Il dolore di natura infiammatoria: quale trattamento per ... · Il dolore di natura infiammatoria:...

July 2013 Volume 13 Number 3 Trends in Medicine 71

Review

Il dolore di natura infiammatoria: qualetrattamento per coniugare efficacia e sicurezza?

Inflammatory pain: which treatment to combine efficacy and safety?

SummaryPain is a common complaint in general practice. About seventy-five percent of patients suffers from nociceptivepain, more frequently of inflammatory type; for this reason non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)are considered to be in the first choice in pain treatment. Particular attention should be taken in account whenchoosing a NSAID in order to achieve the best risk/benefit ratio according to patient characteristics. Theexcellent efficacy profile of ketoprofen was confirmed by a comparative meta-analysis versus diclofenac andibuprofen. With respect to tolerability, recent trials demonstrated that different NSAIDs show a different safetyprofile, and for this reason it is mandatory to depict the patient’s pathological feature (i.e. hepatic, gastrointe-stinal or cardiovascular diseases) and then to select the more appropriate NSAID. In this context, ketoprofenlysine-salt seems to distinguish itself by other NSAIDs drugs for its capacity to combine efficacy with tolerability.

De Conno F. Inflammatory pain: which treatment to combine efficacy and safety? Trends Med 2013; 13(3):71-80.©2013 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Sigle:AMF: Acido MefenamicoASA: Acido AcetilsalicilicoCLB: CelecoxibDCF: DiclofenacETC: EtoricoxibFANS: Farmaci anti-infiamma-

tori non steroideiFLP: FlurbiprofeneIBU: IbuprofeneKLC: KetorolacKT: KetoprofeneNMS: NimesulideNPX: NaproxenePCT: ParacetamoloPRX: PiroxicamRFC: Rofecoxib

I l dolore rimane una dellemaggiori cause di disabilità

funzionale e la sua incidenza au-menta con l’avanzare dell’età.Nell’adulto il dolore associato apatologie infiammatorie a cari-co di muscoli, tendini, cartilagi-ni ed articolazioni costituisce laprima causa di assistenza medi-ca, ed il 3-7% di tutte le visite

effettuate in medicina generaleesita nella prescrizione di un far-maco per il trattamento del do-lore1,2. Nella stragrande maggio-ranza dei casi l’antalgico pre-scritto è un farmaco antiinfiamma-torio non steroideo (FANS). L’am-pio uso di questa classe è avalla-to da numerose linee guida cheli suggeriscono come tappa ob-bligata in tutte le patologie do-lorose in cui sia presente unacomponente infiammatoria3,4.E’ opportuno che i prescrittoridi antinfiammatori abbiano unabuona padronanza sia delle ca-ratteristiche fisiopatologiche deldolore sia del meccanismod’azione e degli eventi avversiassociati alla classe e, possibilmen-te, alle singole molecole; pertanto seil criterio di scelta della molecola éappropriato, i FANS si dimostranomaneggevoli come le altre classi far-maceutiche. Gli studi osservazio-nali ed i trial clinici condotti ne-gli ultimi anni, hanno infatti evi-

Franco De ConnoHonorary Director of the EuropeanAssociation for Palliative Care, onlus(EAPC)Past Director of the Division ofRehabilitation and Palliative Care of theNational Cancer Institute (IRCCSFoundation)Via Venezian, 120100 Milanophone +393480197902

Key words:paininflammationketoprofenNSAID

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F. De Conno

denziato differenze significativefra molecole della stessa classeed hanno fatto emergere rischiprima ritenuti statisticamenteirrilevanti per antalgici di classediversa: si pensi per esempio alrischio di nefrotossicità nei trat-tamenti a lungo termine, o diepatotossicità per la nimesulideanche a breve termine, un ri-schio prima riconosciuto al pa-racetamolo ma non ai FANS, oal rischio di gastrotossicità peril paracetamolo, molecola rite-nuta sicura sotto questo aspet-to fino alla fine degli anni ’905,6.

Epidemiologia

Il dolore è un’esperienza assaidiffusa nella popolazione gene-rale. Nello studio di Has-selstrom il 30% dei pazienti vi-sitati in un contesto di medici-na generale presentava sintomidolorosi di varia gravità e dura-ta (figura 1).Questo valore è stato più recen-temente confermato da altrigruppi di ricerca: nello studio diPerez il 30.7% dei pazienti pre-sentava sintomatologia doloro-sa, prevalentemente nocicettiva

(74.9%), seguita dalle formemiste e dal dolore neuropaticopuro (11.8%)8. La fascia di etàpiù colpita era quella compresafra i 50 ed i 60 anni, con le don-ne maggiormente interessate.

Patogenesi e classifica-zione

Il dolore è classificato sulla basedell’origine, della durata e del-l’intensità. Il dolore che originadalla stimolazione dei recettoriperiferici è classificato comenocicettivo. Il dolore che ori-gina da una lesione del sistemanervoso periferico o centrale èclassificato come neuropatico.Il dolore nocicettivo è a sua voltasuddiviso in meccanico strut-turale ed in infiammatorio9. Ildolore nocicettivo meccanicoorigina da nocicettori sottopo-sti a stimoli ad elevata intensità(sovrasoglia), per esempio ildolore da carico nell’osteoartro-si.

Il dolore nocicettivoinfiammatorioIl dolore nocicettivo infiamma-torio origina dalla stimolazione

Figura 1. Prevalenza del dolore nella popolazione generale. (Datida Hasselstrom J et al 20027).

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Prev

alen

za (

%)

Maschi

Femmine

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Età (anni)

a bassa intensità (sottosoglia) deirecettori periferici da parte dimediatori di natura infiammato-ria (prostaglandine, bradichini-na, istamina, 5-HT, etc). Que-sto tipo di dolore presenta duecaratteristiche:1) lo stimolo algico può essere

debole e tuttavia generaredolore di notevole intensità(allodinia);

2) se protratta nel tempo, la sti-molazione a bassa intensitàsensibilizza i neuroni spinali,amplificando la risposta (iperalge-sia).

Ciò significa che stimoli debolisono comunque in grado di in-durre dolore intenso10. In que-sto caso l’intensità dello stimo-lo non è più proporzionato al-l’intensità del dolore percepito.I nocicettori periferici sono sen-sibili ad una molteplicità di so-stanze rilasciate in corso di in-fiammazione (figura 2).L’importanza della componen-te infiammatoria nella patogene-si del dolore nocicettivo risiedequindi nella sua capacità di alte-rare la risposta da parte dei neu-roni delle corna posteriori delmidollo spinale, rendendo cro-nico un dolore che si sarebbealtrimenti esaurito con la riso-luzione del danno tissutale11.Sulla base di queste osservazio-ni risulta evidente l’importanzadi interrompere precocemente ilrilascio di mediatori infiamma-

L’interruzione precoce delprocesso di sensibilizzazio-ne attraverso l’inibizionedelle sostanze rilasciate incorso di infiammazionegrazie all’utilizzo di FANS,può modificare favorevol-mente la storia clinica deldolore.



rispetto a quelli dei FANS, qualii TRPA1 posti a livello pre si-naptico (Transient Receptor Poten-tial cation channel, subfamily A,member 1) che, una volta attivati,diminuiscono lo stimolo di pro-pagazione nervosa12. Ciò pre-messo, appare evidente l’impor-tanza di selezionare la molecolapiù appropriata per il singolopaziente.

Quale FANS? Profilo diefficacia

La comparazione dei FANS sot-to l’aspetto dell’efficacia richie-de cautela. Gli studi clinici for-niscono infatti risultati contra-stanti, in relazione al tipo di do-lore nel quale sono stati impie-gati ed all’end-point utilizzato.In una recente meta-analisi cheha analizzato i risultati di 13 stu-di clinici randomizzati control-lati per complessivi 898 pazien-ti con dolore prevalentementeosteoarticolare, ketoprofene

(50-200 mg/die) è risultato su-periore sia ad ibuprofene (600-1800 mg/die) che a diclofenac(75-150 mg/die)13.Fra i FANS dotati di elevata ef-ficacia va annoverato l’acidobenzoil-fenilpropionico (keto-profene); la successiva salifica-zione con lisina ha prodotto unamolecola (ketoprofene sale dilisina -KSL-) con elevato rap-porto efficacia/sicurezza. Lemodifiche delle proprietà chimi-co-fisiche indotte dalla salifica-zione hanno sensibilmente mi-gliorato le caratteristiche cineti-che, farmacodinamiche e di tol-

tori, al fine di evitare la sensibi-lizzazione centrale, indipendente-mente dall’effetto antalgico.I FANS hanno infatti la capaci-tà di agire sui mediatori infiam-matori e del dolore a livello po-stsinaptico, causando l’inibizio-ne della propagazione dell’im-pulso nervoso. Alcuni di essi, tracui il ketoprofene, sono in gra-do di agire anche livello pre si-naptico, interrompendo il cir-colo vizioso creatosi nella sen-sibilizzazione centrale, garanten-do quindi un controllo del do-lore più completo.In questo contesto gli analge-sici puri ad azione centrale(tipo paracetamolo) control-lano il dolore ma non inter-rompono il circuito di sensi-bilizzazione centrale, né in-tervengono sul processo in-fiammatorio.Il paracetamolo, come noto, nonpossiede infatti azione antin-fiammatoria ma solo analgesica,agendo su recettori differenti

Figura 2. Genesi e trasmissione del segnale nocicettivo: ruolo dei mediatori infiammatori.

Legenda: AA = acido arachidonico; CGRP = calcitonin gene-related peptide; COX = ciclossigenasi;DAG = diacilglicerolo; G = proteina G; Glu = glutammato; IP3 = inositol-1,4,5-trifosfato;mGluR = recettore metabotropico per il glutammato; NK = neurochinine; nNOS = ossido nitrico sintetasi neuronale;NO = ossido nitrico; PG = prostaglandine; PKC = proteinchinasi C; PLA = fosfolipasi A; PLC = fosfolipasi C;SP = sostanza P

L’efficacia di ketoprofeneorale nel dolore reumaticomoderato-severo è signifi-cativamente migliore ri-spetto a ibuprofene/diclo-fenac: raccomandazioneforte.


F. De Conno

lerabilità della molecola origina-ria14,15. I benefici della formaconiugata appaiono evidentinon appena si esamini la farma-cocinetica della nuova molecolae si comparino le concentrazio-ni plasmatiche ed articolari conquelle della molecola di parten-za: l’assorbimento di KSL risul-ta più rapido e con un picco 2.5volte maggiore rispetto alla mo-lecola parentale, con vantaggi intermini di insorgenza d’azionea parità di durata dell’effetto.Mentre ketoprofene presenta ilpicco plasmatico (pari a circa4.000 ng/mL) dopo 60 minutidall’assunzione orale, KSL pre-senta un picco plasmatico (paria circa 8.000 ng/mL) dopo soli15 minuti.E’ interessante notare che lamaggiore rapidità di assorbi-mento non va a discapito deltempo di eliminazione, sicchéalla quarta ora le concentrazio-ni plasmatiche delle due mole-cole sono sovrapponibili e talirimangono per le ore successi-

toprofene anche nel dolore neu-ropatico, generalmente pocosensibile ai FANS, costituisceun’opportunità allettante. Alcu-ni studi hanno infatti dimostra-to che i due isomeri del keto-profene esercitano azioni speci-fiche su vie del dolore indipen-denti dal meccanismo primario(cascata delle cicloossigenasi).L’isomero R del ketoprofeneinibisce infatti la ricaptazionedella serotonina ed incrementale concentrazioni post-sinaptichedi questo mediatore, interferen-do sull’allodinia e su altre formedi iperalgesia neuropatica16,17.Inoltre, in studi condotti su pa-zienti con osteoartrosi, la som-ministrazione di KSL ha incre-mentato in misura significativale concentrazioni di β-endorfi-na ed ha ridotto quelle di sostan-za P, due neuro-modulatoriagenti in modo opposto nellagenesi del segnale algico18.

Quale FANS? Profilo disicurezza

La gestione ottimale del pazientecon sintomatologia dolorosa ècodificata da numerose lineeguida, sia generali che specificheper i diversi setting4,5. Tutti idocumenti di consenso concor-dano nella necessità di “prescri-zioni appropriate” sulla base diuna completa valutazione deltipo di dolore, del paziente edelle caratteristiche della pato-logia. Le Linee Guida OMS del1986 prevedevano un approcciofarmacologico al dolore con in-tensità crescente, con paraceta-molo o FANS +/-adiuvanti peril dolore di grado I19.Negli ultimi anni si è affermatoun approccio multimodale, ba-sata sulla combinazione di piùmolecole antalgiche. La combi-nazione ottimale deve essereguidata da quattro principi:1) la componente algica preva-

Figura 3. Efficacia di ketoprofene rispetto ad ibuprofene e diclofenac(Atzeni 201213).

ve. Questa particolare cineticagarantisce la lunga durata d’azio-ne del farmaco, con una coper-tura antalgica assicurata da tresole somministrazioni giornalie-re. Il miglioramento del profilocinetico rende possibile l’effet-to antalgico ed antinfiammato-rio esponendo il soggetto ad unadose cumulativa più bassa: conKSL l’effetto antalgico ed antin-fiammatorio è raggiunto con undosaggio pari a circa 240 mg/die, corrispondente a soli 150mg/die di ketoprofene, che ini-zia ad esplicare il suo effettoanalgesico già dopo pochi mi-nuti dalla somministrazione.Questa riduzione della dosegiornaliera determina una ridu-zione del rischio di sanguina-mento gastrico rispetto a dosag-gi di ketoprofene >200 mg/die.Ne consegue che l’effetto di dositerapeutiche di ketoprofene èfortemente maggiore dell’effet-to di dosi terapeutiche di ibu-profene/diclofenac (figura 3)13.La possibilità di impiegare ke-

Matsumo

Boey

Hynninen

Cherubino

Tai

Totale (diclofenac)

Giaccai

Calin

Huskisson

Mehlish

Millis

Montrone

Robbins

Saxena

Totale (ibruprofene)

Metanalisi

IBU

PRO

FEN

E

D

ICLO

FEN

AC

Controllimigliori

Nessunadifferenza

Ketoprofenemigliore

-0,14 0,18 0,50

-0,21 0,44 1,09

0,10 0,66 1,21

0,09 1,13 2,17

0,09 0,68 1,27

0,19 0,42 0,65

-0,13 0,27 0,67

0,70 1,73 2,76

-0,05 0,25 0,54

0,04 0,52 0,99

0,07 0,57 1,07

0,26 0,65 1,05

0,15 0,47 0,79

0,20 0,90 1,60

0,33 0,47 0,62

0,33 0,46 0,58



lente (infiammatoria, neuro-patica etc);

2) le caratteristiche cliniche delpaziente (età, comorbilità,etc);

3) le potenziali interazioni conaltri farmaci non sospendibili;

4) le proprietà intrinseche dellamolecola (efficacia, emivita,tollerabilità, etc).

L’approccio multimodale pre-senta due vantaggi rispetto aquello convenzionale: una gestio-ne personalizzata sulla base dellepeculiari caratteristiche del do-lore in quel determinato pa-ziente ed una riduzione delladose dei singoli antalgici conuna ridotta incidenza di eventiavversi20.Nell’ambito della scelta del-l’analgesico più appropriato perquel determinato paziente, par-ticolare cura deve essere volta adindividuare i fattori di rischio del pa-ziente in relazione alla tossicità dellamolecola. Poiché il rischio aumen-ta in modo esponenziale all’au-mentare della dose e della dura-ta, è prudente attenersi alla re-gola generale di utilizzare il piùbasso dosaggio per la minor durata.Purtroppo, non sempre le pato-logie algico-infiammatorie si ri-solvono con trattamenti di bre-ve durata ed a basse dosi. Inquesti casi la personalizzazione pre-scrittiva impone permette di ot-timizzare il risultato.

PersonalizzazioneprescrittivaQuando si richiedono tratta-menti di lunga durata o ripetutinel tempo, la valutazione dei fat-tori di rischio di cui il paziente èportatore e delle caratteristichedel dolore sono condizioni ne-cessarie per bilanciare efficaciaanalgesica e sicurezza.

Individuare il tipo di doloreLa corretta individuazione del

tipo di dolore è condizione ne-cessaria per la selezione dell’an-talgico. In medicina generale cir-ca il 75% dei pazienti presentadolore nocicettivo8. In questocontesto il dolore neuropaticosi attesta intorno al 10-12%8. IFANS risultano quindi la classepiù indicata per la gestione delpaziente con dolore in medici-na generale.

Pazienti con patologie alivello epaticoIl deficit epatico conclamato èraro, ma una modesta insuffi-cienza epatica è più frequente diquanto ritenuto nel passato, siaa causa dell’allungamento del-l’età media sia per la frequenzadelle politerapie già in età adul-ta. In questi casi particolare pru-denza deve essere posta nell’in-troduzione di farmaci con po-tenziale epatotossicità.L’epatotossicità del paracetamo-lo è nota da decenni ed è sem-pre stata ritenuta accettabile21.Tuttavia a partire dal 2005 lamolecola è stata sottoposta aduna estesa valutazione di safety.

Il network americano dei centriantiveleno, l’American Associa-tion of Poison Control Centers(AAPCC), ha registrato nell’an-no 2006 oltre 140.000 ricoveriper avvelenamento da paraceta-molo, con circa 100 decessi perepatite acuta fulminante22. E’opinione comune che l’epatiteda paracetamolo sia un eventoassociato solo all’assunzione didosi elevate, ma l’indagine avvia-ta nel 2000 dall’Adverse EventReporting System (AERS) dellaFood and Drug Administrationha evidenziato che nella maggiorparte dei casi l’avvelenamentoera indipendente dalla dose e correla-va invece con la presenza di fattoripredisponenti, con un’incidenza mag-giore negli etilisti, nei pazienti anzia-ni, nei malnutriti e nei politrattati23,24.Nella valutazione del rischiosoggettivo di epatopatia bisognatenere conto dei seguenti fatto-ri di rischio:• etilismo cronico;• sesso femminile;• malnutrizione;• età >65 anni nell’uomo;• età >50 nella donna;

Figura 4. Rischio (RR) di ospedalizzazione per danno epatico in rela-zione all’uso dei FANS di maggior impiego: ketoprofene risulta unodei più sicuri dopo celecoxib. (Dati da Traversa G et al 200328).

8

7

6

5

4

3

2

1

0CLB KT NMS KLC FLP

RR


F. De Conno

• assunzione di altri farmacimetabolizzati dal citocromoCYP45025.

I FANS sono poco gravati daeffetti epatotossici, salvo raris-simi casi26,27. In uno studio disorveglianza di grandi dimensio-ni (2 milioni di prescrizioni) econ un follow-up protratto (5anni), è stata valutata l’epatotos-sicità acuta associata all’utilizzodi FANS, dimostrando che, fat-ta eccezione per nimesulide eflurbiprofene (figura 4), essa èrisultata assai modesta28.In realtà, l’epatotossicità causa-ta da nimesulide è stata segnala-ta per la prima volta negli studidi sorveglianza post-marketing e aparitre dal 1997 la molecola èstata oggetto di numerosi stu-di29-31.In conseguenza dei dati prove-nienti da questi studi, le autori-tà sanitarie di numerosi Paesi nehanno imposto la sospensionedal commercio e l’EMEA ne halimitato l’uso sia in termini didurata (max 15 giorni) sia in ter-

mini di dose massima (100 mg/die)32.Le forme di epatotossicità danimesulide variano e vanno dal-l’aumento asintomatico degli en-zimi epatici fino a morte causa-ta da insufficienza epatica. Il de-corso dell’epatite da nimesulideè subdolo, poiché solo in unamodesta quota di pazienti il dan-no epatico si manifesta preco-cemente rispetto all’inizio dellaterapia (figura 5).Questa lunga latenza rende dif-ficile l’associazione fra trattamen-to e danno epatico: quasi unquarto dei pazienti evidenzia sin-tomi di tossicità epatica (vomito,prurito, etc) e rialzo delle transa-minasi ancora dopo tre mesi ditrattamento. Il quadro clinico èvariegato, di grado comunquesevero nel 15-25% dei casi33,34.Il meccanismo di tale epatotos-sicità non è ancora ben noto,anche se i dati a disposizionesembrano indicare una reazio-ne di tipo idiosincrasico, cioènon prevedibile, indipendentedalla dose.

Un recente studio pubblicato nel2012 ha dimostrato che nime-sulide è in grado di aumentarela produzione di radicali liberidell’ossigeno (ROS), causandostress ossidativo, compromet-tendo le difese antiossidanti deimitocondri e determinando ilrilascio di sostanze pro-apop-totiche.Le concentrazioni a cui nimesu-lide può influire sull’attività mi-tocondriale sono effettivamen-te all’interno del range di dositerapeutiche, ovvero concentra-zioni raggiunte già dopo 100mg/die35.Tale meccanismo sembra esse-re dovuto principalmente al-l’unicità della struttura chimicadella classe dei sulfonanilidi allaquale nimesulide appartiene, di-versamente, le altre classi diFANS non condividono taleproprietà.

Pazienti con problemi dinatura gastrointestinale(ulcera)Nei pazienti ad elevato rischiodi ulcera possono essere utiliz-zati gli inibitori selettivi dellaCOX-2 (COXIB), benché nu-merosi studi abbiano dimostra-to che essi non siano del tuttoprivi di gastrotossicità e che que-sta può variare in un range mol-to ampio.Uno studio osservazionale sug-gerisce che oltre alla sicurezza diclasse deve essere valutata la sicu-rezza della singola molecola; questidati dimostrano, per esempio,che il paracetamolo ha un rischio ul-cerogeno minore dei FANS a dosag-gio intermedio ma maggiore dei CO-XIB36. Inoltre, quando il dato ag-

Figura 5. Tempo di latenza fra trattamento con nimesulide e com-parsa di tossicità epatica (Dati da Bessone F et al 201033).

La tossicità gastrica deiFANS spazia in un rangemolto ampio, con ketopro-fene che si posiziona nellazona a minor rischio.

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pazi

enti (

%)

<15 15-90 >90

Latenza (gg)



gi dei FANS su prescrizione piùutilizzati nella pratica clinica,

evidenziando che ketoprofene,alle dosi terapeutiche utilizzatein Italia (Delivery Daily Dosage150 mg), presenta una elevatatollerabilità a livello gastrointe-stinale sovrapponibile, se nonaddirittura superiore, agli altriFANS, notoriamente considera-ti ben tollerati a livello gastroin-testinale37,38 (figura 6).

Pazienti con patologiecardiovascolariIl dato inatteso più importanteemerso dall’uso dei COXIB èrisultato essere la tossicità a ca-rico dell’apparato cardiovasco-lare, con aumentata incidenza dieventi trombotici39. Questa se-conda generazione di antinfiam-matori è dotata di elevata selet-tività inibitoria per l’isoforma 2

gregato dei FANS come classeè analizzato per singola moleco-la, si può notare come alcune diesse, per esempio naprossene(NPX) e ketoprofene (KT), sia-no dotate di una bassa tossicitàgastrica.Il rischio di gastrolesività, comeper tutti gli eventi avversi con-seguenti all’utilizzo di farmaci,è strettamente dose-dipendente.A questo proposito un interes-sante studio comparativo ha cal-colato il rischio aggiuntivo (OR)di sanguinamento del tratto ga-strointestinale superiore per di-versi FANS ed a diversi dosag-gi, dimostrando che la correla-zione con la dose è molto evi-dente per ketoprofene: dosaggidi ketoprofene <200 mg/diemantengono basso il rischio disanguinamento del tratto gastro-intestinale (OR= 4.8)37.Panerai AE ha valutato i dosag-

Figura 6. Rischio aggiuntivo (OR) di sanguinamento del trattogastrointestinale superiore di FANS a dosi terapeutiche. (Dati daLaporte JR 200437).

KSL alla dose di 240 mg/die (pari a 150 mg/die diketoprofene) presenta unrischio di gastrotossicità frai più bassi, paragonabilesolo a quello di ibuprofe-ne.

35

30

25

20

15

10

5

0

Odds

Rat

io (

OR)

KT<200 mg/die

IBU1200-1799

mg/die

IBU≥1800 mg/die

NPX≤750 mg/die

NMS≥200 mg/die

DCF75-149mg/die

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

Lumiracoxib Rofecoxib Etoricoxib ValdecoxibEtodolacMeloxicam Nimesulide Celecoxib Tomoxipro Piroxicam Diflunisal Sodio salicilato Fenoprofene

Ibuprofene Tolmetina Naprossene Aspirina Indometacina Ketoprofene Flurbiprofene Ketorolac

Inibizione relativa COX-2/COX-1

Selettività COX-2 aumentata Selettività COX-1 aumentata

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

Figura 7. Rapporto di inibizione della COX-1/COX-2 per FANS tra-dizionali e COXIB (Antman EM 200541).


F. De Conno

della ciclossigenasi (COX-2),enzima prevalentemente espres-so nel sito infiammatorio. Glistudi clinici hanno evidenziatol’esistenza di un rischio trombo-tico rilevante insito proprio nelpeculiare meccanismo d’azione.Tali eventi sono apparsi relati-vamente frequenti già dopo iprimi mesi dalla commercializ-zazione, sicché nel 2004 rofeco-xib veniva ritirato dal commer-cio, seguito da valdecoxib nel 2005ed ancora nel 2007 la FDA ne-gava la registrazione di etoricoxiba causa di un rapporto rischio/beneficio inadeguato40.Le recenti evidenze in lettera-tura hanno messo in luce chealcuni FANS tradizionali (nonselettivi) condividono con gliinibitori selettivi delle COX-2un elevato rischio cardiovasco-lare41,42. L’ipotesi più accredita-ta trova ragione nella valutazio-ne del grado di inibizione traCOX-1 e COX-2: gran partedei FANS tradizionali inibiscemaggiormente, a dosi terapeu-tiche, la COX-2 rispetto allaCOX-1, tranne naprossene,ibuprofene e ketoprofene (fi-gura 7).

L’inibizione dell’enzima COX-2 porta a una sostanziale dimi-nuzione nella produzione diprostacicline; l’inibizione inve-ce dell’enzima COX-1, in par-ticolare a livello piastrinico,porta alla diminuzione dei livellicircolanti di trombossano(TxA2). Pertanto, gli inibitoriselettivi della COX-2, e i FANS

Figura 8. Alterazione della cascata emostatica ed attivitàprotrombotica.

Figura 9. Rischio di ospedalizzazione per infarto acuto del miocardio (IMA) associato all’assunzione diFANS. Ketoprofene risulta insieme all’acido mefenamico la molecola più sicura, flurbiprofene (FLP) eketorolac (KLC) quelle meno scure. (Dati da Shau WY et al 201243).

2,5

2

1,5

1,

0,5

0

OR

AMF KT NPX DCF IBU FLP KLC

∆=-54% per KT vs FLP

p<0,05

tradizionali con una maggioresensibilità per l’enzima COX-2, agiscono principalmente di-minuendo i livelli circolanti diprostacicline, prodotte princi-palmente nell’endotelio, chehanno un effetto vasodilatantee pertanto anti-trombotico. Ciòche ne consegue è un aumentodelle concentrazioni di trom-



bossano (TxA2) derivanti dal-l’attività della COX-1 piastrini-ca e uno sbilanciamento nei li-velli prostacicline/trombossano(figura 8).I risultati in tale ambito hannoportato alla luce l’evidenza chediclofenac ha un maggiore ri-schio cardiovascolare rispetto aglialtri FANS tradizionali (non se-lettivi) e addirittura sovrapponi-bile a quello riportato per i CO-XIB42; in particolare, il rischio diictus associato a diclofenac èidentico a quello associato a ro-fecoxib e più elevato di quelloriportato per celecoxib e gli altriFANS non selettivi.Analizzando il solo rischio di in-farto acuto del miocardio (IMA),dalla figura 9 si rileva che ketoro-lac è gravato dal un rischio dop-pio rispetto a ketoprofene, maanche ibuprofene e naprossene,FANS convenzionali ritenuti as-sai maneggevoli, presentano unrischio di IMA maggiore.

Un altro dato importante emer-so da questo studio è che anchegli eventi cardiovascolari sonodose-correlati, e che maggiore èil rischio intrinseco associato allamolecola maggiore è il rischiorelativo di eventi all’aumentaredella dose. Per i FANS tradizio-nali presi come classe, il passag-gio da bassi dosaggi ad alti do-saggi comporta un incrementodel rischio di IMA del 44% (da1.12 a 1.56).Il paracetamolo inoltre è risul-tato possedere un rischio solodi poco minore rispetto alla clas-se dei FANS tradizionali, mamaggiore di quello di singolemolecole come naproxene e ke-toprofene44,45.

Conclusioni

Il dolore più diffuso è di naturaprevalentemente infiammatoria;la terapia farmacologica più ap-propriata è pertanto l’antinfiam-

matorio non steroideo (FANS).In questo contesto i FANS con-tinuano dunque ad essere farma-ci di prima scelta per la loro ca-pacità di ridurre efficacementela componente infiammatoriapresente negli stati dolorosi.L’appropriatezza prescrittivanon può prescindere da una ac-curata valutazione delle caratte-ristiche cliniche del paziente (età,fattori di rischio, etc) nonchèdelle caratteristiche della classefarmacologica e della singolamolecola. L’introduzione deiFANS selettivi per la COX2 nonha soddisfatto le attese e il ri-schio aterotrombotico da cuisono gravati ha imposto pesan-ti limitazioni.L’elevata efficacia antinfiamma-toria e la tollerabilità gastroin-testinale, cardiovascolare ed epa-tica rendono KSL uno deiFANS più versatili ed efficaci,con elevati tassi di successo te-rapeutico.

Bibliografia

1. Antonov KI, Isacson DG. Pre-scription and nonprescription anal-gesic use in Sweden. Ann Pharma-cother 1998; 3:485-494.

2. Kaufman DW, Kelly JP, Rosen-berg L, et al. Recent patterns ofmedication use in the ambulatoryadult population of the United Sta-tes: the Slone survey. JAMA 2002;287:337-344.

3. Zhang W, Doherty M, Leeb BF,et al; EULAR evidence based re-commendations for the manage-ment of hand osteoarthritis: reportof a Task Force of the EULARStanding Committee for Interna-tional Clinical Studies IncludingTherapeutics (ESCISIT). AnnRheum Dis 2007; 66:377-388.

4. Luqmani R, Hennell S, EstrachC, et al; British Society for Rheu-matology; British Health Professio-nals in Rheumatology Standards,Guidelines and Audit WorkingGroup. British Society for Rheuma-

TiM

tology and British Health Profes-sionals in Rheumatology guidelinefor the management of rheumatoidarthritis (after the first 2 years).Rheumatology 2009; 48:436-439.

5. Dieppe P, Bartlett C, Davey P,et al. Balancing benefits and har-ms: the example of non-steroidalanti-inflammatory drugs. BMJ2004; 329:31-34.

6. Bataller RM. Evidence for prac-tice: education about the dangersof acetaminophen. J Emerg Nurs2007; 33:327-330.

7. Hasselström J, Liu-Palmgren J,Rasjö-Wrååk G. Prevalence ofpain in general practice. Eur J Pain2002; 6:375-385.

8. Pérez C, Saldaña MT, NavarroA, et al. Prevalence and characte-rization of neuropathic pain in aprimary-care setting in Spain: across-sectional, multicentre, obser-vational study. Clin Drug Investig2009; 29:441-450.

9. Fannelli G, Genuini G, Canoni-

co PG, et al. Dolore in Italia. Ana-lisi della situazione. Proposte ope-rative. Rec Prog Med 2012:103:135-141.

10. Ren K, Dubner R. Central ner-vous system plasticity and persi-stent pain. J Orofac Pain 1999;13:155-163.

11. Bolay H, Moskowitz MA.Mechanisms of pain modulation inchronic syndromes. Neurology2002; 59 (5 Suppl 2):S2-S7.

12. Andersson DA, Gentry C,Alenmyr L, et al. TRPA1 media-tes spinal antinociception inducedby acetaminophen and the canna-binoid ∆9-tetrahydrocannabiorcol.Nat Commun 2011; 2:551.

13. Atzeni F., Sarzi Puttini PC, La-nata L, et al. Efficacy of ketopro-fene vs ibuprofen and diclofenac:review of the literature and meta-analisis. Arthr Reumatism 2012; 64(10) Suppl: S114 (P263).

14. Mitchell WS Scott P, KennedyAC, et al. Clinico-pharmacologi-


cal studies on ketoprofen (“Oru-dis”). Curr Med Res Opin 1975;3:423-430.

15. Memeo A, Cosentina R. Keto-profen lysine treatment of painfulmanifestations of spinal osteoar-throsis. Clin Ter 1988; 126:119-122.

16. Ossipov MH, Jerussi TP, Ren K,et al. Differential effects of spinal(R)-ketoprofen and (S)-ketoprofenagainst signs of neuropathic painand tonic nociception: evidence fora novel mechanism of action of(R)-ketoprofen against tactile allo-dynia. Pain 2000; 87:193-199.

17. Díaz-Reval I, Ventura-MartínezR, Déciga-Campos M, et al. In-volvement of serotonin mechani-sms in the antinociceptive effect ofS(+)-ketoprofen. Drug Dev Res2002; 57:187-192.

18. Torri G, Cecchettin M, Bello-metti S, et al. Analgesic effect andbeta-endorphin and substance Plevels in plasma after short-termadministration of a ketoprofen-ly-sine salt or acetylsalicylic acid inpatients with osteoarthrosis. CurrTher Res 1995; 56:62-69.

19. World Health Organization.Cancer pain relief. Geneva, 1986.

20. Savoia G, Alampi D, Amantea B,et al. Postoperative pain treatmentSIAARTI recommendations Shortversion. Minerva Anestesiol 2010;76:657-667.

21. Burke A, Smyth EM, FitzgeraldGA. Analgesic-antipyretic agents:pharmacotherapy of gout. In:Brunton LL, Lazo JS, Parker K,editors. Goodman and Gilman’s thePharmacological Basis of Thera-peutics, 11th ed. New York: Mc-Graw-Hill 2006: 671-716.

22. Bronstein AC, Spyker DA, Can-tilena LR Jr, et al. 2006 AnnualReport of the American Associationof Poison Control Centers Natio-nal Poison Data System (NPDS).Clin Toxicol 2007; 45:815-917.

23. Rowden AK, Norvell J, Eldrid-ge DL, et al. Updates on acetami-nophen toxicity. Med Clin NorthAm 2005; 89:1145-1159.

24. Larson AM. Acetaminophen he-patotoxicity. Clin Liver Dis 2007;11:525-548.

25. O’Connor N, Dargan PI, JonesAL. Hepatocellular damage from

non-steroidal anti-inflammatorydrugs. QJM 2003; 96:787-791.

26. Goldkind L, Laine L. A systema-tic review of NSAIDs withdrawnfrom the market due to hepatoto-xicity: lessons learned from thebromfenac experience. Pharmacoe-pidemiol Drug Saf 2006; 15:213-220.

27. Aithal GP, Day CP. Nonsteroidalanti-inflammatory drug-inducedhapatotoxicity. Clin Liver Dis 2007;11:563-575.

28. Traversa G, Bianchi C, Da CasR, et al. Cohort study of hepato-toxicity associated with nimesulideand other non-steroidal anti-in-flammatory drugs. BMJ 2003;327:18-22.

29. Bessone F, Fay F, Vorobioff J,et al. Nimesulide hepatotoxicity:Evidence from six cases. Hepato-logy 1997; 26:483A

30. Grignola JC, Arias L, RondanM, et al. Hepatoxicity associatedto nimesulide [Revision of five ca-ses]. Arch Med Int 1998; 20:13-18.

31. Rodrigo L, de Francisco R,Pérez-Pariente JM, et al. Nime-sulide induced severe hemolyticanemia and acute liver failure lea-ding to liver transplantation. ScandJ Gastroenterol 2002; 37:1341-1343.

32. European Medicines Agency(EMEA). European MedicinesAgency recommends restricted useof nimesulide-containing medicinalproducts (on-line). Available from:URL: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/P r e s s _ r e l e a s e / 2 0 0 9 / 1 1 /WC500011199.pdf

33. Bessone F, Colombato L, Fas-sio E, et al. The spectrum of ni-mesulide-induced-hepatotoxicity.An overview. Anti-Inflamm &Anti-Allergy Agents Med Chem2010; 9:355-365.

34. Bessone F, Tanno H. Hepatoto-xicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. GastroenterolHepatol 2000; 23:200-205.

35. Singh BK, Tripathi M, Chau-dhari BP, et al. Natural terpenesprevent mitochondrial dysfunction,oxidative stress and release ofapoptotic proteins during nimesu-lide-hepatotoxicity in rats. PLoS

ONE 2012; 7(4).36. Garcia-Rodriguez LA, Tacco-

nelli S, Patrignani P, et al. Roleof dose potency in the predictionof risk of myocardial infarctionassociated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the generalpopulation. J Am Coll Cardiol2008; 52:1628-1636.

37. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X,et al. Upper gastrointestinal blee-ding associated with the use ofNSAIDs. Newer versus older agen-ts. Drug Saf 2004; 27:411-420.

38. Panerai AE . The management ofpain-inflammatory conditions.Trends Med 2011; 11:163-177.

39. Patrono C. Cardiovascular effectsof low-dose aspirin, traditionalnon-steroidal anti-inflammatorydrugs and coxibs. Bull Mem AcadR Med Belg 2010; 165:115-123.

40. Avorn J. Keeping science on topin drug evaluation. N Engl J Med2007; 357:633-635.

41. Antman EM, DeMets D, Lo-scalzo J. Cyclooxygenase Inhibi-tion and cardiovascular risk. Circu-lation 2005; 112:759-770.

42. Garcia Rodriguez LA, Hernan-dez-Diaz S. Risk of uncomplica-ted peptic ulcer among users ofaspirin and nonaspirin nonsteroi-dal antiinflammatory drugs. Am JEpidemiol 2004; 159:23-31.

43. Shau W-Y, Chen H-C, Chen S-H, et al. Risk of new acute myo-cardial infarction hospitalizationassociated with use of oral and pa-renteral non-steroidal anti-inflam-matory drugs (NSAIDs): a case-crossover study of Taiwan’s Na-tional Health Insurance claims da-tabase and review of current evi-dence. BMC Cardiovasc Dis 2012;12:4.

44. Hippisley-Cox J, Coupland C.Risk of myocardial infarction inpatients taking cyclo-oxygenase-2inhibitors or conventional non-ste-roidal anti-inflammatory drugs:population based nested case-con-trol analysis. BMJ 2005; 330:1366.

45. Mangoni AA, Reid DM, KnightsKM. Non-steroidal anti-inflamma-tory drugs and atherothromboticrisk in older patients: where do westand? Age Ageing 2010; 39:530-533.

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