II. Antimetabolitos
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II. ANTIMETABOLITOS
II. ANTIMETABOLITOSGrupo heterogneo de agentes citotxicos
Mx. A diferentesMETOTREXATOAnlogo del cido flico
Inhibe la dihidrofolato reductasa (enzima cataliza la conversin de dihidrofolato tetrahidrofolato)
Todo ello interfiere la sntesis de timidita monofosfato, purinas y algunos aminocidos
Bloquendose as la sntesis y reparacin de ADN
Fase S del ciclo celular
Se puede administar por VO o va EVUnin a las protenas en un 60% eliminacin preferente es renal
Uso clnico: Cncer de mama, protocolo CMF. Cncer de cabeza y cuello, cncer de vejiga. Tumores trofoblsticos. A dosis altas en osteosarcomas.
En altas dosis se requiere mediciones plasmticas de MTX y el rescate con leucovorin, adems de una adecuada hidratacin y alcalinizacin de la orina
Toxicidad:
Mielosupresin y mucositis, desapareciendo a los 14 das sino existe dficit de la funcin renal.Toxicidad renalToxicidad heptica aguda y crnica, con elevacin de transaminasas.Neumonitis intersticial, alopecia y rash cutneo. Por la va intratecal puede originar meningitis aspticas y encefalopatas.
TRIMETREXATOpotente inhibidor de la dihidrofolico-reductasa
mecanismo de accin similar al MTX y tendra una capacidad de evitar las resistencias, ya que sirve de sustrato para la glicoprotena P relacionada con la resistencia multidroga
vida media corta por lo que requiere esquemas de dosificacin continua o frecuente
unin a las protenas plasmticas es alta, del 90% y su aclaramiento a travs del metabolismo heptico.
Ha demostrado actividad en cncer de cabeza y cuello y CPCP.
Toxicidad mielosupresinRALTITREXED (TOMUDEX)
Antifolato
Capacidad de inhibir de forma especfica a la enzima timidilato sintetasa
Necesita como el MTX, el transportador de folatos reducidos para entrar en las clulas
La inhibicin de la TS da lugar a una deplecin de timidita trifosfato (dTTP), necesario para la sntesis y reparacin del ADN.
Su eliminacin es renal
cncer colorrectal avanzado con respuestas objetivas del 26%. Tambin existen estudios en cncer de pncreas, CPCNP etc.
La toxicidad ms significativa es la astenia, anorexia, diarreas y mielosupresin.
FLUOROPIRIMIDINASNecesitan activarse intracelularmente para ejercer su efecto citotxico
penetran a travs del mecanismo transportador de uracilosA. 5FU (FLUOROURACIL)una pirimidina fluorada que se activa intracelularmente
se transforma en FdUMP, el cual en presencia de folatos reducidos, se une a la TS (timidilato sintetasa)
inhibiendo la sntesis de dTMP. La deplecin de dTMP y la incorporacin de FdUTP al ADN, altera su sntesis y reparacin.
Su administracin es endovenosa
Rpida metabolizacin heptica y una vida media corta de 8-14 minutos
La eliminacin de sus metabolitos es biliar y solo un 10% del frmaco es eliminado por la orina. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica
Uso clnico: Amplio espectro antitumoral. En combinacin con otros frmacos en cncer de cabeza y cuello y en cncer de mama. En monoterapia en cncer colorrectal. De forma adyuvante en cncer de colon.
Toxicidades: mielosupresin es la toxicidad limitante de dosisAdems mucositis y diarreas.
B. TEGAFUR (UTEFOS)
La mayora de este profrmaco se metaboliza a 5FU, con una vida media de 18 horas muy superior al 5FU
Se excreta en un 10-30% por orina y un 60-80% por va pulmonar como CO2
Su uso clnico es en cncer colo-rectal, pncreas, mama, cncer de cabeza y cuello etc. en monoterapia o combinacin con otros frmacos
La toxicidad es gastrointestinal y a nivel del SNC. Toxicidad hematolgica escasa.C. UFTEs una combinacin de tegafur y uracilo
buena biodisponibilidad por va oral y al igual que el tegafur, una vez liberado el 5FU acta inhibiendo la timidilato sitentesa
La toxicidad ms importante es gastrointestinal (anorexia, nauseas, vmitos y diarreas). Toxicidad hematolgica escasa.
D. CAPECITABINA (XELODA)Es una nueva fluoropirimidina que remeda a la infusin continua de 5FU, generando preferentemente 5FU a nivel tumoral.
rpidamente absorbida siendo despus hidrolizada por la carboxiestereasa en el hgado a 5-DFUR (5-dexo-5-fluorocitidina) y a 5-DFUR (5- doxi-5-fluorouridina) por la citidinas desaminasa.
El paso final es la transformacin de 5-DFUR a 5FU por la TP altamente activa en clulas tumoralesUso clnico: Cncer colorrectal. Cncer de mama metastsico en monoterapia o en combinacin con taxotere, taxol, entre otros.
Toxicidades: Sndrome mano-pie, diarreas, estomatitis, nuseas, vmitos de escasa cuanta y reducida toxicidad hematolgica
CITARABINA (Ara-C)Es un anlogo de la deoxicitidina
Su metabolito la Ara-CMP se transforma por fosforilizacin en Ara-CDP y posteriormente en Ara-CTP que compite con la desoxicitidina trifosfato (dCTP) en su incorporacin al ADN, por la accin de la ADN polimerasa
La Ara-CMP es un potente inhibidor de de la ADN polimerasa, por lo que se interfiere la replicacin y reparacin del ADN.
Su eliminacin es renal en un 78% en 24 horas en forma de metabolitos inactivosAtraviesa bien la barrera hematoenceflica
Se usa por va endovenosa y tambin puede ser usada por va intratecal en las afectaciones menngeas, sobre todo en leucemias
Uso clnico: LMA, en las crisis blsticas de la LMC
Toxicidad: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Digestiva: Vmitos y diarreas. Mucositis. A dosis altas produce colestasis, pancreatitis, toxicidad neurolgica, sndrome mano-pie etc. Por va intratecal fiebre, convulsiones y alteraciones del nivel de conciencia.
GEMCITABINA (GEMZAR)En el interior de la clula es fosforilada adFdCDP y a dFdCTP que al incorporarse al ADN determina la muerte celular, bloqueando a las clulas en el paso de G1 a S
Se administra por va intravenosa, con una vida media de 11-26 minutos.
Se excreta por va renal como un metabolito inactivo dFdU y menor cantidad como gemcitabina. La va biliar es escasa, menos del 1%.
Uso clnico: CPCNP. Cncer de mama. Cncer de vejiga. Cncer de ovario, cabeza y cuello y pncreas.
Toxicidades: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Rash cutneo. Elevacin de transaminasas. Sndrome pseudogripal Edemas perifricos. Nuseas y vmitos moderados. Proteinuria y hematuria moderadas
TIOPURINASEn este grupo se incluyen la 6-Mercaptopurina (6-MP) y la 6-Tioguanina
Su actividad es por inhibicin de las purinas y sus metabolitos son incorporados a los cidos nucleicos en forma de ribonucletidos lo que condiciona su citotoxicidad
La 6-MP se distribuye por todos los compartimentos del cuerpo salvo en el lquido cefalorraqudeo. Su vida media plasmtica es de unos 50 minutos en la administracin endovenosa y de 90 minutos en la va oral.
La 6-TG se administra solo por va oral y su vida media es tambin de unos 90 minutos.
La toxicidad ms importante es la mielosupresin y los efectos gastrointestinales. La 6-MP puede producir colostasis en 30% de los casos.
El uso clnico de estos frmacos es en el tratamiento de mantenimiento de la LMA y LLA.
PEMETREXED (ALIMTA)Es un antifolato multidiana que inhibe al menos tres enzimas en la va de sntesis del ADN
La inhibicin enzimtica incluye a la TS (Timidilatosintetasa), DHFR (Dihidrofolato reductasa) y GARFT (Glicinamida ribonucleotido formaltransferasa), enzimas dependientes del folato, claves para la biosntesis de los nucletidos de timidita y purina.
Dentro de la clula rpidamente se transforma en pemetrexed poliglutamato con gran capacidad inhibidora enzimtica y por tanto de la sntesis de cidos nucleicos lo que lleva a la muerte celulareliminacin es principalmente por va renal, sobre todo por secrecin tubular y en menor medida por filtracin glomerular de forma inalterada
Su uso es por va intravenosa
Se debe usar sistemticamente el cido flico y vitamina B12 para reducir de forma significativa las toxicidades hematolgicas y no hematolgicas.
Uso clnico: Mesotelioma pleural avanzado. Cncer de pulmn no microctico. Otros tumores: C. de mama, pncreas, renal, vejiga etc
Toxicidades: Neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas, vmitos, mucositis, diarreas. Deshidratacin, anorexia etc.