BTIME - Les explorations par émission

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10 janvier 2018

PERRIEN Pauline L2

CR : LECHARNY Louise et Pr. TAIEB

BTIME

Pr. TAIEB

16 pages

Les explorations par émission

Plan :

A. Notion de traceur

B. Techniques d’exploration par émission

I. Domaines d’activité de la médecine nucléaire

II. L’imagerie d’émission

a. L’exploration par imagerie mono-photonique

b. L’exploration par imagerie TEP

c. La détection des photons en imagerie TEP

C. Exemples d’explorations

I. Application de l’imagerie mono-photonique

a. Exemple de l’hyperparathyroïdie primaire

b. Quelques explorations en imagerie mono-photonique

II. Application de l’imagerie TEP

a. Quelques explorations en imagerie TEP

b. Exploration du cancer par la TEP au 18F-FDG

c. Exploration à la fluoro-DOPA

D. Conclusion

E. Exemples de QCM qui pourraient tomber à l’examen

Ce cours est une prolongation de ce qui a été dit en PACES et permet en même temps d’avoir une

application médicale raisonnable. C’est un cours assez général complété par quelques exemples.

Il est à mettre en relation avec celui que le professeur Taïeb a fait en BMCP la semaine dernière.

A. Notion de traceur

Pourquoi parle-t-on d’un traceur en médecine nucléaire ?

Un traceur radioactif ou radiotraceur est composé d’un radio-isotope, appelé marqueur, qui est la

plupart du temps couplé à une molécule vectrice qui a pour but de faire acheminer cette radioactivité vers

un organe ou un tissu d’intérêt. Elle va donc modifier la bio-distribution de l’isotope radioactif, on a ainsi

une grande diversité de ciblage.

Par exemple, si on injecte de l’iode seul, il va aller dans la thyroïde, mais si on le couple à une molécule

vectrice, l’iode va suivre le cheminement de la bio-distribution de cette molécule vectrice.

Le traceur est administré à très faible dose pour ne pas perturber les processus physiologiques que l’on

étudie, d’où le nom de traceur.

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C’est un médicament radiopharmaceutique (isotope radioactif + molécule vectrice). Le but de

l’imagerie étant à la fois d’explorer des processus pathologiques et physiologiques, il faut pouvoir explorer

ces derniers sans les perturber d’où l’intérêt du traceur qui n’est pas censé les modifier. Il n’a pas d’action

pharmacologique.

B. Techniques d’exploration par émission

I. Domaines d’activité de la médecine nucléaire

Il existe 3 grands domaines d’activité de la médecine nucléaire :

- L’imagerie isotopique (ou nucléaire) basée sur la détection

• Soit de photons γ : chaque isotope a des photons avec une énergie qui lui est propre,

détectés par γ-caméras

• Soit de photons d’annihilation : quel que soit l’émetteur de positons (β+) qui

s’annihilent avec un électron, émission de photons d’énergie toujours égale à

511keV, mais avec un trajet dans la matière du positon différent. Ils sont détectés

par des caméras TEP

- Dosages radio-immunologiques : on détecte ces mêmes photons à l’aide de compteurs de

radioactivité (RIA), de moins en moins utilisés au profit des dosages froids (enzymatique, de

fluorescence) qui sont moins coûteux et automatisés. Il reste cependant quelques dosages qui ne sont

fiables qu’avec des dosages isotopiques.

- Traitement, on parle de médecine nucléaire thérapeutique, basé sur l’utilisation d’isotopes

émetteurs de particules β-. Il existe aussi des émetteurs de particules α mais ils sont en

développement, ils sont beaucoup plus cytotoxiques.

On a donc deux grands champs en médecine nucléaire : diagnostic avec l’imagerie et les dosages radio-

immunologiques (photons γ et photons d’annihilation) et thérapeutique avec les émetteurs de particules β-

et α.

On observe un développement continu de la médecine nucléaire que ce soit sur des aspects physiques avec

l’amélioration des caméras, ou sur des aspects moléculaires avec l’identification de cibles moléculaires plus

pertinentes.

C’est donc une spécialité qui n’est pas figée et qui est particulièrement intéressante (évidemment !) étant

donné la multiplicité des phénomènes qu’on peut imager, conséquence de la multiplicité des cibles qu’on

peut atteindre grâce aux vecteurs variés.

II. L’imagerie d’émission

On parle d’imagerie d’émission en médecine nucléaire car on l’oppose à l’imagerie radiologique qui est

une imagerie de transmission.

En imagerie radiologique, le tube à RX (la source) est à l’extérieur de l’individu. Les rayons vont le

traverser et seront plus ou moins atténués par les différentes densités tissulaires présentes dans l’organisme.

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Au contraire, en médecine nucléaire, la source est à

l’intérieur de l’individu quel que soit le mode

d’administration du radiopharmaceutique (injection

systémique, injection locorégionale, inhalation dans le

cas de la scintigraphie de ventilation, …).

Puis de cette source (accumulation d’isotopes dans le

tissu d’intérêt) vont être émis les photons qui vont être

atténués par les tissus et les détecteurs seront à

l’extérieur de l’individu.

Selon le type de photons détectés, on distingue deux

types d’imagerie d’émission :

- Les isotopes mono-photoniques qui émettent

un photon prédominant γ détecté par des γ-caméras ;

- Les isotopes émetteurs de particules β+ qui donneront des photons d’annihilation, émission

biphotonique (émis dans des sens opposés) que l’on va détecter via les caméras TEP (Tomographie

par Emission de Positons).

a. L’exploration par imagerie mono-photonique (γ)

Dans l’imagerie mono-photonique, on administre un agent radioactif qui va se concentrer dans une région

d’intérêt dans lequel l’isotope va émettre par désintégration des photons γ prévalents. Ils vont être émis dans

toutes les directions.

Il faut cependant localiser la source, l’origine des photons. On doit donc sélectionner les photons qui

nous permettent de localiser cette source.

Dans les γ-caméras à scintillation classiques, on a un système de collimateurs en plomb constitué de

septa parallèles et qui sélectionne uniquement les photons qui arrivent parallèlement à ces collimateurs,

on a donc une très bonne résolution. Cependant on aura beaucoup de pertes car beaucoup ne seront pas

détectés par la caméra du fait qu’ils seront interrompus par ce collimateur ou ne seront même pas détectés

(ils se dispersent sur les côtés et n’atteignent même pas le champ d’exploration de la caméra), de plus on a

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uniquement un détecteur en haut et éventuellement un en bas et non pas une couronne autour du patient. On

perd beaucoup en sensibilité dans ces caméras.

Ceux qui seront sélectionnés rencontrent un cristal scintillant puis des photomultiplicateurs qui vont

amplifier le signal détecté. Enfin, l’électronique permet de traiter l’information et d’avoir un rendu visuel.

Il existe d’autres types de collimateurs, notamment le collimateur

sténopé ou Pinhole. On l’utilise dans le cadre de la scintigraphie

thyroïdienne entre-autres. Cette fois, le collimateur ressemble à un

cône et la zone explorée est la plus proche possible du collimateur.

On observe des petites régions car le champ d’exploration est réduit

(thyroïde, hanche chez les enfants). Il faut être le plus proche possible

de l’organe. Dans le cadre de l’exploration de la thyroïde, on le place classiquement à 10 cm du cou.

On récupère plus d’informations (car plus de photons) donc on est meilleur en termes de sensibilité

cependant la résolution est moindre car on récupère tous les photons qui passent.

Le type de collimateur que l’on va utiliser va dépendre de l’application clinique.

b. L’exploration par imagerie TEP

Un positon est une particule β+ qui correspond à un électron

positif sur le plan électrique. Ces particules ne sont pas détectées

par les caméras. Cependant, leur particularité est qu’elles vont

interagir avec la matière lors de leur déplacement dans celle-ci.

Il va donc y avoir un parcours du positon qui, à force

d’interactions, va s’arrêter et va interagir avec un électron du

milieu pour former deux photons γ d’annihilation.

Ces photons auront toujours la même énergie de 511 keV

quel que soit l’isotope utilisé. Par exemple le carbone 11, le

fluor 18 et le gallium 68 sont tous les trois émetteurs de positons

et leurs photons d’annihilation auront tous une énergie de 511

keV. C’est très différent de l’imagerie par émission mono-photonique car l’énergie du photon γ émis dépend

de l’isotope radioactif.

Cependant la demi-vie et le parcours du positon seront différents en fonction de l’isotope radioactif, ainsi

plus l’énergie du positon sera élevée, plus son parcours sera long dans la matière.

Dans le cas d’imagerie sur de petites structures (imagerie du petit animal en recherche préclinique),

l’imagerie TEP pose un problème de résolution car il y a un décalage entre l’endroit où sont émis les

photons et l’endroit où la particule s’est réellement accumulée, lié au parcours du positon.

Puisque l’énergie des photons émis est toujours identique, la caméra TEP sera toujours la même. Ce n’est

pas le cas dans l’imagerie mono-photonique : le détecteur et le collimateur sera différent en fonction de

l’émetteur pour adapter la caméra à l’isotope.

Les isotopes β+ sont produits et livrés dans le service de médecine nucléaire sous forme de médicaments

radiopharmaceutiques (l’isotope est déjà couplé à une molécule vectrice). Ils sont produits pour la plupart

dans des cyclotrons médicaux.

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On y irradie certaines cibles pour produire des isotopes β+ qui seront ensuite couplés à des vecteurs afin

de créer le médicament. Il faudra ensuite acheminer l’isotope depuis son lieu de production jusqu’à son

lieu d’utilisation clinique.

L’isotope le plus utilisé en imagerie TEP est le Fluor 18 qui a une demi-vie de 2h, d’où l’intérêt d’être

situé proche d’un cyclotron. Pour le Carbone 11 qui a une demi-vie de 20 min il est préférable d’avoir

directement un cyclotron sur site, ce qui fait qu’il n’est pas très utilisé, mais c’est dommage car le carbone

11 est très intéressant puisqu’énormément de molécules biologiques sont carbonées et on peut donc

remplacer un carbone froid par un carbone 11 et faire le l’imagerie intéressante. En face de la fac, il y a un

centre européen d’imagerie (CERIMED) qui comprend deux cyclotrons et alimente la région en

médicaments pour l’activité clinique.

Il y a une autre façon de produire des isotopes grâce à des générateurs que l’on retrouve directement

dans les services de médecine nucléaire, ce sont de gros boitiers dans lesquels il y a un atome père

notamment le Germanium pour l’imagerie TEP qui va se désintégrer pour donner du Gallium 68.

L’avantage des générateurs c’est qu’ils sont beaucoup plus petits et peuvent donc être hébergés dans les

services de médecine nucléaires et utilisés quotidiennement.

On peut dire qu’il y a deux isotopes principaux qui sont utilisés en France :

- Le Fluor 18 qui est un produit de cyclotron. Les traceurs fluorés sont livrés prêt à l’emploi par l’industriel.

- Le Gallium 68 produit dans les services de médecine nucléaire de façon extemporanée par des

générateurs, où on l’associe directement à la molécule de marquage.

c. La détection des photons en imagerie TEP

Dans le cas des γ-caméras, les caméras utilisent pour la plupart

deux collimateurs un au-dessus et un en-dessous du patient. On a

beaucoup de perte de photons. La collimation est de type mécanique

(on sélectionne les photons qui arrivent parallèlement au plan du

collimateur uniquement).

En imagerie TEP, la stratégie est différente : on a une couronne de

détecteurs c’est-à-dire que le sujet est entouré de détecteurs. Ce

système est bien plus sensible, il accumule beaucoup plus

d’informations puisqu’on est capable de détecter les photons qui

arrivent dans toutes les directions.

Ici, la collimation est électronique : on aura des couples de

photons (une annihilation correspond à deux photons produits dans la

même direction dans des sens opposés).

(1) On va considérer qu’à partir du moment où les photons sont émis à 180° l’un de l’autre, quand il y a

deux détecteurs opposés qui s’activent simultanément (différence de temps d’activation minime), on prend

en compte le signal. On pourra ainsi reconstruire l’image et savoir exactement d’où viennent les photons

donc où se localise l’accumulation du médicament pharmaceutique qui les émet.

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(2) Dans le cas où un photon active un détecteur et l’autre photon est complètement dévié et active un

détecteur qui n’était pas opposé au premier, l’information ne sera pas prise en compte.

(3) Dans le cas où deux photons provenant d’annihilations différentes activent des détecteurs opposés,

la différence de temps ne sera pas minime (pas de simultanéité) et l’information ne sera pas prise en compte.

Attention, en imagerie TEP on perd quand même de l’information (déviation et atténuation de photons)

mais on conserve quand même beaucoup plus d’informations que la γ-caméra.

➢ Ce sont donc deux systèmes d’imagerie qui sont de nature très différente.

C. Exemples d’explorations

L’imagerie a pour but de cibler des processus moléculaires ou physiologiques.

I. Application de l’imagerie mono-photonique

On va voir un exemple d’utilisation d'une imagerie pour montrer comment on peut transformer

un isotope non spécifique en une information relativement spécifique.

a. Exemple de l’hyperparathyroïdie primaire

Elle se définit par un hyperfonctionnement autonomisé d’une ou plusieurs des glandes parathyroïdes qui

atteint généralement les femmes en période péri-ménopausique et qui augmente la production de

parathormone ou PTH 1-84 ce qui entraîne une hypercalcémie (augmentation du calcium dans le sang) et

souvent une hypercalciurie (augmentation du calcium dans les urines). De nos jours, elle est la plupart du

temps découverte sur un bilan sanguin réalisé pour autre chose donc par hasard. Mais parfois elle est détectée

car elle entraine des lithiases rénales (calculs dans le rein) ou d’autres affections.

Il existe 4 glandes parathyroïdes : 2 supérieures et 2 inférieures. On cherche à localiser la ou les

glande(s) malade(s) (tumeur bénigne dans 95% des cas) avant d’opérer. Pour cela on utilise de l’imagerie à

la fois radiologique avec une échographie (ultrasons) et d’émission avec la scintigraphie

parathyroïdienne qui utilise la γ-caméra.

Le problème est qu’il n’existe pas de traceur spécifique des cellules parathyroïdiennes. On a alors deux

protocoles qui sont utilisables et qui utilisent le Sestamibi :

• Le premier est un protocole à 1 isotope qui utilise comme vecteur le Sestamibi (MIBI : methoxy-

isobutyl-isonitrile) qui est un complexe de 6 molécules de MIBI autour d’un atome de Technétium 99

(produit en générateur) et l’isotope est le 99mTc-Sestamibi. La cible est mitochondriale.

Le Sestamibi est un radiopharmaceutique lipophile ce qui lui permet de traverser les membranes des

cellules hyperfonctionnelles (donc viables) et va s’accumuler dans leurs mitochondries du fait de la

différence de potentiel de membrane. Le problème est que cette fixation n’est pas spécifique de la

parathyroïde puisqu’on a des mitochondries dans toutes les cellules (par exemple il est utilisé dans les

explorations post-infarctus pour évaluer les zones de viabilité).

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On utilise un protocole double-phase (au moins

deux temps) pour cibler la parathyroïde. Ce

protocole va tenir compte de la physiologie de ce

traceur. On réalise une image toutes les minutes :

- Le traceur est administré dans le bras gauche.

- Il y a rapidement une fixation au niveau thyroïdien.

- Puis on fait une image à 15 minutes et on observe

une fixation au niveau du myocarde et au niveau

d’une petite boule sous la thyroïde : c’est la glande

parathyroïde atteinte.

En fait, il y a une rétention préférentielle du radiopharmaceutique (Sestamibi) dans la parathyroïde

par rapport à la thyroïde.

On appelle ça une double phase car on a :

- D’abord une imagerie précoce (faite autour de 15 min) où on marque la thyroïde et la

parathyroïde

- Puis une imagerie tardive (au bout de 1-2 heures) où on ne verra que la parathyroïde

pathologique car il va y avoir un wash-out (clairance) du traceur de la thyroïde et une rétention

préférentielle du traceur dans la parathyroïde malade (on ne voit pas les parathyroïdes normales).

En connaissant sa physiologie, on va ainsi pouvoir convertir un traceur non spécifique en un traceur

qui donne une information sur une pathologie parathyroïdienne. Il n’est pas pour autant un radiotraceur

spécifique de la parathyroïde car il marque également le myocarde.

On peut ainsi cibler un organe d’intérêt à partir d’un radiopharmaceutique non spécifique. On trouve tous

les jours de nouvelles indications pour un radiopharmaceutique qui était connu dans une indication

donnée.

• Le second est un protocole de soustraction à 2 isotopes. Par exemple, le premier isotope est le

Sestamibi. On sait que quand on l’utilise en image précoce (15min), on voit à la fois la thyroïde et les

parathyroïdes. Le second isotope est un agent qui pourrait cibler la thyroïde uniquement. Par la suite on

soustrait les deux informations ce qui nous laisse la parathyroïde sur l’image.

L’exemple typique est le couplage du 99mTc-Sestamibi et l’iode 123 : on soustrait les deux images

et il ne nous reste que les parathyroïdes.

Ces isotopes émettent chacun des photons d’énergies

différentes (on est dans l’imagerie mono-photonique) qui

permet de faire une acquisition synchrone des deux

isotopes.

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Le pic de Technétium est de 140 keV donc on prend l’information 140 ± 7 et le pic de l’Iode 123 est de 159

keV donc on prend 164 ± 7 pour l’iode 123. Ça permet d’avoir deux images bien distinctes qu’on soustrait

après (le pic d’émission de l’iode est de 159 mais on va restreindre la fenêtre d’acquisition pour prendre

des photons centrés autour des deux pics pour avoir deux images bien distinctes avec des informations qui

ne se chevauchent pas).

A la place de l’iode 123, on aurait pu utiliser du Technétium (traceur thyroïdien) mais le problème du

couplage Technétium/99mTc-Sestamibi est qu’il faut séparer les injections car les photons ont la même

énergie. Il faudra faire des acquisitions asynchrones. On pourra avoir des artefacts car si, entre les deux

images, le malade n’est pas placé exactement dans la même position, les images ne seront pas tout à fait les

mêmes et lorsqu’on va les soustraire on va créer des fausses images. C’est pourquoi on utilise des duos

avec des isotopes différents.

Il y a énormément de souplesse en imagerie isotopique car la connaissance de la physiologie des traceurs

permet d’adapter les protocoles et de trouver de nouvelles applications.

b. Quelques explorations en imagerie mono-photonique

- Scintigraphie parathyroïdienne pour les hyperparathyroïdies

- Scintigraphie thyroïdienne pour les hyperthyroïdies, avec de l’iode 123 ou avec du Technétium 99.

Attention l’iode 131 n’est pas utilisé pour faire des scintigraphies puisqu’il émet aussi des particules β- et

donc un effet thérapeutique.

- Scintigraphie pulmonaire pour la ventilation, la perfusion dans les embolies pulmonaires

- Scintigraphie osseuse pour les bilans d’extension de cancer ou les rhumatismes inflammatoires

- Scintigraphie cérébrale (débit sanguin cérébral) pour l’exploration des troubles cognitifs

- Scintigraphie de la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson

- Scintigraphie rénale

- Scintigraphie biliaire

- …

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La scintigraphie reste un examen irradiant, on ne la réalise seulement s’il y a un bénéfice pour le patient et

qu’elle apporte des informations utiles, supplémentaires ou complémentaires à celles amenées par des

examens non irradiants (comme l’échographie).

II. Application de l’imagerie TEP

a. Quelques explorations en imagerie TEP

C’est un champ en pleine expansion. Certains traceurs sont utilisés en clinique, d’autres en recherche. On

regroupe 4 grands types de traceurs en oncologie :

- (1) : les traceurs ciblant des voies métaboliques impliquées dans la croissance cellulaire,

spécifiquement perturbées dans les cellules cancéreuses. Ils vont refléter les anomalies métaboliques

du cancer :

o Le 18F-FDG (Fluoro-Désoxy-Glucose) pour le métabolisme du glucose, le plus utilisé en

oncologie, dans tous les cancers

o La 11C-méthionine comme traceur du métabolisme des acides aminés (mais peu utilisé car la

demi-vie du 11C est de 20 min) ;

o La fluorocholine qui trace le métabolisme de certains phospholipides (utilisée dans le

carcinome du foie et dans le cancer de la prostate) ;

- (2) : les radiopharmaceutiques ciblant les métabolismes impliqués dans la biosynthèse des

hormones :

o La 18F-DOPA (Fluorodopa) : acide aminé aromatique utilisé dans la localisation de tumeurs

qui sécrètent de la sérotonine ou des catécholamines (tumeurs développées aux dépends de

l’iléon ou de la médullo-surrénale) ;

o L’iode 124 (pas utilisé en France) pour cibler le métabolisme des hormones thyroïdiennes

o Le metomidate (pas très utilisé en France) marqué au 11C qui cible les enzymes impliquées

dans la biosynthèse des hormones stéroïdiennes ;

- (3) ceux qui ciblent des récepteurs membranaires

o Les récepteurs de la somatostatine ciblés par des analogues de la somatostatine radio

marqués (très utilisé)

o Le récepteur du GLP-1 très exprimé dans les cellules β du pancréas qui va permettre de

localiser de petits insulinomes qu’on ne distingue pas avec d’autres méthodes d’imagerie (non

utilisé en France à ce jour, pas encore d’AMM)

- (4) ceux qui ciblent spécifiquement des antigènes

membranaires tumoraux par des anticorps ou des

fragments d’anticorps, on parle d’immuno-TEP. Le

problème est la fixation hépatique des anticorps qui

gène dans l’interprétation de l’image

CR : je vous conseille d’apprendre les exemples, il a l’air d’y

tenir

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Pour les traceurs qui ciblent des récepteurs (3) ou des antigènes membranaires (4) on peut remplacer

l’isotope diagnostique par un isotope thérapeutique tout en gardant le même vecteur, on fait ainsi de la

radiothérapie interne vectorisée.

Par exemple avec un analogue de la somatostatine, on fait une première imagerie TEP avec un isotope

diagnostique, le Gallium 68, afin de localiser la cible, puis on le remplace par un isotope thérapeutique, le

Lutécium 177, afin d’avoir l’effet cytotoxique souhaité sur la cible cancéreuse repérée auparavant.

On a ainsi un couple théranostique

Il existe une diversité d’approche et un ciblage moléculaire des différentes voies métaboliques impliquées

dans le cancer. En clinique au quotidien, on se contente plutôt d’utiliser le glucose, les phospholipides, la

DOPA et le récepteur de la somatostatine. Le reste est plutôt du domaine de la recherche clinique car on est

parfois limités par la demi-vie courte des marqueurs (ex : 11C).

b. Exploration du cancer par la TEP au 18F-FDG

C’est du glucose radioactif, un groupement hydroxyle a été remplacé par un atome de 18F.

Le 18F-FDG pénètre donc de la même façon que le glucose dans les cellules par des transporteurs

membranaires, notamment le GLUT-1. Arrivé dans le cytoplasme il est phosphorylé par une hexokinase en 18F-FDG-6P, ensuite il n’est plus reconnu par les enzymes de la glycolyse et va s’accumuler dans les cellules.

Il n’est pas réellement un traceur qui donne une information détaillée sur le métabolisme du glucose,

mais il s’accumule de façon proportionnelle au métabolisme du glucose.

Les cellules tumorales hyper-consomment du glucose avec une surexpression des transporteurs de

glucose et une augmentation de l’expression et de l’activité de l’hexokinase, elles vont alors hyper-

accumuler le 18F-FDG.

Ce radiopharmaceutique a une bio-distribution qui

permet de montrer chez les individus :

- Le cerveau

- Le myocarde, selon le régime alimentaire de la

personne, car si elle consomme plus de graisses le

myocarde priorise les graisses par rapport au glucose

- Le foie

- La rate

- Son élimination rénale

- Parfois, la graisse brune (surtout quand il fait

froid, ce qui peut gêner l’interprétation)

- Souvent chez l’enfant, l’anneau de Waldeyer ou

le thymus qui n’a pas encore involué.

Ces imageries sont des imagerie hybrides, on fusionne l’information volumique fonctionnelle à

l’information volumique radiologique (scanner) pour faciliter la localisation précise des sites.

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Cette imagerie a bouleversé l’exploration du cancer :

• Elle peut participer au diagnostic positif du cancer c’est-à-dire probablement malin. Par exemple

pour un patient qui a un nodule pulmonaire, on doit faire l’exploration du nodule pour déterminer s’il

est bénin (diagnostic négatif) ou malin (diagnostic positif).

• Dans le bilan d’extension de certains cancers. Tout cancer du poumon doit avoir une TEP pour un

bilan d’extension pour déterminer une atteinte ganglionnaire ou à distance (métastases) ce qui a un

impact sur le geste chirurgical et la prise en charge du patient.

• On peut l’utiliser dans la suspicion de récidive (très fréquent) : on a un patient en rémission d’un

cancer du poumon traité et suivi depuis plusieurs années. On voit réapparaitre une image suspecte et

dans ce cas on fait une TEP pour voir s’il récidive ou pas.

• Dans la recherche de primitifs : on a une métastase pulmonaire et on se demande quel est le primitif

qui a donné cette métastase, via la TEP on arrive à identifier le cancer primitif.

• Dans l’évaluation pronostique utilisée plutôt dans la recherche clinique : on a vu dans le dernier

cours que le traceur métabolique est assez lié aux dysfonctionnements qu’on observe dans les cancers.

Dans ce cas, est-ce qu’on pourrait dire que plus un cancer fixe du glucose, plus il est agressif et plus

la survie du patient sera réduite ? On pourrait ainsi vérifier si le patient fixe beaucoup ou pas pour

savoir le traitement à appliquer (survie à la chirurgie lourde ou non). L’information métabolique

initiale, dans les années qui viennent, permettra de déterminer le pronostic d’un patient donné. Mais

on ne sait pas encore bien l’utiliser, c’est du domaine de la recherche.

• L’évaluation des thérapeutiques précocement par exemple dans la maladie de Hodgkin : la réponse

métabolique (donc au FDG) précède la réponse radiologique, si bien qu’aujourd’hui, après deux

cycles de cure, on peut évaluer la réponse au traitement. Soit le patient est répondeur à la

chimiothérapie et on peut continuer sur cette stratégie, s’il n’est pas répondeur on change de

thérapeutique de façon précoce, ce qui permet d’éviter de continuer un traitement inefficace.

On aimerait en faire de même dans les tumeurs solides car on pourrait ainsi changer les

thérapeutiques au cours du traitement pour éviter de laisser les patients avec des thérapeutiques

inefficaces et morbides. Mais cette évaluation des thérapeutiques précoce n’est pour l’instant valable

que pour la maladie de Hodgkin et relève de la recherche clinique pour les autres pathologies (cf.

cours du Prof. Taieb en BMCP).

c. Exploration à la fluoro-DOPA

C’est un acide aminé qui intervient dans la biosynthèse de la sérotonine et des catécholamines

(noradrénaline, adrénaline et dopamine). La DOPA est captée dans la cellule par des transporteurs spécifiques

et convertie en dopamine via la dopa-décarboxylase. Elle est par la suite concentrée dans des granules

neurosécrétrices pour être sécrétée à la demande.

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.

La DOPA marquée au Fluor 18 (qui donnera de la fluoro-DOPA) permet d’explorer

certaines tumeurs qui fabriquent soit de la sérotonine (tumeurs de l’intestin grêle, iléon)

soit des catécholamines (tumeurs développées à partir de la médullo-surrénale ou des

paraganglions cranio-cervicaux).

Ici on observe une tumeur d’un paraganglion vagal (paragangliome du nerf vague),

qui contient un niveau important de dopamine, ce qui permet de le localiser à l’aide la

DOPA.

La bio-distribution de la DOPA n’a rien à voir avec celle du FDG. On a, avec la DOPA,

une visualisation du striatum car la DOPA marquée permet de cibler le récepteur post

synaptique des neurones nigro-striés : les neurones de la substance noire vont capter de la DOPA puis

fabriquer de la dopamine qui va pouvoir être libérée dans la fente synaptique et se fixer sur les récepteurs

post-synaptiques au niveau du striatum.

On peut l’utiliser comme traceur de la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson

où l’on observera une diminution de la fixation puisqu’il y a une dégénérescence des neurones nigro-striés.

On a vu dans le cours précédent qu’au niveau de la synapse dopaminergique, la dopamine est sécrétée dans

la fente synaptique et se fixe sur des récepteurs post-synaptiques et qu’elle est recapturée par un transporteur

pré-synaptique. Le Datscan permet d’imager ce transporteur pré-synaptique grâce à un traceur et un vecteur

différent. Attention à ne pas confondre Datscan et TEPscan

D. Conclusion

L’imagerie d’émission est une imagerie qui concerne la médecine nucléaire.

Le radiopharmaceutique est à l’intérieur de l’individu, il y a donc émission de photons qui vont être plus

ou moins atténués.

Il y a deux stratégies : l’émission mono-photonique avec les γ-caméras à scintillation et l’imagerie TEP

avec les caméras TEP. Dans les deux cas de figure, on cible des processus physiologiques ou

physiopathologiques avec un ciblage moléculaire.

On peut également utiliser des radiopharmaceutiques qui nécessitent de connaitre la physiologie des tissus

qu’on cherche à explorer. On peut en convertir certains pour les rendre plus informatifs et plus spécifiques

de certaines pathologies si on connait bien leur bio-distribution.

Réponse aux questions :

• Dans le cadre de l’utilisation de la DOPA marquée, pourquoi ne visualise-t-on pas les neurones

présynaptiques ?

La dopamine va se fixer sur les récepteurs post-synaptiques. On pourrait voir les pré-synaptiques, il y a

certainement un mélange. Mais les quantités administrées sont relativement faibles et l’affinité est bien

meilleure pour les récepteurs post-synaptiques. En effet, les neurones pré-synaptiques ne récupèrent via leurs

transporteurs que ce qui n’est pas fixé au niveau des récepteurs de la fente.

• Est-ce que la nature du vecteur peut aussi modifier la demi-vie de l’isotope ?

Non, par contre selon les processus qu’on cherche à mettre en évidence, on va utiliser tel ou tel isotope et

sa demi vie. Par exemple dans le cancer de la thyroïde, l’iode123 est un meilleur traceur que l’iode131

pour les caméras car les photons sont de basse énergie donnant des images plus jolies. Par contre l’iode

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123 a une demi-vie brève alors que l’iode131 a une demi-vie de plus d’une semaine, donc les images à

l’iode 123 seront moins informatives malgré qu’elles soient plus belles.

Le choix de l’isotope dépend donc du processus qu’on cherche à voir, tout comme le choix de la molécule

vectrice.

Dans un couple théranostique, on gardera toujours le même vecteur que l’on va associer à différents

isotopes, en effet il faut être sûr que ce qu’on l’on a visualisé en imagerie est bien ce qu’on va viser avec

l’isotope cytotoxique. Par exemple en France on possède des isotopes diagnostiques couplés à des vecteurs

qui ciblent les récepteurs 2 et 5 de la somatostatine, mais des isotopes thérapeutiques qui ne ciblent que les

récepteurs de type 2. Du coup on utilisera en imagerie que les isotopes diagnostiques qui ciblent le 2 pour

être en accord avec la thérapie utilisée ensuite. C’est pratique pour les paragangliomes qui n’expriment

que les récepteurs de type 2. Par contre pour les tumeurs neuroendocrines digestives (comme celles du

pancréas), qui expriment le 2 et le 5, on pourra prendre un analogue qui cible les deux mais pas si on

compte faire de la thérapie derrière. (Le prof a l’air de penser qu’on manque de souplesse en France à

cause de l’ANSM, le délai d’obtention d’AMM etc du fait du statut de médicament des isotopes

diagnostiques alors qu’ils n’ont pas d’effet pharmacologique)

• Est-ce que le FDG est éliminé des cellules après un certain temps ?

Non, il reste dans la cellule car il reste phosphorylé mais n’est pas toxique car il est en petite quantité. Le

Fluor se désintègre et le FDG n’a pas de toxicité cellulaire.

E. Exemples de QCM qui pourraient tomber à l’examen

Les qcms suivants sont ceux qui étaient donnés dans le cours de l’année dernière et ceux donnés cette

année qui sont légèrement modifiés.

1. La TEP :

A. Est un examen d’imagerie de transmission.

B. Détecte des photon gamma.

C. Est utilisée uniquement en recherche clinique.

D. Est couplée le plus souvent à un scanner.

E. Utilise le plus souvent le Fluor 18 comme émetteur de positons.

Réponses : D-E.

D : Il existe 3 couplages de caméras TEP avec l’IRM en France. La majorité des TEP sont couplées au

scanner.

2. Le 18 FDG :

A. Est un traceur spécifique du cancer.

B. Sa captation accrue est possible dans les processus inflammatoires.

C. Est un sucre radioactif.

D. Sa captation cellulaire dans le cancer est liée en partie à une activité accrue de l’hexokinase.

E. Sa captation se fait par des transporteurs spécifiquement exprimés par des cellules tumorales.

Réponses : B-C

A et B : la maladie de Hodgkin est représentée par une infiltration inflammatoire et les cellules tumorales

elles-mêmes sont minoritaires et pourtant il y a une grosse masse tumorale hyperfixante. On va pouvoir fixer

également quand on a des maladies inflammatoires de système par exemple une vascularite des gros troncs

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on va avoir une fixation sur les gros troncs. Donc les cellules inflammatoires activées fixent le 18 FDG et ce

n’est pas spécifique des tumeurs.

E : Faux car les GLUT ne sont pas spécifiques des cellules tumorales.

3. La F-DOPA :

A. Est captée par des transporteurs membranaires d’acides aminés.

B. Se fixe sur les terminaisons nerveuses du striatum.

C. Peut explorer les phéochromocytomes (tumeurs qui fabriquent les catécholamines)

D. Est réservée à la recherche.

E. Est détecté par des γ-caméras.

Réponses : A-C

B : pas vraiment, c’est la dopamine qui se fixe au niveau du striatum.

4 Les traceurs TEP peuvent cibler :

F. Des récepteurs membranaires.

G. Des antigènes membranaires.

H. Des voies métaboliques.

I. Des voies de biosynthèse hormonales.

J. Des transporteurs membranaires.

Réponses : BANCO

5. Les radiotraceurs :

a. Ont des propriétés pharmacologiques.

b. Sont toujours couplés à des molécules vectrices.

c. Peuvent être vectorisées de façon différente selon l’organe à cibler.

d. Peuvent être administrés par inhalation.

e. Ont des demi-vies différentes selon l’isotope utilisé.

Réponses : C-D-E.

B : Faux, par exemple l’iode 123

D : Dans la scintigraphie de ventilation, on fait inhaler du krypton.

Qcms donnés cette année en cours :

1. La TEP :

A. Est un examen d’imagerie de transmission.

B. Détecte des photons d’annihilation.

C. Est utilisée uniquement en recherche clinique.

D. Est couplée le plus souvent à une IRM.

E. Peut utiliser du Gallium 68.

Réponses : B-E

D : Elle peut aussi être couplée à une IRM plutôt qu’à un scanner mais c’est beaucoup plus rare car

beaucoup plus cher (on en a pas à Marseille)

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E : Utilise le plus souvent le Fluor 18 comme émetteur de positons, mais possible aussi avec du Gallium

68.

2. Le 18FDG :

A. Est un traceur spécifique du cancer.

B. Sa captation accrue est possible dans les processus inflammatoires.

C. Est un sucre radioactif.

D. Sa captation cellulaire dans le cancer est liée à une surexpression des transporteurs de glucose.

E. Sa captation est possible dans la graisse brune.

Réponses : B-C-D-E

A : Le FDG peut aussi s’utiliser en neurologie ou dans le cadre des maladies infectieuses

B : Un lymphocyte activé consomme beaucoup de glucose (inflammation, maladies granulomateuses comme

la sarcoïdose ou la tuberculeuse)

D : La captation est liée à la surexpression de transporteur, tandis que la rétention est liée à l’hyperactivité

de l’hexokinase.

6. La F-DOPA :

A. Est captée par des transporteurs membranaires d’acides aminés.

B. Se fixe sur les terminaisons nerveuses du striatum.

C. Peut explorer les phéochromocytomes (tumeurs qui fabriquent des catécholamines)

D. Est réservée à la recherche.

E. Est détecté par des caméras TEP.

Réponses : A-C-E

B : attention c’est la dopamine qui se fixe au niveau des terminaisons nerveuses et pas la DOPA

Il y aura quelques changements et des inversions, ce ne sont pas exactement ces questions qui tomberont le

jour de l’examen.

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