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Ester Risco José Iglesias

Salvador Cañigueral

12éme Forum De Natura Rerum. París, 20-21 de Octubre. 2001

Intérêt thérapeutique du latex de Croton lechleri Ester Risco José Iglesias Salvador Cañigueral Unitat de Farmacología i Farmacognòsia. Facultat de Farmàcia. Universitat de Barcelona. Espagne. 1. Introduction Sangre de drago (sang de dragon) est le nom que reçoit populairement le latex exsudé en déchirant l´écorce de certaines espèces végétales tropicales (Figure 1). C'est un liquide visqueux de couleur rouge sang et de saveur astringente. Figure 1. Sangre de drago

Le genre le plus représentatif des espèces productrices de sangre de drago est Croton (Euphorbiaceae), et l'espèce la plus utilisée et étudiée est C. lechleri Muell.-Arg. En plus de celle-ci, les espèces suivantes ont été également citées comme source de sangre de drago: C. palanostigma Klotsch, C. draconoides Muell.-Arg., C. erythrochilus Muell.-Arg., C. draco Cham. & Schlltdl, C. magdalenensis Muell.-Arg. C. equinocarpus Muell.-Arg., C. gossypiifolius var. hibiscifolius, C. urucurana Baill., C. methodorus Bentham, C. riviniaefolius H.B.K, C. xalapensis H.B.K, etc. (Cerón, 1993; Meza y Pariona, 1999). Il existe d'autres genres producteurs de sangre de drago: Bocconia (Papaveraceae), Croton (Euphorbiaceae), Daemonorops (Arecaceae), Dracaena (Liliaceae), Gliciridia (Leguminosae), Jatropha (Euphorbiaceae), Machaerium (Leguminoseae) et Pterocarpus (Leguminoseae).

Les espèces végétales connues comme sangre de drago se distribuent en Amérique tropicale et subtropicale du sud de Mexico et Amérique Centrale jusqu'aux pays tropicaux et subtropicaux d'Amérique du sud. Croton lechleri est natif de Bolivie, Colombie, Équateur, Péru et Brésil, et dans certains pays on le cultive pour la production du latex (Figure 2).

Figure 2. Plantation de Croton lechleri

S'il est vrai que les noms populaires les plus utilisés pour les Croton producteurs de sangre de drago et souvent pour le latex, sont sangre de drago et sangre de grado, la synonymie populaire est très ample: palo de grado, sangre de palo, huampo, topa roja, sangre del arbol, zangrado, etc. en fonction de la zone géographique et des groupes ethniques (Meza et Pariona, 1999). Description botanique de Croton lechleri Muell.-Arg..

Section: Cyclostigma Griseb Subsection: Cyclostigma (Griseb) Muell. Arg. Synomyme: Croton draco Schlecht var. cordatus Muell.-Arg. (Forero et al., 2000).

Il s'agit d'une espèce monoïque, pérenne arborescente ou arbustive qui peut atteindre plus de 25 m de hauteur (Figure 3). Elle se distribue sur un ample rayon climatologique et d'altitudes, à partir des 200 jusqu'à environ 1000 m snm. Les calottes sont globuleuses avec un branchage désordonné, généralement avec ramification sympodiale et avec une forte tendance à la bifurcation quand il grandit en plein soleil. Les branches sont recouvertes par des poils étoilés plus ou moins simples. Les feuilles sont simples, larges et cordiformes, opposées, avec l'extrémité décuspidée ou légèrement acuminée, membraneuses, plurinervées, avec deux glandes dans la base cordée. Les feuilles jeunes sont tomenteuses, plus tard elles deviennent glabrescentes des deux côtés. Les pétioles sont plus ou moins longs et les stipules sont rigides et sublancéolées.

Figure 3. Croton lechleri et détails du tronc et des feuilles.

Elle présente des épis floraux terminaux ou subterminaux, de 22 à 72 cm. Les fleurs pistilées ont l'ovaire supère ellipsoïde avec trois carpelles, dont chacune contient un ovule et est densément couvert par deux couches de trichomes multiradiés. Les styles sont bifidés et profondément divisés à la base. En pressant les feuilles elles offrent une odeur intense et pénétrante. Les feuilles mûres deviennent couleur brique et jaunâtre et puis se détachent (Ghia, 1993; Forero et al.,2000).

2. Composition chimique Les composants majoritaires isolés du sangre de drago de Croton lechleri (Figure 4) sont: catéchol, epicatéchol, gallocatéchol, epigallocatéchol (monomères de flavan-3-ols) et proanthocyanidols avec différent nombre d'unités flavaniques. Le SP-303 est un oligomère proanthocyanidolique hétérogène (2100 Daltons), isolé du latex de C. lechleri (Ubillas et al., 1994) dont les composants de base son (+)-catéchol, (+)-gallocatéchol, (+)-epicatéchol et (-)-epigallocatéchol, étant prédominantes (+)-gallocatéchol et (-)-epigallocatéchol. Entre les composés minoritaires se trouvent l'alcaloïde taspine, un lignane connu comme dimethylcedrusine (Pieters et al., 1993) (Figure 5) et diterpènes comme l'acide hardwickiique, bicantriol, crolequinol, acide crolequinique, korberine B (Cai et al., 1991) (Figure 6). De plus sont également présents ß-sitosterol et ß-sitosterol-3-O-ß-D-glucopiranoside, 1,3,5-trimetoxybencène, 2,4,6-trimetroxyphénol, 3,4-dimetoxyphénol, alcool 3,4-dimetoxybenzilique et alcool 4-hydroxyphénetylique.

O

OH

HO

OH

OHOH

R

OHOH

RO

OH

HO

OH

R = H = (+) - CatequinaR = OH = (+) - Galocatequina

R = H = (-) - EpicatequinaR = OH = (-) -Epigalocatequina

HO

OH

O

OHOH

R1

OH

OH

R2

OH

OH

O

OH

HO

HO

OH

O

OHOH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

O

OH

HO

HO

OH

O

OH

OH

OH

OH

Monómeros

Dímeros Trímeros

R1 = R2 = H = Catequina-(4α-8)-epicatequinaR1 = R2 = OH = Catequina-(4α-8)-epigalocatequinaR1 = OH y R2 = H: Galocatequina-(4α-8)-epicatequina

Figure 4. Monomères, certains dimères proantocyanidoliques et le trimère gallocatéchol-(4α→8)-gallocatéchol-(4α→8)-epigallocatéchol, caractérisés dans le sangre de drago de Croton lechleri.

N

O

O

O

O

OCH3

H3CO CH3

CH3

Taspina

H3CO

H3COO

HO

OCH3

OH

3,4-O-dimetilcedrusina Figure 5. Structure de la taspine et de la 3',4-O-dimetylcedrusine.

Ácido hardwickiico

H

O

CH3CH3

CH3HOOC

Bincatriol

H CH3CH3

CH3

OH

HO

HO

Crolequinol

HO

H CH3CH3

CH3

OH

HO

Ácido crolequínico

H

O

CH3CH3

CH3HOOC

Korberina A

HOOC

O

CH3

CH3

O

H

H

OOOCCH3

O

O

CH3

CH3

O

H

H

OOCCH3

O

HOOC

Korberina B Figure 6. Diterpènes isolés du sangre de drago de C. lechleri.

3. Usages populaires Le Sangre de drago est un des produits les plus utilisés à niveau populaire dans les zones tropicales humides d'Amérique Centrale et du Sud. Les premières références écrites datent du XVII siècle, quand le naturiste et explorateur espagnol P. Bernabé Cobo découvrit les propriétés curatives de ce latex, amplement connues par les tribus indigènes du Mexique, Pérou et Equateur (Joyce, 1994). On l'utilise principalement comme cicatrisant. On lui attribue aussi des propriétés anti-inflammatoires, antiseptiques et hémostatiques, en plus des effets bénéfiques pour le traitement des diarrhées (Joyce, 1994; Duke et Vasquez, 1994; Maxwell, 1990; Pieters et al., 1993; Tempesta, 1993). On l'utilise dans le traitement des ulcères gastro-intestinales, coliques utérins et dans les cas de rétention d'urine, quand il est ingéré en petites doses. De plus, on lui attribue une action anti-cancérigène. D'autres utilisations indigènes incluent le traitement de fièvres pour causes digestives et pyorrhée (Joyce, 1994), son usage en bains vaginaux avant l'accouchement (Duke et Vasquez, 1994), pour les hémorragies après l'accouchement (Maxwell, 1990) et pour les affections de la peau (Rios, 1992; Phillipson, 1995). Pour toutes ces indications de médecine populaire on utilise environ 8 gouttes (quoique l'on puisse atteindre des doses de 20 à 30 gouttes) que l'on ajoute généralement à une infusion d'une plante aromatique quelconque. Dans les pays d'origine, on rencontre habituellement ce latex en différentes présentations commerciales, aussi bien sous forme liquide qu'incorporé à diverses préparations.

4. Potentiel thérapeutique ACTIVITE CICATRISANTE

Une des activités les plus connues et parmi les premières étudiées, du sangre de drago est celle cicatrisante, et en elle est involucré plus d'un principe actif. Le sangre de drago stimule la contraction de la blessure, aide à la formation de la croûte et régénère rapidement la peau en contribuant à la formation du collagène (Pieters et al., 1993; Pieters et al., 1995). Contribuent à cette action la taspine, la 3',4-O-dimethylcedrusine et les polyphénols (catéchols et proanthocianydols), et il a été démontré que le latex total est plus actif que ses composants isolés. Le sangre de drago mélangé avec de l'oxyde de zinc peut être utilisé dans le traitement de l'alvéolite sèche douloureuse, puisqu'il induit la formation du tissu de granulation des alvéoles secs, élimine la douleur et la mauvaise odeur présente dans cette maladie après une période qui va de 24 heures à 4 jours postérieurs au traitement (Marcelo et Meza, 1999). La taspine promeut les premières phases de la guérison d'une blessure et son mécanisme d'action pourrait avoir un lien avec la stimulation du chimiotactisme des fibroblastes (Vaisberg et al., 1989) ; cependant, on n'a pas trouvé d'activité au cours d'essais spécifiques sur le chimiotactisme des macrophages, stimulatrice des cellules polunucléaires ou de la prolifération des fibroblastes. La taspine agit au début du processus de cicatrisation in vivo sur souris pendant les premières 60 heures, après ce lapse de temps on n'observe aucune différence significative dans le déroulement normal de cicatrisation. Cet alcaloïde présente un effet cicatrisant dépendant de la dose (DE50 = 0,375 mg/Kg) au cours des essais in vivo sur souris (Vaisberg et al.,1989). En plus, l'effet de la taspine a été étudié dans le traitement de l'ulcère gastrique aiguë induite par indométhacine sur des souris. La taspine réduit les indices d'ulcération, augmente l'épaisseur et la consistence de la couche de mucus gastrique. Le lignane 3',4-O-dimethylcedrusine intervient également dans l'action de guérison des blessures avec le sangre-de-dragro (Pieters et al., 1993; Pieters et al., 1995). Cependant, le latex est quatre fois plus effectif dans la guérison de blessures que la dimethylcedrusine ou la taspine isolées. Le sangre de drago facilite la guérison d'ulcères gastriques, en réduisant l'activité mieloperoxidase, le volume de l'ulcère et la sepsis (Miller et all., 2000). Les polyphénols jouent un rôle important dans l'action cicatrisante du latex (Spencer et al.,1988), probablement dû à l'action de séquestration des radicaux libres. Les proanthocyanidols stimulent la contraction de la blessure et la formation d'une croûte sombre qui recouvre la blessure (Pieters, 1992; Pieters et al., 1993). D'ailleurs, des échantillons de latex qui n'ont pas présenté 3',4-O-dimethylcedrusine et qui contiennent une très basse proportion de taspine ont témoigné une activité cicatrisante (Marcelo et Meza, 1999). ACTIVITÉS ANTIMICROBIENNE ET ANTIVIRALE

De nombreuses études démontrent l'activité antimicrobienne et antivirale du sang-de-dragon et principalement celle du SP-303. Cet proanthocianidol inhibe différents virus DNA et RNA (Ubillas et al.,1994), le virus herpès (HSV types 1 et 2), le virus de l'hépatite (A et B), le virus de l'influenza A (FLU-A) et le virus de la parainfluenza (PIV) y compris (Gilbert et al., 1993 ; Sidwell et al., 1994). Il est aussi effectif contre le virus RSV (virus sincitial

respiratoire) (Wyde et al., 1993; Gilbert et al., 1993). L'activité antivirale contre les deux genres de virus herpès simple, inclut aussi le type I timidinequinase déficient (Barnard et al., 1993) puisqu'il empêche la pénétration du virus dans la cellule. Cependant, il est inactif face au citomegalovirus humain. Au cours d'essais vaginaux sur des souris, il réduit significativement la formation de la lésion lorsqu’on l'applique en usage externe à 5-10% (Barnard et al., 1993). Le SP-303 se trouve en phase clinique comme traitement externe sur des patients atteints du SIDA avec des lésions récurrentes par herpès génital (Safrin et al., 1994; Orozco-Topete et al.,1997) et comme thérapie de diarrhées sur des malades du SIDA (Holodniy et al., 1999; Sherman et al., 2000). Il a été démontré également son efficacité dans le traitement de celles produites par la toxine cholérique (Gabriel et al., 1999). Le sangre de drago de C.lechleri est peu actif face au Bacillus subtilis et Escherichia coli. Le 1,3,5-trimethoxybencène et le 2,4,6-trimethoxyphénol sont très actifs face au B. subtilis, plus puissants que la pénicilline et le chloramphénicol (Chen et al.,1994) ACTIVITÉ IMMUNOMODULATRICE Le sangre de drago a démontré une activité immunomodulatrice in vitro. Des observations cliniques, d'un groupe de médecins du CEIA (Reymond, 1999) ont signalé les possibilités d'utilisation du sangre de drago de C.lechleri comme adjuvant dans le traitement d'une série de maladies, qui ont en commun un important composant immunologique (autoimmunes, cancéreuses, neurologiques et virales). Le sangre de drago présente une puissante activité inhibitrice sur les voies classique et alterne du système du complément (Risco et al.,2000) et inhibe la prolifération de cellules T stimulées (Risco, 2000). Il présente une action duale dans la modulation de la production d'espèces réactives d'oxygène (activité antioxydante/prooxydante) (Risco et al., 1996) et de la phagocytose (inhibition/stimulation) (Risco et al., 2000), en fonction de la concentration essayée. ACTIVITÉ SUR LE SYSTÈME DU COMPLÉMENT (SC) Le système du complément fait partie de la première ligne de défense et possède un haut degré de sophistication qui lui confère la capacité d'interaction efficiente avec d'autres systèmes effectifs de l'immunité humorale et cellulaire et de l'inflammation (Song et al.,2000). Pour cette raison, des déficiences dans certains de ses composants provoqueraient plusieurs désordres comme conséquence d'un déséquilibre dans l'activation de la réponse immunitaire (Whaley et Schwaeble, 1997), principalement dans les cas d'infection ou de maladies comme la leucémie lymphatique cronique (Schlesinger et al., 1996). Cependant, une activation incontrôlée du SC peut provoquer la formation du CAM (complexe attacant de membranne) sur les tissus propres et une génération excessive de médiateurs inflammatoires. Par conséquent, l'activation du SC est une partie essentielle dans la pathogenèse d'une grande quantité de maladies humaines (par immunocomplexes, Alzheimer et autres maladies neurologiques, traumatisme cérébral, lupus érythémateux, arthrite rhumatoïde, brûlures, schlérose multiple, arthérioschlérose, ischémie aiguë du myocarde, diabète, etc) (Kawano et al., 1999; Sahu et Lambris, 2000; Gasque et al., 2000; Molenaar et al., 2001). Il est intéressant de développer des inhibiteurs du complément pour supprimer le processus de ces maladies (Asghar et Pash, 2000; Sahu et Lambris, 2000). Le sangre de drago obtenu de Croton lechleri témoigne d'une importante activité inhibitrice des voies classique (VC) et alterne (VA) du système du complément (Figure 7) avec une IC50

de 5 µg/ml et 185 µg/ml, respectivement. Cependant, l'effet du latex est plus important que celui de la taspine, qui présente une inhibition sur la voie classique (IC50 = 38 µg/ml) et ne présente pas d'effet sur la voie alternative (Risco et al., 2000). L'activité du latex observée sur le système du complément pourrait être due à la présence de monomères de flavan-3-ols, proanthocyanidols dimériques et trimériques et aurait un lien avec la réduction entre les niveaux de Ca2+

et le Mg2+ nécessaires pour l'activité du système du complément (Kosasi et al., 1989) puisque ce latex précipite les deux cations.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

IC50

(g/

ml)

C. lechleri TaspinaVía alternativa

Sin actividad

0

5

10

15

20

25

30

35

40

IC50

(g/

ml)

C. lechleri TaspinaVía Clásica

Figure 7 .Comparaison des IC 50 obtenues dans la valoration de l'activité du latex de C. lechleri et de la taspine sur les voies classique et alterne su système du complément. Actuellement, on connaît l'activité modulatrice sur le système du complément de séries de monomères de flavan-3-ols, dimères et trimères de proanthocyanidols, composés qui sont présents dans le sangre de drago. De plus, les dimères sont généralement plus actifs que les monomères sur la VC et il n'a pu être établi aucune relation structure-activité sur la VA (De Bruyne et al., 1999). Activité sur la production d'espèces réactives d'oxygène (ROS) Le sangre de drago présente une activité duale sur la production de ROS (Risco et al.,1997). La production de ROS est lié au concept de stress oxydatif. Le stress oxydatif est l'absence de balance entre les mécanismes qui génèrent ROS et ceux qui les consomment, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une production incontrôlée de ROS. Les ROS ont été observés comme le dénominateur commun causant ou coopérant dans de nombreuses pathologies (artériosclérose, cancer, maladie de Parkinson, maladie d'Alzeimer, arthrite reumatoïde, shock hémorragique, SIDA, vieillissement, etc) (Gutteridge, 1993; Maxwell, 1995). Par conséquent, les stratégies thérapeutiques basées sur la récupération de la balance oxydative ont amélioré substantiellement le traitement de nombreuses maladies. Le sangre de drago présente une activité duale sur la production de ROS en neutrophiles et monocites de sang humain, tant stimulés avec H2O2 comme avec PMA: en concentrations supérieures aux 10 µg/ml est un stimulant de la production de ROS, tandis que en concentrations au desous de 1 µg/ml l'activité est inhibitrice (Figure 8) (Risco et al., 1996). On a vérifié que des concentrations supérieures à 50 µg/ml de sangre de drago produisent des dégâts cellulaires sur des neutrophiles humains (Risco, 2000). La taspine ne présente pas d'activité sur la production de ROS sur leucocites humains.

-60

-40

-20

0

20

40

60

Inhi

bici

ón (

%)

50 40 30 20 10 1 0,1 0,01 0,001

Concentraciones (µ g/ml)

inhibición

estimulación

Figure 8. Inhibitions obtenues pour le latex de C. lehleri dans la production de ROS en neutrophiles humains stimulés avec H2O2 (100 µM) (gauche) et avec PMA (10 µM) (droite). Les tannins condensés et en général les acides phénols, polyphénols, flavonoïdes (composés par un ou plusieurs anneaux aromatiques avec différents groupes hydroxyles) présentent une capacité de sequestrer les radicaux libres et s’associent à des propriétés anti-oxydantes (Packer et al., 1999): Les proanthocyanidols présentent une plus grande capacité anti-oxydante que les flavan-3-ols monomériques, parce qu'ils possèdent un plus grand nombre de lieux pour sequestrer des radicaux (Bors et Micherl, 1999, Santos-Buelga and Scalbert, 2000). En plus, diverses études d'immunomodulation affirment qu'une même substance peut agir comme agent immunostimulant ou comme immunosupresseur en fonction de la dose (Wagner, 1987). Cette action pro-oxydante/anti-oxydante a été observée sur des composés polyphénoliques, comme la quercétine, qui agit comme antioxydant ou prooxydant en fonction de la concentration et de l'origine du radial libre (Metodiewa et al., 1999), et le numéro de groupes hydroxyles influe sur cette action duale (Alanko et al., 1999). D'autres antioxydants comme l'acide ascorbique, en concentrations ou conditions physiologiques déterminées, se comporte également comme prooxydant (Podmore ID et al., 1998; Childs et al., 2001). Activité sur la phagocytose Tant la phagocytose comme la production de ROS reflètent les fonctions plus représentatives de leucocytes et macrophages (Adams et Hamilton, 1984). L'activité phagocytique est le principal mécanisme par lequel le système immunitaire élimine la majorité des microorganismes pathogènes. Les cellules phagocytiques jouent un rôle important dans le processus d'inflammation comme première ligne de défense en produisant ROS et des enzymes protéolytiques et par la modification de l'expression sur sa surface de molécules d'adhésion. Cependant, le processus phagocytique peut être impliqué en diverses pathologies, dû au fait que les cellules phagocytiques libèrent ROS et des médiateurs de l'inflammation (Higuchi et al., 2001), elles s'adhèrent les unes avec les autres (facteur important dans l'artéroschlérose) et elles activent le SC. Quand le processus phagocytique n'est pas complété, des dommages tissulaires peuvent se produire (Ricevuti, 1997). Le sangre de drago stimule ou inhibe la phagocytose en neutrophiles et monocytes humains en fonction de la concentration (Risco et al., 2000). Pour des concentrations inférieures à 30 µg/ml il stimule la phagocytose et augmente le numéro de cellules qui phagocytent plus d'une particule (indice phagocytique). Pour des concentrations de 20 µg/ml la phagocytose de monocytes humains est stimulée à 72% et de 10 µg/ml à 54 %. Cependant, en concentrations

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Inhi

bici

ón (

%)

50 30 10 1 0,1 0,01 0,001 0,0001

Concentraciones (µ g/ml)

estimulación

inhibición

supérieures le processus phagocytique est inhibé: pour une concentration de 50 µg/ml on observe un 67 % d'inhibition des monocytes humains (Figure 9).

-60

-40-20

02040

6080

100

EF

50 30 10 1 0,1 0,01

Concentraciones (µ g/ml)inhibición

estimulación

Figure 9 Représentation du pourcentage de stimulation da la phagocytose (EF) de monocytes humains traité avec le latex de C. lechleri. On a seulement observé une stimulation concentration-dépendante, entre 5 µg/ml et 40 µg/ml de taspine sur la phagocytose de monocytes humains. La taspine ne présente pas d'activité significative sur la phagocytose de neutrophiles humains. Pour autant, ce sont d'autres composants du latex les responsables de l'activité duale sur la phagocytose. Activité sur la prolifération lymphocytaire Les lymphocytes (lymphocytes B et T et ses subpopulations C-4 et C-8) possèdent un rôle important dans practiquement tous les mécanismes de défense. Ils peuvent être activés directement par antigènes et mytogènes ou indirectement par cytoquines ou substances libérées par les macrophages (Wagner et al., 1999). Le sangre de drago ne présente pas d'activité sur la prolifération de splénocytes normaux. Cependant, il montre une inhibition sur la prolifération de splénocytes stimulés avec de la Concanavaline A et sur des cellules leucémiques murines (Figure 10) (Risco, 2000).

100 µg/ml 10 µg/ml 1 µg/ml

Inhi

bici

ón

E

stim

ulac

ión

+++

+++

++

+

+

0

++

Esplenocitos normalesCélulas leucémicas murinasEsplenocitos normales + ConA

43%

93%

30%

76%

100 µg/ml 10 µg/ml 1 µg/ml

Inhi

bici

ón

E

stim

ulac

ión

+++

+++

++

+

+

0

++

Esplenocitos normalesCélulas leucémicas murinasEsplenocitos normales + ConA

100 µg/ml 10 µg/ml 1 µg/ml

Inhi

bici

ón

E

stim

ulac

ión

+++

+++

++

+

+

0

++

Esplenocitos normalesCélulas leucémicas murinasEsplenocitos normales + ConA

Esplenocitos normalesCélulas leucémicas murinasEsplenocitos normales + ConA

43%

93%

30%

76%

Figure 10. Effet du latex de C. lechleri sur la prolifération lymphocytaire.

ACTIVIDAD ANTIINFLAMMATOIRE On a étudié l'activité anti-inflammatoire de la taspine en trois modèles pharmacologiques (Persinos-Perdue et al., 1979); Vlientick et Dommisse, 1985). Dans le modèle d'oedème induit par carragénine dans la région sub-plantaire de la souris, la taspine produisit une inhibition en dépendant de la dose, avec une DE50 de 58 mg/kg (voie orale) après trois heures d'administration de la carragénine, étant de 3 à 4 fois plus puissante que la phenylbutazone. Dans le modèle du granulome induit par de coton, la taspine a inhibé la formation de granulomes de forme statistiquement significative durant une semaine (20 mg/kg). Dans le modèle d'arthrite induite par un co-adjuvant sur une souris, la taspine a inhibé l'inflammation de manière statistiquement significative à 20 mg/kg/jour (Persinos-Perdue et al., 1979) Les doses létales 50 (DL50) par voie orale sur des souris Wistar mâles furent de 518 mg/kg pour une dose unique et de 100 mg/kg pour 7 doses par jour. On a vérifié que la taspine n'est pas l'unique responsable de l'action anti-inflammatoire (Risco, 2000). Le latex total présente une puissante activité anti-inflammatoire statistiquement significative par voie intrapéritonéale, dans le modèle d'oedème induit par carragánine dans la région sub-plantaire de la souris (Risco, 2000). En plus, on aperçoit une bonne corrélation dose-réponse en ce qui concerne son activité anti-inflammatoire dans le modèle expérimental employé. Des doses supérieures à 25 mg/kg montrent une inhibition de l'inflammation de 100 %. (Figure 11). Cependant, avec ces doses on observe la formation d'exsudat péritonéal, probablement dû à un effet contre-irritant. On n'observe pas d'exsudat péritonéal avec des doses inférieurs à 25 mg/kg. Pour une dose de 10 mg/kg, le sangre de drago présente une puissante inhibition de l'oedème pendant les cinq heures postérieures à l'administration de la carragénine (73 % d'inhibition après deux heures). Pour une dose de 5 mg/kg, l'inhibition est de 55 %, 3 heures après l'administration de la carragénine. L'effet anti-inflammatoire du sangre de drago à 5 mg/kg i.p. est comparable à celui de 20 mg/kg i.p. de naproxène, pendant les 4 premières heures.

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5

100 mg/Kg 50 mg/Kg 25 mg/Kg 10 mg/Kg 5 mg/Kg 1 mg/Kg

Inhibición

Tiempo (horas)

Figure 11. Comparaison des pourcentages d'inhibition obtenus dans la valorisation du latex lyophilisé de C. lechleri par voie intra péritonéale.

References bibliographiques Adams DO, Hamilton TA. 1984. The cell biology of macrophagre activation. Annu. Rev. Immunol., 2: 283-299. Alanko J, Riutta A, Holm P, Mucha I, Vapaatalo H, Metsä-Ketelä. 1999. Modulation of arachidonic acid metabolism by phenols:

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