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Il paziente con Coagulazione Intravascolare Disseminata
Marco Ca6aneo
Medicina 3, Ospedale San Paolo. Dipar5mento di Scienze della Salute,
Università degli Studi di Milano
Paziente di sesso femminile di 83 anni ricoverata per eseguire chemioterapia in recidiva di leucemia acuta promieloci=ca (LMA-‐M3)
CASO CLINICO
-‐ Diagnosi di LMA-‐M3 avvenuta circa 9 mesi prima di tale ricovero per cui era stata tra6ata con acido transre=noico e successivamente con mercaptopurina e metotrexate o6enendo remissione clinica; alcuni giorni prima del ricovero, recidiva della malaJa (ad agospirato midollare promieloci= 18%)
-‐ TVP poplitea sx sintoma=ca evidenziata nel precedente ricovero e tra6ata per 3 mesi con VKA
-‐ Diver=colite -‐ Ipertensione arteriosa in terapia con calcio antagonista (amlodipina)
In anamnesi
Paziente lucida, eupnoica a riposo, periferia ben perfusa. PA 140/80mmHg FC 80 R, TA 35.8ºC, SpO2 99% Non diatesi emorragica, in par=colare cavo orale deterso. Nulla di rilevante ad esame clinico. Agli esami: Hb 13.1 gr/dL, GB 3600/mmc, PLT 55.000/mmc, PT 1.5, PTT 1.08, fibrinogeno 110 mg/dL, Ddimero 4483 ng/mL; a striscio di sangue periferico, promieloci= pari al 40% (preceden= Hb 13.8 gr/dL, GB 4700/mmc, PLT 115.000/mmc)
Alla visita di controllo
Coagulazione intravascolare disseminata
Sindrome acquisita, cara6erizzata dall’aJvazione intravascolare del sistema emosta=co e dall’insorgenza simultanea di trombosi (micro)vascolare disseminata, con conseguente ischemia e insufficienza di mol= organi (MOF). A causa della con=nua aJvazione, degradazione (e mancata sintesi) dei fa6ori della coagulazione, si può avere il consumo dei componen= del sistema emosta=co, con conseguen= manifestazioni emorragiche pluridistre6uali
AJvazione del sistema emosta=co
EMOSTASI
Sepsi
Ab/Ag
Necrosi
Neoplasia Trauma
Gravidanza Infiammazione
… … …
AJvazione del sistema emosta=co
grado di a/vazione dell’em
ostasi
Alterazione di test di laboratorio molto sensibili (F1.2; FPA, P-‐seleJna piastrinica…) Alterazione dei test di emostasi di rou=ne (prolungamento del PT (e del’APTT), piastrinopenia Manifestazioni cliniche (trombosi ed emorragia) della Coagulazione Intravscolare Disseminata
Paziente cri=co
• Piastrinopenia (<50x109/l) e prolungamento del PT e/o dell’APTT (>1,5 P/N ra=o) sono fa6ori prediJvi indipenden= di rischio emorragico e di mortalità nel paziente cri=co
Cause di CID Infezioni. Sepsi (gram + e gram -‐), virus (Dengue, Ebola), ricketsie, malaria, funghi. Par=colarmente a rischio GIC gli asplenici e neona= Trauma-‐us?oni. Neoplasie maligne. Tumori solidi, leucemie acute (specie AML-‐M3), leucemie croniche (CMML) Complicanze ostetriche. Abrup=o placentae, embolia liquido amnio=co, ritenzione feto morto Miscellanea. Patologie vascolari (emangiomi gigan=), altre malformazioni vascolari, aneurismi aor=ci, reazioni allergiche/tossiche, reazioni immuni gravi (emolisi acute post-‐trasfuione), …
Zeerleder, S. et al. Chest, 2005
CID in corso di sepsi
Patogenesi della CID
Citochine
Fa6ore =ssutale/ FVIIa
Trombina AJvazione piastrinica
Fibrina D-‐dimero fibrinolisi
PAI-‐1
An=coagulan= naturali
Venous Malforma=ons
Dr A. D’Angelo
Venous Malforma=ons
Dr A. D’Angelo
Venous Malforma=ons
Dr A. D’Angelo
CID nelle malaJe neopls=che
Interazione tra cellule APL e sistema emosta=co
Arbuthnot, Blood Rev 2006
Iperfibrinolisi in corso di APL (AML-‐M3)
Mennell J, et al. NEJM 1999;340:994-‐1004
Effe6o dell’ATRA nell’AML-‐M3
Arbuthnot, Blood Rev 2006
Manifestazioni cliniche (I) • Correlate alla gravità delle alterazioni dell’emostasi, alla patologia di base, o a entrambe.
• Emorragia in CID acuta: • Sanguinamento da punture venose • Petecchie ed ecchimosi • Emorragie gravi GI, polmoni, SNC.
• Emorragia in CID cronica: • di lieve en=tà, mucocutanee.
• Da ipercoagulabilità: – Trombosi microvascolare – Insufficienza d’organo – Trombosi macrovascolare – Embolia cerebrale
Manifestazioni cliniche (II)
Diagnosi di CID
-‐ Presenza di patologia associata a CID -‐ Evidenza clinica di vasculopa=a occlusiva e/o sanguinamento patologico
-‐ Laboratorio: nessun test è sufficientemente sensibile e specifico. Valutare una serie di test.
Test di laboratorio per la diagnosi di CID
• D-‐dimero • An+trombina • F1+2 • Fibrinopep=de A • Fa6ore piastrinico 4 • Conta piastrinica • Test alla protamina
• Tempo di trombina • Fibrinogeno • PT • APTT • Tempo di rep=lasi (o coagulasi)
• Livelli dei fa6ori della coagulazione
Carola von Kapff, SH (ASCP).
Schistoci= nel sangue periferico
Bull, 1970
Genesi degli schistoci=
A. TRIPODI
Fasi della CID
• Fase I • Attivazione «compensata» dell’emostasi
• Fase II • Attivazione «scompensata» dell’emostasi
• Phase III • CID «conclamata »
A. TRIPODI
CID Fase I
• Clinica - silente
• Laboratorio - PT, APTT, TT : n - Piastrine : n - d-Dimero : - F1+2, TAT : - Antitrombina :
A. TRIPODI
CID Fase II
• Clinica - sanguinamenti
da lesioni (es, punture venose), segni di danno d’organo
• Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della
coagulazione, antitrombina:
- d-Dimero, F1+2,TAT:
A. TRIPODI
CID Fase III
• Clinica sanguinamenti
diffusi, MOF
• Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della
coagulazione, antitrombina:
- d-Dimero, F1+2,TAT:
Manifestazioni cliniche della CID conclamata
• Sanguinamento (64 percento) • Disfunzione renale (25 percento) • Disfunzione epa=ca (19 percento) • Disfunzione respiratoria (16 percento) • Shock (14 percento) • Tromboembolia (7 percento) • Interessamento del SNC (2 percento)
Siegal T, Thromb Haemost 1978
“Overt DIC” Scoring System
Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001
Relazione tra «overt DIC score» e mortalità a 28 giorni
Bakh=ari K, et al. Crit Care Med 2004;
“Non-‐Overt” DIC Score
Enfasi sull’evoluzione delle alterazioni dell’emostasi e aggiunta di marcatori (proteina C, AT) per aumentare la specificità.
“Non-‐Overt” DIC Score
Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001
Relazione tra «non-‐overt DIC score» e mortalità a 28 giorni
sopravvissu= decedu= Toh CH Blood Coag and Fibrinol 2005
Diagnosi differenziale di CID
• Grave epatopa=a • Altre microangiopa=e trombo=che (TTP/HUS)
• Emodiluizione da emorragia/trasfusione massiva
• HIT
Grave epatopa=a
• Piastrinopenia • Diminuita sintesi fa6ori coagulazione • Livelli eleva= FDP/D-‐dimero • Variazioni non rapide dei parametri di laboratorio
TTP/HUS
• Esordio acuto • Piastrinopenia e anemia • Schistoci= • Febbre e sintomi neurologici (insufficienza renale in HUS)
• NO consumo fa6ori coagulazione e iperfibrinolisi
Emodiluizione
• Piastrinopenia • Prolungamento di PT e APTT • D-‐Dimero normale
HIT
• Piastrinopenia raramente grave • «4T» • PT, aPTT, e fibrinogeno normali
Terapia • Disa/vare la causa scatenante
– Terapia della patologia di base • Terapie aspecifiche
– Trasfusione PFC e piastrine – An=coagulan= – Inibitori fisiologici della coagulazione – An=fibrinoli=ci
Trasfusione di concentra= piastrinici
• Indicazioni – Sanguinamento aJvo – Piastrinopenia grave/moderata
PFC o crioprecipitato • Indicazioni
– Sanguinamento aJvo – Grave prolungamento del PT e fibrinogeno <50 mg/dL
Eparina • ?? No RCT • CID cronica con manifestazioni trombo=che predominan=
Bernard, GR, et al. NEJM 2001
Ac=vated Protein C Improves Survival in Severe Sepsis (The PROWESS Trial)
• SISET suggests the use of rhAPC in pa=ents with severe sepsis/sep=c shock, APACHE II score < 25 (EMEA: at least 2 organs compromised) and DIC (grade D) (Thr Res 2012)
• BCSH suggests to consider trea=ng pa=ents with severe sepsis and DIC with rhAPC (con=nuous infusion, 24 ulg/kg/h for 4 d) (Grade A, Level Ib). Pa=ents at high risk of bleeding should not be given recombinant human ac=vated protein C. (BJH, 2009)
APC
• Based on the ra=onale that depression of the protein C pathway may significantly contribute to the pathophysiology of DIC, it has been suggested that supplementa=on of ac=vated protein C might poten=ally be of benefit. Ac=vated protein C was shown to be effec=ve in reducing mortality and organ failure in experimental sepsis models
• (Taylor et al, 1987).
APC
• Evidenza di beneficio in CID sperimentale (Oelschläger C, Blood 2002), ma mancano evidenze da sperimentazioni cliniche controllate.
An=trombina
Effe6o della somministrazione di concentra= di an=trombina nella sepsi
Warren BL, JAMA. 2001"
Agen= an=fibrinoli=ci
• CONTROINDICATI! Rischio di aggravamento dlle manifestazioni trombo=che (Ratnoff OD, NEJM 1969)
• Tu6avia, possono essere presi in considerazione nei pazien= con grave emorragia non responsiva a terapia sos=tu=va, affeJ da patologie di base in cui prevale l’iperfibrinolisi primaria (APL, emangioma,…).
Tornando al caso…
Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001
1 2
2 0
5
-‐ Oltre a terapia specifica: -‐ Eparina a basso peso molecolare? -‐ Piastrine? -‐ Plasma o crioprecipitato? -‐ An=fibrinoli=ci?
Terapia
Giorno successivo Paziente lucida, eupnoica a riposo, periferia ben perfusa. Vomito preceduto da nausea. PA 130/80mmHg FC 80 R, TA 36ºC, SpO2 97% Qualche petecchia agli ar= ed al cavo orale. Nulla di rilevante ad esame clinico. Agli esami: Hb 13.1 gr/dL, GB 3500/mmc, PLT 18.000/mmc, PT 1.8, PTT 1.04, fibrinogeno 120 mg/dL, Ddimero 6483 ng/mL