-réactifs.

■ Avant sélection, 50 à 75 % des B naïves naissantes chez l’homme

expriment des IgM auto-réactives.

Tiller T. et al. Autoreactivity in human IgG+ memory B cells. Immunity. 2007

Feb;26(2):205-13.


2. La multi-spécificité est souvent associée à l’auto-réactivité.

■ Sous-produit de la maturation dans les centres germinatifs.

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3. Les mécanismes de reconnaissance

■ Cinétiques de liaison : plusieurs phases

changements de conformation de l’anticorps.

■ Confirmé par études structurales.

■ Plusieurs conformations compatibles avec plusieurs antigènes :

conformation induite par l’Ag.

Sélection de différents sites de liaison offerts par différentes

conformations.

Mariuzza RA. Multiple paths to multispecificity. Immunity. 2006 Apr;24(4):359-61.


James LC, et al. Antibody multispecificity mediated by conformational diversity. Science.

2003 Feb 28;299(5611):1362-7.

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■ FIG 1 Mariuzza RA. Multiple paths to multispecificity. Immunity. 2006 Apr;24(4):359-61.


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■ La maturation des anticorps : accroissement de l’affinité une voie vers la mono-spécificité ?

4. Multispécificité vs mono-specificité

■ Hypothèse de la poly-spécificité fonctionnelle : hétéroligation.

Mouquet H, et al. Polyreactivity increases the apparent affinity of anti-HIV antibodies

by heteroligation. Nature. 2010 Sep 30;467(7315):591-5.

Mouquet H, et al. Enhanced HIV-1 neutralization by antibody heteroligation.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 4.

■ Poly-réactivité de : Cellules B naives : 5%.

B mémoires anti HIV gp 140 : 75 % (cardiolipine).


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■ La spécificité des anticorps, même après maturation, n’est pas absolue.

■ Les réactions croisées entre plusieurs antigènes étrangers, ainsi qu’entre

antigène étranger et antigène du soi, sont possibles.

■ Les anticorps couvrent tout l’espace des formes, mais de façon inégale.

D. CONCLUSIONS

1. Les anticorps


46I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

■ L’auto-réactivité est physiologique et banale.

■ La spécificité fonctionnelle dépend pour partie de l’isotype.

■ La distribution des isotypes contribue à la spécificité.

La discrimination entre soi et non-soi ne peut reposer uniquement

sur l’élimination des anticorps qui reconnaissent le soi.

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2. La rhapsodie de l’évolution


Rhapsoidos = celui qui coud ensemble des chants.

■ L’exemple de l’AID.

■ Les anticorps ne constituent pas la seule solution évolutive au problème

de la reconnaissance universelle des formes.

Récepteurs VLR de la lamproie

Guo P, Hirano M, Herrin BR, Li J, Yu C, Sadlonova A, Cooper MD. Dual nature of the

adaptive immune system in lampreys. Nature. 2009 Jun 11;459(7248):796-801.

■ Les aptameres fournissent une autre solution in vitro.

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3. La dialectique entre l’hypothèse et l’expérience.


■ Théories instructives vs. sélectives.

■ Hypermutation somatique.

Ganesh K, Neuberger MS. The relationship between hypothesis and experiment in

unveiling the mechanisms of antibody gene diversification. FASEB J. 2011 Apr;25(4):

1123-32.

■ Découvertes de l’AID : Honjo 1999.

Jerne (1955) Théorie de la sélection naturelle.

Burnet (1957) Théorie de la sélection clonale.

Burnet (1957) ; Lederberg (1959) ; Brenner and Milstein (1966).

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23 janvier :

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