Nel vissuto del malato: perdita della condizione di benessere fisico e

mentale (esperienza personale e soggettiva).

In medicina: deviazione dalla normalità biologica = processo patologico.

Nella definizione di processo patologico è incluso il criterio dell’oggettività

(clinica, strumentale, e laboratoristica) che ne permette una quantificazione.

Il concetto di malattia

Il corso di patologia è finalizzato allo studio ealla comprensione dei principali processipatologici, per quanto riguarda:

i) le modificazioni strutturali e funzionali di cellule, tessuti, organi e apparati

ii) i principi guida dei procedimenti terapeutici.

I. Il danno e la morte cellulare

argomenti trattati

1) CAUSE: ipossia/ischemia; agenti fisici, chimici, infettivi; reazioni immunologiche; difetti genetici; squilibri nutrizionali

2) PATOGENESI: meccanismi fondamentali nelle più comuni forme di danno

3) MODIFICAZIONI STRUTTURALI: danno reversibile, necrosi, apoptosi

• La risposta cellulare a un danno riflette l’adattamento delle cellule al cambiamento.

• Se la causa del danno è eliminata, l’adattamento si manifesta, nella maggior parte dei casi, con cambiamenti reversibili.

• Se la capacità di adattamento viene superata, si determinano cambiamenti irreversibili che hanno come conseguenza la morte cellulare e il possibile danneggiamento permanente delle strutture tessutali.

Risposta cellulare al danno: i principi generali

Principali cause del danno cellulare

• Ipossia/ischemia

• Agenti fisici (pressione, temperatura, elettricità, radiazioni, traumi meccanici)

• Agenti chimici

• Agenti infettivi (virus… parassiti)

• Reazioni immunologiche

• Difetti genetici

• Disturbi nutrizionali

Principali meccanismi di danno cellulare: effetti biochimici e funzionali

Conseguenze della riduzione di ATP

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Danno mitocondriale e morte cellulare

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Ruolo dei ROS nel danno cellulare

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Patogenesi del danno da radicali liberi

• Modificazioni ossidative dei lipidi di membrana: inpresenza di O2, i radicali OH• attaccano i legami C=Cdegli acidi grassi insaturi dei lipidi di membrana;l’interazione genera perossidi che propagano lareazione ossidativa e il danno.

• Modificazioni ossidative delle proteine, conalterazioni strutturali e funzionali.

• Modificazioni ossidative e rottura del DNA.

Principali meccanismi di danno di membrana

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Irreversibilità nel danno ischemico

Nell’ischemia, il danno cellulare è un processo continuo, e ciò rende difficile l’identificazione del punto di non ritorno.

Funzionalmente, la morte cellulare è testimoniata dall’incapacità di ripristinare la fosforilazione ossidativa. Da un punto di vista strutturale, ciò corrisponde a un danno irreversibile delle membrane.

Quando il danno è irreversibile, la cellula va incontro allanecrosi coagulativa, che è il più comune aspettomorfologico della morte cellulare.

N.B. Ogni specifica forma di danno è associata a peculiari(anche se non patognomoniche) modificazioni strutturali.

© 2002, James L. Fishback, M.D.

Danno reversibile – rigonfiamento idropico

Necrosi coagulativa del miocardio

Rene: necrosi coagulativa

Focolaio di necrosi colliquativa renale (causa: infezione fungina)

Necrosi, definizioni

Necrosi: cambiamenti morfologici dei tessuti conseguenti alla

morte cellulare.

L’aspetto morfologico della necrosi deriva dalla 1) denaturazione

delle proteine cellulari, e dalla 2) digestione enzimatica dei

costituenti delle cellule morte.

Nella necrosi coagulativa, prevale l’aspetto della denaturazione

delle proteine e l’architettura generale del tessuto appare

conservata. Nella necrosi colliquativa prevale la digestione

enzimatica, e il tessuto diviene una massa fluida e viscosa.

Quando le strutture cellulari vengono danneggiate gli

enzimi cellulari si liberano e si riversano nel circolo

sanguigno.

In questo modo, un aumento della loro concentrazione

può rappresentare un indice abbastanza preciso di un

danno cellulare.

Gli enzimi nella diagnosi di malattia

Meccanismi responsabili di un aumento

degli enzimi nel plasma:

1) necrosi: gli enzimi normalmente contenuti nel citoplasma

fuoriescono dalle cellule

2) aumentato turnover cellulare: periodi di rapido accrescimento,

rigenerazione cellulare, patologie proliferative (tumori)

3) induzione enzimatica: aumento della sintesi proteica dell'enzima

4) ostruzione dei dotti escretori: rigurgito nel plasma di enzimi

normalmente presenti nelle secrezioni esocrine.

Alanina aminotransferasi: ALT (SGPT)

L-alanina + alfa-chetoglutarato ----------> L-glutammato + piruvato

Contenuto principalmente negli epatociti, indicatore di danno epatico.

Transaminasi

Aspartato aminotransferasi: AST (SGOT)

L-aspartato + alfa-chetoglutarato ----------> L-glutammato + ossalacetato

Contenuto in diverse cellule, particolarmente in epatociti (mitocondri) e

tessuto muscolare.

Lattico deidrogenasi: (LDH)

Enzima della glicolisi (ac. piruvico -> ac. lattico), presente nella maggior parte

dei tessuti, in concentrazione più elevata nel cuore, fegato, muscolo scheletrico,

rene, eritrociti.

L'isoenzima M4 (LDH5) è predominante nei muscoli e nel fegato, H4 (LDH1) nel

cuore, e H3M1 (LDH2) negli eritrociti.

Valori elevati di LDH si osservano: 1) infarto del miocardio, 2) anemie

emolitiche; 3) anemia perniciosa; 4) leucemia; 5) malattie muscolari (es.

distrofia muscolare); 6) malattie epatiche.

Creatin fosfochinasi (CPK)

Enzima deputato al metabolismo muscolare, presente nel cuore e nei

muscoli.

Si può avere un aumento nell’infarto ma anche in caso di affaticamento

muscolare.

Apoptosi

Processo di morte cellulare mediante il quale definite cellule vengono eliminate, così determinandosi un controllo del numero e del tipo

di cellule di un sistema.

Al microscopio ottico, l’apoptosi è molto somigliante

alla necrosi coagulativa, anche se in genere

- interessa singole cellule

- è assente una reazione infiammatoria

Apoptosi in condizioni fisiologiche

- Sviluppo embrionario e fetale (morte cellulare programmata)

-Involuzione ormono-dipendente di alcuni tessuti (regressione dell’endometrio postmenopausale, regressione mammaria dopo lo svezzamento)

-Regolazione del sistema immunitario (eliminazione dei cloni cellulari che riconoscono il self)

-Controllo del n. di cellule in popolazioni proliferanti (tessuto epiteliale ed ematopoietico)

Apoptosi in condizioni patologiche

Svariati stimoli dannosi (radiazioni, calore,

ipossia, radicali, virus, …) possono determinare

apoptosi (piuttosto che necrosi), in relazione a:

-durata ed entità dello stimolo,

-tipo di cellula colpita, e sue condizioni

funzionali.

Morfologia dell’apoptosi

• Il citoplasma si contrae, e la cromatina si condensa

• La membrana cellulare forma delle bolle, ed espone fosfatidilserina, ma non si rompe; anche gli organelli rimangono integri

• Il DNA viene degradato (tagli internucleosomici)

• Alla fine del processo si formano vescicole racchiuse da membrana (corpi apoptotici) che vengono eliminate dai fagociti

Da cosa è determinato il

processo apoptotico?

b

a

a) dalla riduzione di segnali positivi (che sostengono la sopravvivenza)

b) dall’aumento di segnali negativi (che innescano l’apoptosi)

Chi esegue il programma genetico dell’apoptosi?

• Una dozzina di cistein proteasi, chiamate

caspasi, capaci, quando sono attivate, di

eseguire tagli proteolitici che

-inattivano (o attivano) le proteine bersaglio

(ca. un centinaio di substrati sono ad oggi stati

identificati)

Meccanismi di apoptosi (via intrinseca ed estrinseca)

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Apoptosi: via intrinseca

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Apoptosi: via estrinseca

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Patologie da alterata regolazione

del processo apoptotico

1) Inibizione dell’apoptosi e aumento dellasopravvivenza cellulare: i) nei tumori, soprattuttoquelli con mutazioni p53 (che rappresentaun’importante via di induzione dell’apoptosi) o neitumori ormono-dipendenti. ii) in alcuni disordiniautoimmunitari, dovuti a mancata rimozione perapoptosi di linfociti autoreattivi.

2) Aumento dell’apoptosi, e eccessiva mortecellulare: i) malattie neurodegenerative, ii)deplezione linfocitaria nell’AIDS.

Meccanismi di ripiegamento delle proteine e risposta UPR (unfolded

protein response). Elsevier, Pathologic basis of disease 2010

Autofagia

Elsevier, Pathologic basis of disease 2010