II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL
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II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL
Luis Margusino Framiñán.Servicio de Farmacia.CHU “Juan Canalejo”. La Coruña.
Marzo / Abril 2007.
“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C
RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO”
INJERTOHEPÁTICO SANGRE
VHC
VHC
CEL. EXTRA-HEPATICAS
¿?
HCC: principal indicación de trasplante hepático.
REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal.
“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”
Hepatitis aguda
Infection
Pre-TH
Hepatitis crónica agresiva
Hepatitis crónica leve
Eliminaciónespontánea
Post-TH
1% 50% 20% 50%
20-50% 20% 80% 20%
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente
“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente
Progresión de fibrosis 0.1-0.13 u/año 0.3-0.6 u/año
Tiempo a cirrosis 20-30 10-12
Tras cirrosis:
descompensación
supervivencia
25% en 10 años
50% en 5 años
50% en 1 año
40% en 1 año
No Trasplante Postrasplante
HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS
PACIENTES TRASPLANTADOS
Gane, Liver Transpl 2003
20 400
50%
40%
30%
20%
10%
Years of infection
Poynard, J Hepatol 2003
PACIENTES NO TRASPLANTADOS
Prob
abili
ty o
f cirr
hosi
s
0%
Supervivencia tras trasplante hepático por Cirrosis por VHC
Organización Nacional de Trasplantes, 2005.
años
109876543210
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Virus C
Negativo (3243)
Positivo (2482)
años
109876543210
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
VIRUS C
Negativo
Positivo
Wilcoxon Test p< 0.01Wilcoxon Test p< 0.01
PACIENTE 1er INJERTO
RECIDIVA DE INFECCION POR VHC
HEPATITIS AGUDA
HEPATITIS CRONICA
FORMAS GRAVES:Cirrosis
Hepatitis colestásica fibrosante
NO LESION / LESION MINIMA
90-95% 5-10%
20% - 40% a 5 años Sexo. Edad. Raza. Severidad. Tiempo recurrencia. Profilaxis rechazo. CVP pretx. CVP posttx. CMV. VIH.
Gran magnitud: elevado número de pacientes sometidos a trasplante hepático se encentran infectados por VHC.
Reinfección VHC inmediata y universal.
Modificación de la historia natural enfermedad:
nula eliminación espontánea del VHC. mayor cronificación de la enfermedad. presencia de una hepatitis crónica colestásica.
Aceleración de la historia natural de la enfermedad:
más rápida progresión de la fibrosis hacia cirrosis. mayor tasa de descompensación. menor supervivencia de injerto y paciente.
¡¡¡ PROBLEMA !!!
¡¡¡SOLUCIÓN!!!
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
“Erradicación del VHC se asocia a una mejoría del pronóstico”
RVS (RNA-VHC - 6 meses tras el fin del tratamiento) : perdura 3 – 5 años – 90%.
Necrosis e inflamación mejoran y perduran desde el final del tratamiento.
Mejorías de fibrosis son evidentes tras 3 – 5 años del final del tratamiento.
Bizollon T. Gut 2003; 52:283-7.Abdelmaleek MF. Liver Transpl. 2004; 10:199-207.
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ
(‘preemptive’)
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
PROFILÁCTICO
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTETRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Todos los pacientes se encuentran el lista de espera de tx. hepático.
Entre un 70-80% de los pacientes están infectados por genotipo 1.
Estudios observacionales prospectivos o retrospectivos.
Sólo un estudio especifica que los pacientes son naïves al tratamiento.
Se excluyen un alto porcentaje de pacientes por citopenias moderadas.
Regímenes posológicos y duración de tratamiento muy variables.
No se utiliza una variable común de resultados.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTETRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%)
Crippin 15/32 - IFNα2b 1 MU/dÍa (3) 8 semanas 33% 100%(2002) - IFNα2b 3 MU/3v-s (6)
- IFNα2b 3 MU/3v-s (6) + RBV 400 mg/día
Thomas 20/27 - IFNα2b 5 MU/día 14 meses 60% 67%(2003)
Everson 102 - IFNα2b+RBV dosis crec. 6-12 meses 39% 48%(2003)
Forns 30/50 - IFNα2b 3MU/día 12 semanas 30% 33%(2003) + RBV 800 mg/día
Mtnez-Bauer 50 - PegIFNα2a/RBV < 6 meses 38% 33%(2006)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTETRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
“First International Liver Transplantation Society Expert Panel Consensus Conf. on Liver Transpl. and Hepatitis C”
SELECCIÓN DE PACIENTES CON CIRROSIS-VHC PARA TRATAMIENTO BASADO IFN
Consideración tratamiento Child-Pugh MELD
Recomendado ≤ 7 ≤ 18
En casos seleccionados 8-11 18-25
No recomendado > 11 > 25
Wiesner RH. Liver transplantation, 2003.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTETRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Aplicabilidad: - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma).
- Cirrosis descompensada con buen perfil virológico.· genotipos 2 ó 3.· genotipos 1 ó 4, con carga viral baja.
- Sólo el 25% de pacientes VHC+ en lista de espera.
Tratamiento: - PegInterferon + ribavirina hasta el trasplante.
Resultados:- RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60%.
- Infección VHC recurrente: 33 - 100%.
- RVS » 20-25 %.
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
PROFILÁCTICO
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICOTRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
Objetivo Prevención de la infección recurrente por VHC.
Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%)
Willems,B. 26 Altas dosis (6) 3 meses 0% -(2002) Bajas dosis (3) Placebo (7)
Davis, G. 18 Altas dosis (6) 3 meses 0% -(2005) Bajas dosis (6) Placebo (6)
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ
(“preemptive o anticipado”)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADOTRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
Autor Pacientes Inicio Tratamiento Duración Susp. ↓ dosis RVS
Singh 12/33 2 sem. IFNα 3 MU, 3v/s 6 meses - - 0%
(1998) Control
Sheiner 30/71 2 sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s 1 año 27% - 0%(1998) Control
Chalasani 26/54 3 sem. PegIFNα2a 180 mcg/s 1 año 31% - 8%(2005) Control
Mazzaferro 36 3 sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s 1 año 0% 50% 33%(2001) + RBV 10 mg/kg Sugawara 21/23 4 sem. IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 1 año 29% 33% 39%(2004) DV + RBV 400-600 mg/día
Shergill 51/124 2-6 sem. - IFNα2b ó PegIFNα2b 1 año 48% 77% 5%(2005) - Idem + RBV (400-800) 91% 18%
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADOTRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
Baja aplicabilidad por la situación basal del paciente (citopenias, IR).
Sólo la terapia de combinación obtiene resultados satisfactorios.
Se obtienen mejores resultados en trasplantes de donante vivo y en la infección por VHC≠1.
Muy baja tolerabilidad, requiriéndose modificaciones y suspensiones del tto.
Posibilidad de sobretratamiento.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADOTRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
AUTOR PACIENTES TRATAMIENTO RECHAZO p .
Singh 12/33 IFNα 3 MU, 3v/s 8% NS(1998) Control 8%
Sheiner 30/71 IFNα2b 3 MU, 3v/s 57% NS(1998) Control 56%
Chalasani 26/54 PegIFNα2a 180 mcg/s 12% 0,5(2005) Control 21%
Mazzaferro 36 IFNα2b 3 MU, 3v/s 0%(2001) + RBV 10 mg/kg
Sugawara 21/23 IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 26%(2004) DV + RBV 400-600 mg/día
Shergill 51/124 - IFNα2b ó PegIFNα2b 11%(2005) - Idem + RBV (400-800)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVOTRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVO
Recomendaciones generales
Podría considerarse en pacientes que requieren un retrasplante hepático secundario a una enfermedad recurrente por VHC progresiva o pacientes coinfectados con VIH.
Considerar los siguientes factores en el paciente candidato: Estabilidad clínica del paciente (no durante su estancia en UCI). Parámetros hematológicos adecuados. No contraindicación a IFN y/o RBV.
Definir antes del inicio del tratamiento las variables para interrupción del tratamiento.
Extremar la precaución si se trasplanta otro órgano (corazón, riñón), por la probabilidad de incrementar la incidencia de rechazo.
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO
RVS
IFN monoterapia 0 – 8%Wright-1994; Feray-1995;Gane-1998;Cotler-2001; Stravitz-2004; Saab-2004
RBV monoterapia 0%Gane-1998
PegIFNα2a monoterapia 12%Chalasani-2005
IFNα2b+RBV 5 - 30% Vera-2001; Shakil-2002; Lavezzo-2002; Firpi- 2002; Samuel- 2003; Bizollon-2003;Burra-2006;
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO
Referencia N Tratamiento Meses RVS Rechazo EPO G-CSF Suspensión
Mukherjee
2003
39 PegIFNα2b 1,5 µ g
RBV 800 mg
12 31% - No No 44%
Rguez-Luna
2004
19 PegIFNα2b 1,5 µ g
RBV 1000 mg
12 26% 5 74% 47% 37%
Dumortier
2004
20 PegIFNα2b 1 µ g
RBV 1000-1200 mg
12 45% 25% No No 20%
Mukherjee
2005
32 PegIFNα2a 180 µ g
RBV 1000-1200 mg
12 41% - Si Si 16%
Oton
2006
55 PegIFNα2a/2b
RBV 11 mg/kg
12 44% 2% Si Si 29%
Biselli
2006
20 PegIFNα2b 1 µ g
RBV 600 mg
12 45% 0% 35% 45% 5%
Berenguer
2006
36 PegIFNα2a/2b
RBV 800-1200 mg
12 50% 14% 25% 13% 40%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE
Recomendaciones generales
Es la estrategia terapéutica de elección en el entorno del trasplante hepático.
Tratamiento elección: Peginterferón + Ribavirina.
Tratar a los pacientes en la fase crónica cuando se evidencie fibrosis.
Utilizar factores de crecimiento más precozmente que en el paciente inmunocompetente, principalmente EPO.
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ
(‘preemptive’)
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
PROFILÁCTICO
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ
(‘preemptive’)
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
5-10%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATOPATIAPOR VHC
FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico.
4.- Duración del tratamiento.
5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.
6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento.
7.- Utilización de terapias soporte.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
Lista espera : 3-4 meses. Child 7. No citopenias moderadas. No depresión. No insuficiencia renal. Cirrosis no descompensada. Genotipos 2 ó 3 ( 1 y CVP).
HCC recurrente. > 6-12 meses post-tx hepático. Evidencia progresión fibrosis. Fibrosis 2. No contraindicaciones tto. Factores predictivos + respuesta.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado:
Peginterferón alfa2a ó Peginterferón alfa2b p
41 % + 52% NS Ribavirina Ribavirina
Palau A, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007; 30 (Supl 1): 119-89.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico:
• Peginterferón alfa2a ..... 180 mcg/semana.
• Peginterferón alfa2b ..... 1,5 mcg/kg/semana.
• Ribavirina ..... 800-1200 mg/día (ajustada IR)
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento:
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
Hasta el trasplante hepático.(Modulación momento trasplante).
Genotipos 1 ó 4: 48 semanas.(RVT)
Genotipos 2 ó 3: 24 semanas(RVT)
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento.5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento: PCR RNA-VHC
TRATAMIENTOANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
CVP pretrasplante hepático. CVP post-tx inmediato. CVP 6 meses post-trasplante.
CVP temprana (semana 12). CVP fin de tratamiento. CVP 6 meses fin tratamiento.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento.5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento:
o Sintomatología general: síndrome pseudogripal, respiratorio, digestivo....o Administración: inflamación y enrojecimiento.o Anemia, leucopenia y trombopenia.o Parámetros de coagulación.o Depresión:utilización de antagonistas de recaptación serotonina/reducción dosis IFN o suspensión temporal.o Infecciones: suspensión temporal o definitiva.o Función hepática: suspensión en caso de deterioro confirmado por biopsia.o Rechazo: Suspensión permantente de tratamiento.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento.5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento.7.- Utilización de terapias soporte:
Anemia ..... Sintomática ó Hb basal de 3 g/dl.
EPO 40.000 ui/semana hasta Hcto. 36% o Hb basal. Considerar reducción 50% RBV o suspensión si no respuesta.
Neutropenia ..... Leucocitos < 1000 cel/ml.
G-CSF 5 mcg/kg/semana hasta resolución.Considerar reducción IFN.
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Otros posibles tratamientos
Tratamientos indefinidos.
Retrasplante hepático.
Muchas gracias.