Il giro vita come fattore di rischio e prognosi delle

neoplasieAndrea DeCensi

SC Oncologia Medica, Ospedali Galliera, Genova

2

Il sovrappeso e l’obesità appaiono correlati ad una aumentata incidenza di:diabetecardiopatietumori

Fernando Botero, 2001Donna seduta

L’obesità è la seconda causa prevenibile di mortalità nei paesi occidentali

Lesson from cardiology!The benefit of preventive care on CVD death

From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.

I criteri diagnostici adottati dai diversi gruppi di esperti, in generale includono, tra i fattori di rischio:

un’elevata glicemia, una dislipidemia aterogena (caratterizzata da elevati

livelli di trigliceridi e bassi livelli di HDL colesterolo), livelli normali-alti di pressione arteriosa sistolica e

diastolica obesità addominale.

La Sindrome MetabolicaEpidemia del millennio

5

Obesità

Androide (a mela, addominale, viscerale) - “maschile”− parte superiore del corpo (viso, collo, spalle, parte dell’addome

sopra l’ombelico)− sviluppo pronunciato della muscolatura

• complicanze:− diabete, iperlipoproteinemia, ipercolesterolemia, iperuricemia, − ipertensione e aterosclerosi− cancro

Ginoide (a pera, sottocutanea) - “femminile”:− parte inferiore del corpo (anche, natiche, cosce, parte dell’addome sotto l’ombelico)− muscolatura molto meno sviluppata

• complicanze:− opinioni discordi

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Tabella peso per altezza

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BMI (Body Mass Index) IMC

40 Sovrappeso di 3° grado

Grave obeso

30-40 Sovrappeso di 2° grado Obeso

25-30 Sovrappeso di 1° grado Sovrappeso

20-25 Normopeso Normale

< 20Sottopeso Magro

Obesita maschile italia 2008-12

Obesita femminile Italia 2008-12

Prevalence of Metabolic Syndrome (ATP III Criteria) in NHANES III and Italian Population

Overall 22% for age 20 years and older%

Ford ES, et al. JAMA. 2002;287(3):356-359.The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S.

NHANES III Italy

11

Circonferenza Vita (CV)

• Si correla strettamente alla distribuzione viscerale del tessuto adiposo e al rischio di comorbilità

Rischio di complicanze metaboliche associate all’obesità

Aumentato Notevolmente aumentato

Uomini > 94 cm > 102 cm

Donne > 80 cm > 88 cm

14

Un rischio per la salute – tumori

• Numerosi studi epidemiologici e trials clinici hanno indicato che esiste un’associazione positiva nei due sessi tra obesità ed elevata incidenza o mortalità per tumore

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Un rischio per la salute – tumori

Solida evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore

Limitata evidenza di associazione tra eccesso di adiposità e rischio di tumore (studi non consistenti)

Tumore colon-rettale Tumore alle ovaie

Tumore al seno (postmenopausa) Tumore alla prostata

Tumore all’endometrio Tumore al pancreas

Tumore al rene Tumore alla vescica

Adenocarcinoma esofageo Melanoma

Tumore alla cervice uterina

Associazione tra incremento di BMI e incremento della incidenza di tumori

CancerObesityHyperglycemia

Hyperinsulinemia

Obesity, Diabetes/Insulin Resistance and Cancer:Potential Mechanisms

Diabetes / Diabetes

Drugs

Inflammation

DietPhysical Activity

Adipokines

BackgroundInsulin and cancer Strong anabolic effect of insulin enhancement of DNA

synthesis and cell proliferation IRs are almost ubiquitously present in human BC and have

prognostic relevance IRs activate a cascade of proliferative and antiapoptotic

events Cross-activation of the insulin-like growth factor (IGF)

receptor family

Michael Pollak: Nature Reviews Cancer 8, 915-928

Cancer First Author

PY n studies RR (95%CI)

All cancers Noto 2011 12 1.10 (1.04-1.17)Breast Larsson 2007 20 1.20 (1.12-1.28)Breast Liao 2011 10 1.23 (1.18-1.27)Bladder Larsson 2006 16 1.24 (1.08-1.42)Biliary tract Ren 2011 21 1.43 (1.18-1.72)Cholangiocarcinoma Jing 2012 5 1.60 (1.38-1.87)Colorectum Deng 2012 24 1.26 (1.20-1.31)Endometrium Friberg 2007 16 2.10 (1.75-2.53)Esophagus Huang 2012 17 1.30 (1.12-1.50)Gastric Tian 2012 25 1.11 (1.00-1.24)HCC Wang 2012 18 2.01 (1.61-2.51)Kidney Larsson 2011 9 1.42 (1.06-1.91)Liver Gao 2010 14 3.33 (1.82-6.10)Non-Hodgkin’s lymphoma Mitri 2008 15 1.19 (1.04-1.35)Pancreas Ben 2011 35 1.94 (1.66-2.27)Prostate Kasper 2006 19 0.84 (0.76-0.93)

Gandini S, DeCensi A et al JCO 2012 in press

Diabetes and cancer: a meta-analysis

C-peptide / Insulin and Risk of Breast Cancer

Pisani P Arch Physiol Biochem 2008; 114:63-70

Death p=0.001

Distant Recurrence p=0.007

Insulin Quartiles (pmol/L)

HR

Goodwin PJ et al. J Clin Oncol 2002

Insulin and Breast Cancer Prognosis

Stile di vita

La dieta lombarda

La mia dieta

• Colazione: latte magro e 2 formelle di frumento integrale

• Pranzo: insalata con tonno sgocciolato e aceto balsamico; 1 frutto

• Cena: dieta libera, se possibile dissociata, con 2-3 bicchieri di vino

Attività Fisica L’attività fisica raccomandata all’inizio del programma deve

essere modesta, basata sulla propensione e sulle capacità del paziente, per poi essere aumentata gradualmente in durata e frequenza fino a 30-45 minuti al giorno di moderata attività aerobica per 3-5 giorni alla settimana (obiettivo: 150 min/settimana).

Maggiori livelli di attività fisica, pari ad almeno un’ora al giorno di attività moderata (camminata) o 30 minuti al giorno di attività più vigorosa (jogging) possono essere necessari per ottenere un’efficace perdita di peso a lungo termine.

ADM–SID Linee-guida e raccomandazioni Diabetes and nutrition Study Group EASD

Diabetes Drugs Drugs that raise insulin levels

– Insulin secretagogues – sulfonylureas– Human insulin– Insulin analogues (e.g. glargine, detemir)

Drugs that lower insulin levels– Metformin– Thiazolidinediones (e.e. rosiglitazone)

Metformina

Galega officinalis (pelo di puzzola)

Diabetes Prevention Program (DPP)Schema

Age ≥ 25BMI ≥ 24

Impaired Glucose Tolerance (140-199mg/dl)Elevated Fasting Plasma Glucose (95-125mg/dl)

Standard lifestyle recommendations

Randomized

Intensive Lifestyle Metformin Placebo (n = 1079) (n = 1073) (n = 1082)

To prevent or delay the development of type 2 diabetes

New onset of diabetes under metformin by baseline BMI and glucose level

Variable N (%) Incidence Reduction in IncidencePlacebo Metformin Lifestyle Metformin vs. placebo

Cases/100 person yr % (95% CI)

BMI22 to <30 1045 (32.3) 9.0 8.8 3.3 3 (-36 to 30)30 to <35 995 (30.8) 8.9 7.6 3.7 16 (-19 to 41)*≥ 35 1194 (36.9) 14.3 7.0 7.3 53 (36 to 65)*Plasma Glucose (in the fasting state)

95-109 mg/dL 2174 (67.2) 6.4 5.5 2.9 15 (-12 to 36)*110-125 mg/dL 1060 (32.8) 22.3 12.3 8.8 48 (33 to 60)*

Diabetes Prevention Program, NEJM 346; 2002

*p<.05 for heterogeneity

Home, 2010 (ADOPT)

Home, 2010 (RECORD)

Lee, 2011

Morden, 2011

Ruiter, 2012

0.1 0.2 0.6 0.8 1.3 1.7

Forest plot for Metformin and cancer incidence

Summary RR: 0.66 (0.42-1.03) I2=93

Monami, 2008

Currie, 2009

Libby, 2009

Hense , 2011

Geraldine, 2012

Yang, 2010

SRR adjusted for BMI: 0.74 (0.55-0.99)

SRR unadjusted: 0.67 (0.24-1.87)

Forest plot for Metformin and cancer mortality

Landman, 2009

Libby, 2009

Bo, 2011

UKPDS, 1998

Bowker, 2006

Melbin, 2011

Currie, 2012

0.2 0.6 0.8 1.0 1.3 1.7

Summary RR: 0.56 (0.40, 0.78) I2=21

SRR adjusted for BMI: 0.58 (0.37-0.92)

SRR unadjusted: 0.51 (0.20-1.27)

Breast cancer estimates

n. of studies

SRR (95%CI) I2% P-values between groups

Unadjusted 5 1.00 (0.83, 1.22) 63

0.02Adjusted for BMI 5 0.79 (0.62, 1.01) 39

metformin and breast cancer risk: BMI

Gandini S, Puntoni M et al, 2012

Metformin 850 mg qd, dd 1-3bid, dd 4-28

N =200stage I/II/IIIa not suitable forneo-adjuvant therapy

Placebo

R

Double core biopsy

SURGERY

Stratification by ER

Primary endpoints: Ki-67

WOP Trial of Metformin

Overall HOMA index

≤ 2,8

HOMA index >

2,8

BMI ≤ 27 (75th perc.le)

BMI > 27 (75th perc.le)

-30%

-20%

-10%

0%

10%

20%

30%

4.0%

11.1%

-10.5%

8.2%

-8.0%

Prop

ortio

nal c

hang

e Ki

67, m

ean

(95%

CI) P-interaction=0.04 P-interaction=0.14

Effect of metformin versus placebo on Ki-67 change by HOMA index and BMI

Bonanni et al. JCO May 7, 2012 epub

HOMA=fasting glucose (mmol/L)xinsulin (mU/L)/22.5

NCIC CTG MA.32 STUDY SCHEMA

Metformin850 mg po bid X 5 years

(includes 4-week ramp-upof 850mg po daily)

Identical PlaceboOne caplet po bid X 5 years(includes 4 week ramp-up

of one caplet po daily)

RANDOMIZE

T1–3*, N0-3,M0 invasive breast cancerdiagnosed within 1 year Any radiotherapy, chemotherapy**, endocrine therapy, trastuzumab, biologics, bisphosphonates

* If pT1C, ≥ 1 adverse prognostic factor** CXT must be completed

Primary Outcome: Invasive cancer free survival

Secondary Outcome: Overall survival, Distant Disease-Free Survival, Breast Cancer Free Interval, Adverse Events, Hospitalization (CV, diabetes), QOL (888 subjects)

Embedded Correlative: Weight, Fasting Insulin (baseline, 6 months, 5 years), Tumor Tissue

Sample Size: 3,582 (431 events) – 5 year IDFS 0.85 in placebo arm, HR =0.76, α=0.05 β=0.20

2 interim analyses (benefit, futility) at 144 and 288 eventsPlanned subset analyses (α=0.10, 2 sided; β=0.80) in ER/PgR neg (HR 0.65)and Triple Neg (HR 0.55)

FUNDED BY: NCI (US), CCS, BCRF, Apotex Canada, CBCF, Komen

Estratti naturali e prevenzione

del cancro

SilybinEGCG

EllagitanninCurcumin

• Parliamo solo di light drinking (fino a 20 g/die) per l’alta frequenza del fenomeno e le conseguenze sulla salute

• A dosi>30 g/die l’alcool è sicuramente cancerogeno• L’alcool in quantità lievi o moderate (10-20 g/die=1-2

bicchieri) riduce il rischio cardiovascolare del 25-30%• Il beneficio cardiovascolare potrebbe essere in parte

dovuto agli antiossidanti (studio vino rosso versus gin)• Gli eventuali effetti protettivi della componente

antiossidante del vino (rosso) e della birra sul cancro sono tuttora poco noti

Alcool e cancro.“Una relazione da dosare”

Rischio di mortalità CVD in chi beve alcool rispetto a chi non beve (N=1.184.956)

Ronksey et al BMJ 2011

L’acetaldeide, il primo metabolita prodotto nel fegato dall’ossidazione dell’etanolo, è responsabile dell’effetto cancerogeno sul tratto aereo-digestivo e la mammella a causa dell’effetto mutageno sul DNA

Meccanismo cancerogentico dell’alcool

39Seitz HK, Stickel F. Molecular mechanisms of alcohol mediated carcinogenesis. Nature Reviews, 2007

Lo studio delle infermiere americane (NHS)

•105.986 infermiere arruolate (età > 55 aa)•Durata dell’osservazione: dal 1980 al 2008, 7690 casi di carcinoma della mammella

Quante donne si ammalano in più alla mammella per effetto dell’alcool?

nessuno 1/2bicchiere

1bicchiere

2bicchieri

3bicchieri

> 3bicchieri

0100200300400500

Numero (%) di tumori mammari su 100.000 persone all’anno

281 309 333 351 356 4330.28% 0.31% 0.33% 0.35% 0.35% 0.43%

Incremento del rischio relativo per ogni 10 g d’alcool in più (trend) in base all’età

RR=1.08(+8%)

RR=1.16(+16%)

18 – 40 anni > 40 anni

Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17

Per ogni bicchiere di vino in più

Rischio relativo e incidenza di cancro mammario in relazione al numero massimo di alcolici consumati

in 1 giorno (binge drinking)

0 1 - 2 3 - 4 5 - 70

0.5

1

1.5

RR

Chen W.Y. Et al, JAMA, November 2, 2011 – Vol 306, No.17

364 392 387 414

The Million Women Study• 1.280.296 donne arruolate (età > 55 aa)• 25% non bevitrici• Media nelle bevitrici=10 g alcool al dì• 68.775 casi di carcinoma invasivo registrati in 7 anni di

osservazione

RISULTATI• Il consumo di alcool AUMENTA rischio di sviluppare carcinomi

del cavo orale, laringe, esofago, mammella, retto, fegato• Il consumo di alcool DIMINUISCE il rischio di sviluppare

carcinoma della tiroide, rene e linfomi non Hodgkin

Rischio di cancro per ogni 10 g in più di alcool al giorno

Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305

Rischio di cancro alla mammella per quantità e tipo di alcolico

Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305

Rischio di cancro delle vie aeree ed esofago per quantità di alcool e fumo

Allen J Natl Cancer Inst 2009;101: 296 – 305

Conclusioni• 1-2 biccheri al dì aumentano rischio di cancro mammario,

del cavo orale, faringe ed esofago ma riducono il rischio di cancro del rene, della tiroide e di linfoma NH

• Il rischio per i tumori delle vie aeree ed esofago si annulla in chi non fuma

• Il rischio maggiore è per il cancro mammario, che va però confrontato con la forte protezione cardiovascolare

• Donne con storia o rischio aumentato di cancro mammario dovrebbero bere con cautela (< 1 bicchiere al giorno)

• Le bevitrici abituali dovrebbero effettuare controlli periodici della mammella

Andrea, stasera niente

degustazione!

Non c’è nulla come dirigere un’unità di oncologia medica per apprezzare la bellezza e l’importanza della prevenzione!

Grazie per l’attenzione!