Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

13
Washington University School of Medicine Washington University School of Medicine Digital Commons@Becker Digital Commons@Becker Open Access Publications 2018 Identification of protein kinase inhibitors to reprogram breast Identification of protein kinase inhibitors to reprogram breast cancer cells cancer cells Jie Yuan Washington University School of Medicine in St. Louis Fan Zhang Washington University School of Medicine in St. Louis Meng You Washington University School of Medicine in St. Louis Qin Yang Washington University School of Medicine in St. Louis Follow this and additional works at: https://digitalcommons.wustl.edu/open_access_pubs Recommended Citation Recommended Citation Yuan, Jie; Zhang, Fan; You, Meng; and Yang, Qin, ,"Identification of protein kinase inhibitors to reprogram breast cancer cells." Cell Death & Disease. 9,915. 1-12. (2018). https://digitalcommons.wustl.edu/open_access_pubs/7104 This Open Access Publication is brought to you for free and open access by Digital Commons@Becker. It has been accepted for inclusion in Open Access Publications by an authorized administrator of Digital Commons@Becker. For more information, please contact [email protected].

Transcript of Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

Page 1: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

Washington University School of Medicine Washington University School of Medicine

Digital Commons@Becker Digital Commons@Becker

Open Access Publications

2018

Identification of protein kinase inhibitors to reprogram breast Identification of protein kinase inhibitors to reprogram breast

cancer cells cancer cells

Jie Yuan Washington University School of Medicine in St. Louis

Fan Zhang Washington University School of Medicine in St. Louis

Meng You Washington University School of Medicine in St. Louis

Qin Yang Washington University School of Medicine in St. Louis

Follow this and additional works at: https://digitalcommons.wustl.edu/open_access_pubs

Recommended Citation Recommended Citation Yuan, Jie; Zhang, Fan; You, Meng; and Yang, Qin, ,"Identification of protein kinase inhibitors to reprogram breast cancer cells." Cell Death & Disease. 9,915. 1-12. (2018). https://digitalcommons.wustl.edu/open_access_pubs/7104

This Open Access Publication is brought to you for free and open access by Digital Commons@Becker. It has been accepted for inclusion in Open Access Publications by an authorized administrator of Digital Commons@Becker. For more information, please contact [email protected].

Page 2: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������ �� ����� ����������������� !"�!"#$%&'!'!()"!$)!""*)* +,--�.,/01�2�.34,/4,56789:; <=>?5@@>AA B���CDE��CF�FGHIF��C�JC��&�C�KCLC�FI&�FI�HIFMI�NLI��&�E��E�IE���&OPQRSTUVWXWYWZTU[\TU]VWQU]R_SVTU aPURTU]V5bAcde@cfPgQhigQjQgkP_U_lhTUhQgkPUi_U_gmTnonPpQiPkkSQkPkTUPQTnkigTiQ]ql_ghTUhQgigQTimQUirsQhQUigQt_gik\TjQk\_uQ i\TiQvUQ igTUkhgPtiP_UlThi_gkhTUPUShQgQtg_]gTmmPU]_lhTUhQghQnnkPUi_tnSgPt_iQUikiQmhQnnkWkStt_giPU]i\PkU_iP_UrwQgQWuQ\TjQ QjQn_tQ TgQtg_]gTmmPU]mQi\_ i\TiSkQkTh_UhQtiSTnnqSUPxSQkigTiQ]ql_gygQTkihTUhQghQnnigQTimQUirzQ\TjQkhgQQUQ TpPUTkQPU\PyPi_gnPygTgqTU l_SU i\Tis\_oTkk_hPTiQ tg_iQPUpPUTkQ{s|}~�TU mTmmTnPTUiTg]Qi_lgTtTmqhPU{m�|s�pPUTkQPU\PyPi_gkhTUkSykiPiSiQl_gTnnigTUkhgPtiP_UlThi_gki_yQkSlvhPQUii_gQtg_]gTmygQTkihTUhQghQnnkPUi_tg_]QUPi_ghQnnkrZSgi\Qgm_gQWs|}~�m�|sPU\PyPi_gkh_SngQtg_]gTmygQTkihTUhQghQnnki_TU_i\QgiQgmPUTnnPUQT]QoTPt_]QUPhhQnnkr�QU_mQouPQigTUkhgPtiP_UTnTUTnqkPkk\_uki\Tii\QPUShQ lTionPpQhQnnk\TjQTtg_vnQ PllQgQUilg_mygQTkihTUhQghQnnkTU kPmPnTgi_i\Ti_lU_gmTnTPt_hqiQkr�UjPig_TU PUjPj_iSm_gP]QUQkPkTkkTqk\TjQk\_uUi\TiPUShQ lTionPpQhQnnkn_kQtg_nPlQgTiP_UTUiSm_gP]QUPhPiqr _gQ_jQgWgQtg_]gTmmPU]igQTimQUiuPi\s|}~�m�|sPU\PyPi_gktgQjQUikygQTkihTUhQgn_hTngQhSggQUhQPUmPhQr}SggQUinqWs|}~�m�|sPU\PyPi_gkTgQTngQTqSkQ TkTUiPiSm_ggS]kPUtTiPQUikWi\SkWi\PkgQtg_]gTmmPU]kigTiQ]q\TkkP]UPvhTUit_iQUiPTni_m_jQgTtPnqi_uTghnPUPhTnigPTnkl_gygQTkihTUhQgigQTimQUir8?cd���@c��?��������������������������������������������������������������������� ���¡��������¢�£����������¢�����¢���������¤¥¦§ ���¢��©��������������������������¢�¡���������£�����ª¥«§������������������������������¡�����������������������������������������������������§¬�������������������������¡�����������������������������£�������������©��������������������������­������������������£���¢���§®��������������� ��£���������£��������������«¥°©���������±�����¡£�������������²�������������������£�����������£���¡¡�����������³©¥¤°§µ����¡��������������£���¶����������������������������¡¡������������������������������ ��£�������¡��������¡�����±������������¡��� ��¡¡������������§ ���¢��©��£�����¡¡�������������������� ���������������������£����£���¶·©¦©¤¥··§ ����������¡�������������±�����������������������£���¶¡��£�����������������������������������������¡��������«¥°©·¦©·ª§¹������������������©�����������º���������������������£�����������������������±��¶���������������� ��������������������������§»����������±¡�����������������¡����������������£���¡��������¡���£��¡�������������§®��������������©�����������¶���������£������£�������¡������������£��������¡�������£�����¡�����¶������©���±�����������������¶�������¼�½��������������������¡�����������¬¼��©������������ �����£�����������������������������������§ �������������±��¡¡���������£�������������������������������±�����������±�����������¡��±��¶������§¬����������������������������������£��¶���¾�����������¿§»����������©�¼�½¥�¬¼� ����£�����������������������������¢�����£��������������������������������©������¼�½¥�¬¼�����£�������������������������������������������������������������¡¡���À�\QÁSi\_g{k�XÂVÃÄÅÆÇÈÉÉÆÊÊ�\PkTgiPhnQPknPhQUkQSUQgT}gQTiPjQ}_mm_UkÁiigPySiP_UËrÂ�UiQgUTiP_UTnÌPhQUkQWu\Ph\tQgmPikSkQWk\TgPU]WTTtiTiP_UWPkigPySiP_UTUgQtg_ShiP_UPUTUqmQPSm_gl_gmTiWTkn_U]Tkq_S]PjQTttg_tgPTiQhgQPii_i\Q_gP]PUTnTSi\_g{k�TUi\Qk_SghQWtg_jPQTnPUpi_i\Q}gQTiPjQ}_mm_UknPhQUkQWTUPUPhTiQPlh\TU]QkuQgQmTQr�\QPmT]Qk_g_i\Qgi\PgtTgiqmTiQgPTnPUi\PkTgiPhnQTgQPUhnSQPUi\QTgiPhnQÍk}gQTiPjQ}_mm_UknPhQUkQWSUnQkkPUPhTiQ_i\QguPkQPUThgQPinPUQi_i\QmTiQgPTnr�lmTiQgPTnPkU_iPUhnSQPUi\QTgiPhnQÍk}gQTiPjQ}_mm_UknPhQUkQTU q_SgPUiQUQSkQPkU_itQgmPiiQyqkiTiSi_gqgQ]SnTiP_U_gQÎhQQki\QtQgmPiiQSkQWq_SuPnnUQQi__yiTPUtQgmPkkP_U PgQhinqlg_mi\Qh_tqgP]\i\_nQgr�_jPQuTh_tq_li\PknPhQUkQWjPkPi\iitÏÐÐhgQTiPjQh_mm_Ukr_g]ÐnPhQUkQkÐyqÐËrÂÐr

}_ggQkt_UQUhQÏaPURTU]{xqTU]ÑuSkinrQS�V}TUhQgÒP_n_]qfPjPkP_UWfQtTgimQUi_lsTPTiP_U|Uh_n_]qWzTk\PU]i_UÓUPjQgkPiqÔh\__n_l QPhPUQWÔTPUiÌ_SPkW |ÕYVÂÃWÓÔÁX QPhTn}QUiQg_lÔi_mTi_n_]qW�\QZPgkiÁlvnPTiQw_ktPiTn_lOPUTUÓUPjQgkPiqWÖVÂÕYÂ�STU]×\_SW}\PUTZSnnnPki_lTSi\_gPUl_gmTiP_UPkTjTPnTynQTii\QQU _li\QTgiPhnQrØPiQ yqOr}\PtSp|lvhPTnÙ_SgUTn_li\Q}QnnfQTi\fPllQgQUiPTiP_UÁkk_hPTiP_U

!*#'ÚÛÜ$("ÝÞßàá ¤·¦ªâ«³°ã��ä©å ��æç�èé������êë ìíîïðñòóôõö÷øùú

Page 3: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

��������������������� ����������� ����������������������������������������������������������������������������� !!"#"$%&'( %)!#"*#"'+!#",#-#)% .#- ' /)% !( %$ '0- !'+)�'"�! �!..+1 �������������������������������234����5���������6������������6�����7�������������������������� ����������� ������6���������������89:8;�� ���6���7<��������������������������6������ �����6=������������������������������4�������������� ������� �<�������������������������6=������������234����=��������:��������������8>78?7>@7>A�3�������������� ������������������ �� �������� ��� �����6������� ��������7<������������������������ �������������B>99�� �������74����� ��C�1���������������������������BDEF�DG�?HIC<�� �5���������6J�������������KL27�������������������������� ��� � ������� ������������7<�6���� ������������������ ������������������� ����������������������������������������B�2M�C�� ������������ BL���A�C�F6���N������������������<�� ���������������� ���������������7<���������� ���������������6���������J�����KL2��������<�� ����������� ������� ������ ���������6����������������O���� ��������B��������C�������7�������������������7�������2M�BL���A�C�1���=����� ���<���������������������7��������������B��PK�� ������C���Q8NH>8BKP4R�� �������C7��������� ������� �������KL2�����������������<�� �� �6=��BS>@:9@T�6=��7L���A�C���6�� ������������ ��������������66����6� ����� �������������������������������7<�6���� ��������PK:KP4R�� �������BK�������UQ8NH>8C���������������������������2M�<�� S;@T�6=���6���N�����6�������BL���A�C�J�5�7<������V��� ��5���������6�������������������<����������������������������2M���������������������������WK��24K����� �<��� ���������6� ��������73PX�87J����7J�����7���2�5�H7����������������5������������>������N������ ��������������������BL���AC7��=������ ��� ������ ��5�������������������6��� �����������Y!( %$ '00!Z- !'+)�'"�! �!..+#")%0')[ !�%""!�)#\!)#++[!(,!"%)/(!+1���5���������< �� �����������������������������������������66������������������ ���������B���������7���������<�� C�����������������������F�����������66����������� ����=��� ���5���������6� ������� �������������������6�����6�������7 <� �������� � ��� ���������� ��

�����������������F�������L���87��������������BDEF�DG�?HIC<�� � ���������6KP4R:��PK�� �������� ��������������� ����� �5�������� ���������� ��������6� ����66�������������������L��6�������������������<������������������������ ���P���K���P7���������]��������������>87>>6������������66������������6���������������� ��������������������������_�8:><����7I@:;@T �6��������������<����������6�����������B�LM�C<�� ����������������� ������ ��� �<��P���K���P ����������������BL���8�C�_��������7�6���><������������������ <�� ���������� �������7����������������������������������������� �����<�� �����������������6P���K���PBL���8�C��������������< �� ��KP4R:��PK�� ������� ������������66���� �����������������7� �������������������������6KP4R:��PK�� �������<����������� ���<�������������������7 448A9N���?�A�F6����������6��><����7����I@:;@T�6��������������<����������������LM�BL���8�7�C�� ���������������� ��KP4R:��PK �� ������������������������������6����������������6������������a!"%0!bc#Z!) '"+� #()#%"'.( %d.#"$%&#"Z[�!Z'Z#(%�/)!+�������V�� ����������������<����LM��������������������������7<�������������������������������5��������������������������������D������������<���W�������������V�����=�������������� ��������������7�����66��������5������������<����������6��6�� ����������� ����� ������������������������ ������=�����66��������<��� �LM����� ���������������������DEF�DG�?HI����BL���>�7�7ef@�@@AC�L�� ������7� ������������������6�����������5����������������� ���LM�6��� DEF�DG�?HI ������� � ������������� ����������6KP4R:��PK�� �������<����������������������� ����������������������BL���>�7eg@�9C�F������6����������=�����<���������<������������LM�7�������<�� ���������������G����������6� �� ���6��� �����������6� ��������������7�LM����������6������� �<��� ���������������6�����5����������������h����� �P���������������6������ ������������7<�6���� ��� ���������������� <�������������6����66�����������<��������=����� ����� �� �LM�7������� <�� � ����� ��������DEF�DG�?HI�����D�������7<��5�������KJF�������6�������66���������������������������6����66������������1�6���� ��7�� �LM��������� ������������������������6KP4R:��PK�� ��������7�5����������6�����66����66�����������6�����<��� �������� �� �������� �� ���6��� BL���>C7

Q�������ijkkljmnompqlrsjmsjtuvwxyzt{|{x}t 2���8�6A8

~�����������������������������������������������������

Page 4: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

��������������������� ���������������� ������� ���������� ���������������� ����!"�#$!%&�&'�(&)��*+&���),-+.(&!/���0123���410 ��� ���5�� ������6 �����7������0123 ��7��������������� ���892:;385;395;32<����=���������0123>��0123?��410���� ���@������� 6 ���������� ������ ����6�������@�6 ��������6��A��=�410���6��A>���410���6��A?�4����� ��������0123���4106��@�� ������������ ������� ����� ����=@��A��������������0123���4107���7��@���� ������� ����� ����:B���C<�D������ ������ �����A6 ��������� ��� 6��0E8 �����0123>5?���4102>:06�� <52?:0���� <@� �� �����������FG8HF/HCIJ������K��������7���7��@��0123>=0123?=� �4102>:06�� <����� �6 �� � � ������� ����������BD�=@�����4102?������:B���C�<��BD����@��@������ ���6������� 6������������6����1��H0��H1 6���������������2���������� �������0123>5?���4102>��0E8������ ���� ������� ��������BD�@���7�������������� �����L����������� ��0123M�410�������� �:B���C�<�4���=@���������������0123>5?���4102>7����� ���������������� ������ ������� ������06�����=��������������4102>=@������������������������7���6���������N0O>� �����834

P)%Q�R'-(&)�S)��!&)�")T)(-'!+'&&�U-''&,'-%'���)�%T'&�!(+��+&'+&VV!Q�WXYZZ[\[] Z_\][abcd[eYZd_fXd[XZYXZgg_hijklimlnopqr\fsZtuYZ__\v[vwxd[v]luYvcvfZYlyz{rZYZ_ZZZ \[fv|olrZggugdfZ_}\[d_Z\[s\e\fvY_wYvcdg\eYdY~h�dge\vXsZcqrZYZd Z dfd�[dgXv[XZ[fYdf\v[vw��i\[fsZ\[bXf\v[cZ\bc �sZcZ\bcrd_Xsd[]Z Z�ZY~vfsZYd~b[f\gd~��rsZ[XZgg_Xv[�ZYfZ fvyz{luv_\f\�ZXZgg_�__Z[f\dgs\f_rZYZ\Z[f\�Z e~yz{luv_\f\�ZXZgg_d_\{�_�cd]Z_rZYZfd�Z[v[ d~�dwfZY\[s\e\fvYfYZdfcZ[f{v_\f\�Z\{�_rZYZXvb[fZ e~yz{luv_\f\�Z_fd\[\[]d[ �bd[f\�Z v[ d~�TWXYZZ[\[]YZ_bgf_ijklimlnopXZgg_rZYZfYZdfZ r\fsXd[\dfZ�\[d_Z\[s\e\fvY_y���ydudc~X\[����o���bd[f\fdf\�Z dfddYZfsZcZd[�W�iwYvcfsYZZ\[ZuZ[Z[fZtuZY\cZ[f_+�tuYZ__\v[vwuYv]Z[\fvYcdY�ZY_d[ ugbY\uvfZ[fcdY�ZY_bY\[]eYZd_fXd[XZYXZggYZuYv]Ydcc\[]e~c��y�y��}\[s\e\fvYfYZdfcZ[f�y�l{�yd__d~_rZYZuZYwvYcZwvYfsZcyxkZtuYZ__\v[vw\[\XdfZcdY�ZY_\[fsZijklimlnopXZgg_wvggvr\[]c��y�y��}hy���ydudc~X\[����o��q\[s\e\fvYfYZdfcZ[f

�������������������������� ¡¢£¤¥¦ §§¤©  ;��ª�>?

�w�X\dg«vbY[dgvwfsZ�ZggjZdfsj\wwZYZ[f\df\v[k__vX\df\v[

Page 5: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������� ����������

��������������� !" #$�%&� &�'()*+,-'./.+0' 1�2�34567

89:;<�= >?�� 9�@�A�B���@B<99�?���<��< �CDD ;<��< �

Page 6: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

�������������� ��������������������������������������������������������������������� ���!�" ��#$�%#&%'(�����)*����+�,���-����������./���%���-�����������..���������-����/����������� �� ��!�" )*����+������������������� ��!�" ���/��������������. ����������������������*0�� �������-������������������������������ ��!�" ���/������������./���%���-�����������..����

12334567389:73;<862:=53>?@ABCDEFGHIJED@KL@M@NOPQ@KRSTUMPUVQNTVKTUPHVR@WOTXNUTUYYTOKZUPQ@OKBV[\][_ abc3dd2e373<9f6c3fghijklmnoji<9p<g<q872<9=f<:8chq3<9f6cq<89n3f<6n=q<9f<c=q3fq<n3:8<9q2rsc=d3g=7tuvwnrMl<93q<c=9=dh2<28x<yz2x78n[\][_ abc3dd2e=2:37x87n3f=xq37<9f6cq<89e<qpijklmnoji<9p<g<q872r{6=9q<q=q<898x<9f6c3fc3dd2e=2c869q3fghj<di3fj:82<q<;32q=<9<95r{6=9q<q=q<;3f=q==73qp3n3=9|s}[x78nqp733<9f3:39f39q3~:37<n39q2rTk8n:=7<2898xg73=2qc=9c37c3dd2=9f<yz2;<=j<di3fj2q=<9<95x87d<:<f=cc6n6d=q<89rsc=d3g=7tuvwnrR ou=9f�kk�u��c3dd2e373<9f6c3fghijklmnoji<9p<g<q872<9<9f6cq<89n3f<6n=q<9f<c=q3fq<n3:8<9q2rsc=d3g=7tuvwnrU�82<q<;3<yz2x78n ou=9f�kk�u��e373c869q3fghj<di3fj:82<q<;32q=<9<95r{6=9q<q=q<;3f=q==73qp3n3=9|s}[x78nqp733<9f3:39f39q3~:37<n39q2

?@AB��YOMVYAUKUU�WPUQQ@OKWPO�Y@KAO�@?�QBV�3=qn=:8x53932f<xx3739q<=ddh3~:73223f<95d8g=di�]n<c78=77=h=9=dh2<2e=2:37x87n3f89[\][_ abt<yz2t=9f:82<q<;3c89q78d=f<:8chq32rM�<37=7cp<c=dcd62q37<95e=2:37x87n3frsq=q<2q<c=d=9=dh2<2e=2:37x87n3fx78nqp733<9f3:39f39q3~:37<n39q2r]2<59<4c=9qf<xx3739c3g3qe339<yz2=9fqp3<7:=739q=dc3dd21��vrvvu>t=9f98f<xx3739c3g3qe339<yz2=9fqp3c89q78d=f<:8chq321��vr�>rT�io�ki7326dq22p8e73d=q<;3ni�]d3;3d28xf3493fx=qf<xx3739q<=q<89x=cq872<9c89q78d=9f<yz21���3~:37<n39q2>

�-���������������������������� ¡¢£¤�¥¦¥¢§� ���©�� ª

jx4c<=d«8679=d8xqp3k3dd\3=qp\<xx3739q<=q<89]228c<=q<89

Page 7: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������ ������������ ���� ���������������������������� !"#!$%&'(#)%)'*"+",$(-./01.213456!''""7(8!9#7)#"7:;0<)%9"7:;0=(,:>?@<A=)%9-B>:?<C:)D#($EA?=C:+6#($E)$!"F,G6+!%##(+%7+&+#:>?@<A=H:)D#($H($:+6#($!ID$!""+(%H$!"D!6#+J!'*KLID$!""+(%"(,9(8%"#$!)-#)$M!#"DN4,($:)D#($)%9D0@B<1N3OP,($:+6#($8!$!$!9F6!9&*:)D#($($:+6#($"7:;0"H$!"D!6#+J!'*K:<Q:>?@<H:=Q:>?@=K�./01.213456!''"8!$!#$)%"9F6!98+#7:>?@<A=)%9-B>:<A="7:;0")%9#7!%6F'#F$!9+%+%9F6#+(%-!9+F-KRF)%#+#)#+(%(,+%9F6!96!''"8)"6(F%#!9&*>+'1:!91>D("+#+J!"#)+%+%MKB7!7+"#(M$)-$!D$!"!%#"#7!$)#+((,%($-)'+S!99)#)&!#8!!%#7!#$!)#-!%#8+#7"7:;0"($/.N>K:<Q:>?@<H:=Q:>?@=H-<Q-B>:?<K@+%!#+6)%)'*"+"(,+TU",$(-./01.213456!''"),#!$+%9F6#+(%8+#7:>?@<A=1-B>:?<"7:;0"+%+%9F6#+(%-!9+F-KRF)%#+#)#+(%(,+%9F6!96!''"8)"6(F%#!9&*>+'1:!91>D("+#+J!"#)+%+%MKRF)%#+#)#+J!9)#))$!#7!-!)%VNL.,$(-#7$!!+%9!D!%9!%#!ID!$+-!%#"K�U!%#+J+$)'"7:;0"(,0@B<)%9W:N<8!$!!ID$!""!9+%./01.213456!''"K�./01.213456!''"8!$!#$)%"9F6!98+#70@B<)%9W:N<"7:;0")%9#7!%6F'#F$!9+%+%9F6#+(%-!9+F-KX("+#+J!+XU"8!$!6(F%#!9&*:TX1D("+#+J!"#)+%+%M(%9)*OH)%9+TU"&*>+'1:!91>D("+#+J!"#)+%+%M(%8!!Y3KRF)%#+#)#+J!9)#))$!#7!-!)%VNL.,$(-#7$!!+%9!D!%9!%#!ID!$+-!%#"

Z[\] _\abcddecfghfijeklcflcmnopqrsmtutqvm w\xyz{|}

>,G6+)'~(F$%)'(,#7!?!''/!)#7/+,,!$!%#+)#+(%0""(6+)#+(%

Page 8: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������������ ����������������� �� ������������������������� !"#�$�!���"�%&!' ��(#)���*#)+�"��++�'+��!� �!$"!����$��!�!�����,�-�*�##+���- ./012�&/. ��-�(��"!+%3� "(+�!4�� �-�� ./012�&/. ��-�(��"!�!�������!��)*��*�## !"5#�$�!���"��������5�� �����������!��(!��+�*��*�!*�##+�()��"����+6��,%7��(8%3�$)!�-�!�4�#)����*#"�",���*$"!����"����-�+"$��,�!�++�'%&-����)!� -��"�' �"$���+��+�**"� �����('*�++���"�"$9��:;�9�����<�������������������:=<>?@ABCDAED@?FGHD@IIBAEJKLMBNOP@@QBKEJRDCKSETP@?@C?@AC@JPKCUVWXYZ?SIK[@?ACKE\D@IIBN]KAI@TP@?@@]AIRAC@J _CU@C?_AE IR@J_@@aDIRBKSEABBA_ACJA_FA[C@?C?@ACb@ECYcUSPEA?@CU@b@AE[SIJDUAE\@KED@IIERb @??@IACK]@CSCU@dFUCKb@SKECAEJcef[?SbCU?@@C?@ACb@ECBYg@II?SIK[@?ACKSEDUAE\@ACJA_Fh<GKb@DSR?B@Y�= KLMBNOP@@QBKEJRDCKSET[?SbFGHP@?@B@@J@J[S?CU@BS[CA\A?ABBA_YiRAECKCACK]@JACAA?@CU@b@AEjcef[?SbCU?@@KEJ@@EJ@EC@a@?Kb@ECB

k)�����#%lmnnompqrpstouvmpvmwxyz{|}w~�~{�w ��,��"$��

�[�DKAI�SR?EAIS[CU@g@II�@ACU�K[[@?@ECKACKSE�BBSDKACKSE

Page 9: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������������� ������ ������������������� ����������������������������������������������������������������������������������������� �������� �������� �������� ������������������������� ���������� � ��������!"#$!%$�&' ������(���� �����)��*)+&��������������,-�"�� ����������������������������).����������&�����/�����������������������������������).����������&�������������������� � �� �������������� $�������������01-23��10���������������������������������� �����.34������0�����������!"#$!%$�&' ������(������������������ ��������5 ������ ��������������������������� ������������������������������������6�������������������������� ����������� � �� �������(��������������������������� ������������������� ��������������& �����������������������5 � ���������� ������������� � ���������������������� � �� ���������� ��� �������������������� ����������� ���789:;<:=>>?@<;:AB;A;9?CD:8=EAC=@C8:9:8F8@AEG;C=G:8CH::8@C8"������� � ��� ������������������������������� � ����� ���������������� ��� ��������5 ������������� �������������������������$ ���� ���������-������������������������������������� � ������������I���������������� ����������������������������������� � � ������� � � ���� ���� ���� ��J������������������� ������������������ ������� � ���� ���� �������������� ������ ����������� ��)���������I�������4'�4K���) �����������������,-�"�� ���������� �������� ������������������������� ����++��4�L�������K�M���� ������������ �����������������������������������.��4��������� �������������������� ����������������$ ���� ����������+3�.�!���I$��� ����� ����!""��������01-23��10�������������� �� ������ ��������������� �� �0����� ���#���� �����5�������������������������������I���� � ����� ������������������� � ������ �����������4������J������������10301-2����������������������� ����� �����������!""������������� �� � ����I��������-������ ��������������� �������� ������01-23��10���������������� ���������������� ���� ����������� � �������������������&����NO)+��������������������� ���� ���� ��������� ������.34������������ �����������

�������� �������� ��������&���/������� ���� � ��� ����� �� � ����� ����� �����10301-2������������ �������� ���$�����).������+P)+�� ���(������� ������������������������������ ������� �������������������������� ���������Q-���������� �������K+M��L�($����� � �����I������������� ����������������4���������01-23��10������ �������� ����������&�������������L�( � �� ���� ��� � ����������� ���� � ������ ��������������� �������R&+M���� ������� L�($����� � ���� ��� � �� ����01-23��10�������������� �����������$�����4������J� �� ���������� � �� ��������������� ������L�($����� � ������������������������������� � �� ���������������������� �������������� ������������������������� ���������&������10301-2���������������� �������� ������SP)+�� ����$������������ ���� ����� ���������������� ������ ���� � ����� � �� �������� ���� ��10301-2 ������������ ����� ������������0� �������������� 01-23��10�������� ��������������� ����������$�������I�������L�($����� � ���������I��������������"���� ��������� ���������� ���2�&S$����� � �������������� 01-23��10���������������� �������� ����� ��$���������������� ������ ����������� ���������&��������������������������� ����������������������������10301-2���$�������� ������� � ���� ���� ���� ��TUVWXVVUYZJ�� ���������������������������������� �����������01-23��10������������� ����������������� ������� ������������������ � �� ��������� � ���������������5 ��������������� ��������� �� ���� ����� ����� ������� ������� ���������������������������� ���������������������������������� ������� � ���� ���� ���� ���� ��0���������������� � ����������������������������$�����������01-23��10���������� ����������������������������5�������� �����$���������� ����������������� ������������� � ���������01-2)��������I���������������� ���������������������������01-2.������������������������������%�� ����� ���������01-2��� �� ���������������������� ����� ������������������ ���������������[�����������$������43�&�#�� �������������01-2)���$�����������������$�������� � ����� �����S�

\������]__ abcaNd efafghijklmgnonkpg (���'��).

qrstuvwxyz{|vwyr}~���ww��v}~�urr�{�|}uv}uy|���ytuv}uy|

Page 10: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������ ����������������� ���� �������������� ������������������������� !�"!#$%&'(���(�)�*�+,���-*.+,/���*01�����-*��(0*2���-�3��40(�5(�0��*(�/�,0��,4��-6�7��0��(89�*���-�(,*�,��*�5(��� !�"!#$%��-*�+:��5��40(�,*�0*2�6;3�8��(:��5��40(�,/���,��*��-�,3(0(:���(4,2���0�,,6;3��40(�13��(�91�,-*-�(�,3(/-*55����2�*��� !�"!#$%��-*�+8��(:��5��40(�,6 ��"���,�2��2��,:�������-<9#;=2���,*�0*2�/���,4�:*2���9��0(>�-/3���3�1�*0��9�40(�,3�-���23�-?@AA00B6C�������3��D@E(5��23�40(�/�,��,�2��-��-�,0���5��:0���(5�40(���3����:�,�<�*�:F00B�/�,�(���0(>�-�(0(-��1(,�(1����*>���,*-4��<���,�2��2��,6GH'IJ0;HG*�3*<*�(�,&GKL)/*�3�-*1(29��*�-42�*(�0�-*40*��3����1�����/����-0*�*,����--*��2��9*��(�3���,�2�*(�2�>*�96GKL/*�3(4�*�-42�*(�0�-*40�0�-*40(��9*��3����1�����,(��(�����0���/�,4,�-�,2(���(�,6;40(���24����2�& )��-0(4,�,4�>*>��&�)/���0��,4��-&MN=A)6��(,�(1����*>���,*-4��C.�!#;=�40(�,/���������-<9GH'IJ0;HG*�3*<*�(�,&GKL)/*�3�-*1(29��*�-42�*(�0�-*406C.�!1(,*�*>�2���,�81��,,�-�3��-*1(29��0��O��,1��*�*1*�B/��O,�5�������,1������*(�&BAA2���,2(4���-1��,�2�*(��MN$)6;3�,2���<����1��,���,=AP06�I*$Q&R7')!1(,*�*>�2���,/����>��4���-*�1(,�(1����*>�<���,��*,,4�,������-/*�3GKL��-*�-42�*(�0�-*406S(�0��<���,��*,,4�/�,�,�2(���(�6I*$Q!1(,*�*>�2���,5�(0��24���-�40(�,������-<9GKL/*�3(4�*�-42�*(�0�-*40�0�-*40(��9�(��(�����0���/�����,(�8�0*��-

TUVWXYVZ[\] _]ab cd_ef]f]ghijklmgnonkpg qVrXstuvw

H5x2*��y(4����(5�3�'�������3�*55�����*��*(� ,,(2*��*(�

Page 11: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

���� ������� ������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������������ ������������!� ��������"�������� ���������� � ���� ��� �����������������������������������������������������#�� ������ ������$�� � ����������������"����������������������� ���������������� ������ ��� �����%�����������������"��������� � �� ������������������� ��� ������������ ���������������������������&' �������� �(��������������� ���������������)��������������������*�����������������������#�������� ������������� ������������������� �����������������$������������������������������������������� �������� ������ $�� � �� ��������������� � ��%������������� ����"�� ����������������������������������������"���������$������ ����������� ��������������������� ��������+������������������� ������������������ ���� ���� $��� ����������������������� ���� ���������������������+��������#���������������������������� � $����������������"���� �� � ������ ��������������������������,�������������� ���� ����� ����������� � �� �� ������������������������ ������������ �������-��� �#�������� ��������������������������� ��.������������/�� ���"������������'���� �������� $��� ������"������������������ ���������������������������� �������������$����������������01��������������� ���������������������� ����������� ����� ���������������������������������������������������������������� ��� �������� ��� ��������������� ����������� �����������*���� ���������������������� �������� �� ���$����������� �� ������������'�������������� �������� ����� ��������������������&���� ������������������������� ����(23�2��4������� ������������������ �� ���� ��������� ���������������� �� ��������������'��������������� �������5�2���$��4�������������$��������� � ��������� �� ����������������� ���������� ������������������������� ���������������� ������� ��� $���������� �� � �����������������������������"��������������� ������ ���������� ������������������ ��������� �" ������������������������������������"������������������������������������������� �����������������%��#�� �������� ��������������������������������������.���/�� � �����

��������������������������������������$������������������������ ��������� �������������������������������������������������������������������������#�� ������� ����� ������������ �� �$�������������"������������������������ ���������� �� ��������������� ��� ����6789:;<=>??@A?BAC>D�������� � �� ���E,+"E4"�F��E,+"E4"235���D��25�G&+���(������������� ��������FH������&E��1 �(��,��� �I�����'��J�����"���&D� ���( ��������5HK����� ��������&E��"����"1���(����"����������� ���&*� �������(������� ���L��������� ��&*� �������(�3GM����K��2�D������� ��������+��������������� ������������ ����������NC>OPB@OQ@>C@>??C>RCSTCOUUVQT4���� � �� ��������������������3�HW5H� �� �X2���� ��� ������ � ������ ��������������&4,(��3��� �������Y��$�������������� ��������#����������������2ZE �������$����������������� �����&���� ����3������������(���� ���� ���� ����� �� ��'��� ���� ������������ �����,EJELY52&2KY41(���5ZE��#"���������H��[E������������#���������2HHZE�������� ��&E������"1���(�Y������ ������� ��������������� ������� ���������� �� ����� ����"�������� ��������� &\��"4���*� (���2[E]2GF32������ ���5[E ��#���������H��[E������������#���������2HH[E�������� ����������������������������� � ����������������25����Y����������������� ������������"���"�&E������"1���(�������� �������� ���������F�_abc=����d+���#�� �������������������������&*� �������( ��������������� �����I������� ����������d+������������,d��*&e����(����� ���,d+ ���������������� ���������d+ ������ �������� ����������������� ������D���Y������ ,d+1�����������&�� ��(��� �������� �����������"����0������������������������� ������fV@CSOCCOgOQO?gPVPE� �������������������������%��������h�� ������-������������4���i��*����D���D�"52 �J#��������4������������������������������������������� �������������������������������������� ���������4��+���������1 �������������)����������*����4��� �� 3�e������� �������������������*����-�����1�����������������������

]�����jkllmknopnqrmstkntkuvwxyz{u|}|y~u 0��5H��52

������������������������������������������������������

Page 12: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������������� ���� ������������������������������������������������������������������ ����������������������� �������������������� ������������� ����� � ������!� �� ������������"������������!��!��� ������ ������� ������������������������������������������������� ����������������� ���#�� � ������!� �������������"$��������������������������!!������� ��%�����&���!� ���!!������ ��%��������������������� ����'�(�!������������������ ��������� �%������������������������)*���� ��%�������� �����%������� ������+,&!���������������������&��%�� ��-.���/��0���%��������������1�����������������������������������������������2����������� ��������� �1�!!������ ��%�������������������� �� ���!���� ������ �� �� �������������� �%������������%�� ����!!�����������%�� �� ����������� ���������������������!����!!���������������!���3���#������ 4�����- ��%566��������������� ����6�3#5��$�2780�������%������� � ���������� �����)����������� �������� ���������������3������%������- ��%566����������������� ����������60�� ��� ����������������� ��%!����������������� �����!�����������������%�����������9:;<=>?@ABC;BBDE@AFGH>=>CFHIJ=K=:=FF=;FL��������������������������)*����������������� �!2���������6������28�����M����������������� �(�M��������������� ���� ���-/������M������0�M���%����!���������������������� �%����������!��������� �������%��������%���������� ���%����������%��!�����!����� ���������)��� ��!������� �����-2�����6�� 0�����%�������8���!��$N�������%����������$����ON���������� ���!������O����� ��M����������������!�������2PQ2O�� �������������������������� �����������M����������������������% ����������������%��&������������������������������� ���������R�%�����������%��!����������%�������S:B=FJE=>EB:TGUVT=>CGWVEB@@J:=>F<@=>J=JGH>=>CE=>EB::BEA::B>EBXHCB@G>XGEB&�������%�����������%��!�������������������������������������!�����������!����)�����,#1�YM�16,M+�����!OQ7�����!�������%��� ���!��� ,M��)��������&�����L���������L������ -)����������'&�ZY&0�������8[2�O�����������������L*����)*����2��L/Y������������� �����������!���������� ����������������%�������������������!��%���� ��������������������� ��������!�����--*[480680����������&�� �����!����������� ������������������� �������������������%��������%���!���������

)������������������������������%������������������������!���������������!������������������������!��� ���%��������/�������������������� '1&�'/�PO7���������������������� �������� ��� �%����� ����� ������ ��\�����$�3������� ��]�N�!��� ���������������������!��������!������� ������������8��$��������������������%���%��������������������������'������������������� -'110%������!+#M Q��#+�� ���������� ���%�� �������������������%��%����� ����������+����� �!&�������4���%������� �'11%����������������#+Q+#M �� ������-8_'+ a%���� !��82�� 0��� ����� ����������������������� �������������� �!������������&��%�� ����������� ������ ������� 2_' ������� ���������' ����� ���� ����� ������� 8��_' �������� ������� ��������������%�� ��������-.���/������0�'11%�������� ������������������ ��������� ����������������������������'���������������������������������������������� ����!���bM�� ���� ��cQ�]�dEe>Hf@BCKBXB>JFghijklmnopmqrshtuklvwxkryhxgklszrt{trrzthkvxlsijxu|klouptx{i}~jxuyrtmxuuo{{rtihvxl{kti��stkliuztr|�jx�vthl�u�xupr�ht��luixioih�����������������}�}���luixioihrz��xlxpk�klv~tklu�kixrlk��pxhlphu�����~q����������}�}��klv�hvxpk��pxhlix�pqhuhktpj�rolvkixrlrz�oklsvrls�tr�xlphxl�jxlk�����������}�}�}dAJ H:CBJ=G@F��klphtnxr�rs��x�xuxrl��h{kti|hlirzqkvxkixrl¡lpr�rs��gkujxlsirl�lx�htuxi��pjrr�rz�hvxpxlh��kxli�roxu��¡���������}��hvxpk��hlihtrz�ir|kir�rs��~jh�xtui�z��xkihv¢ru{xik�rz�xlkl�lx�htuxi���������okls£jro��jxlk}��pjrr�rz�ir|kir�rs���xlkl�lx�htuxi���������okls£jro��jxlkdAJ H:F¤EH>J:G?AJGH>F�}�}shlhtkihvijhj�{rijhuhu�vhuxslhvijhh¥{htx|hliu�klvklk��£hvijhvkik}�}�}��}¦}klv�}�}{htzrt|hvijhh¥{htx|hliuklvshlhtkihvijhvkik}�}�}ytrihijh|klouptx{i}§©ª«¬­® °±²ª³ ®µ§«ª¶¬­· ¹º ®µ°©©±»¬­®® ¹º ®µ¼BIB:B>EBF�}~kmkjkujx�½}hik�}�lvopixrlrz{�otx{rihliuih|ph��uztr|kvo�ijo|kl��tr��kuiu��vh�lhvzkpirtu}¾¿ÀÀÁÂÁ����Ã���������}�}�k{{�n}Ä��kij�½}qh{trstk||xlsir{�otx{rihlp�Åuih{yxuhthuhiixlsrzijhh{xshlhixp�klvupk{h}¾¿ÀÀÆ¿ÇÈÉÁ����Ã���������}�}�jhtt���}n}Ä�k�h���}�}qh{trstk||xlsph��o�ktxvhlixi�zrtthshlhtkix�h|hvxpxlh}¾¿ÀÀÁÊË�����Ã����������}�}�£sx�½}��klkikl�¢}Ä�umhlvht�n}�otthliuikiouxlpklphtph��th{trstk||xlsklvxiup�xlxpk�x|{�xpkixrlu}ÌȾÍÎÏ¿ÐÆ¿ÇȾÀÑÎÈÒÎÏÓÀÈÁÊÂ����Ã���������}�}�ryhtu��}Ä�r��kpm�q}Ô}�lvopxlsuik��hth�htuxrlirkpjxh�hpklphtprlitr�}ÕÍÖÈÆ¿×ȾÍÎÏ¿ÐÁØ����Ã���������}�}�kls��}�}��jx��}Ä�jxl��}Ô}qh{trstk||xlspklphtph��uÅ�kpmirijhzoioth}ÒÎÏÓٿοÂÉ�����Ã����������}�}¢rpjhv�xlsht�½}hik�}qh{trstk||xlsrzk|h�klr|kshlr|h��lop�hktitklu{�klikixrl}ڿοÇÛ¿×ÈÁË�����Ã����������}�}qk|ru��hÜxk�Ý}��tksk��}�}Ä�hlhlvh£��}x���uztr| pklphtph��uÅpjk��hlshuklvr{{rtiolxixhu}ÞпÎßÇàÓÀÈà¿ßÈÁË����Ã���������}

a��������áâããäâåæçåèéäêëâåëâìíîïðñòìóôóðõì L���22�!28

¡z�pxk�Ürotlk�rzijh�h���hkij�xzzhthlixkixrl�uurpxkixrl

Page 13: Identification of protein kinase inhibitors to reprogram ...

������������ ������������������������������������������������������ ����������������������������!����������!��!���"��#����#����!� $������#�����������%&'()*&*+,�--.�/--012-1345�--01�31��������6�7������8������������9:�����!���������������������!�����;<((=>>?�.14�/.1.-2-1315�33�@������6�����������A��B��������C��D�!����������B�:�E-�����#����$����������#������������������!���������������!������������!��#����#���������!�����FGH*<<I'JG>,,�4K1-/4K312-11�5�3-���������A��������L�����!��������!���#����������������������������!��!��!�����MN('GOPQ<R'P=GI'JGSIR>TU�.1/.K2-1315�34������8������V��������!��#������#�����������������#��"��#��� �#����!�����������$������!��!�����!��� ����"��#����#���������!�����MW(I%OX?��314-12-1315�3.�����:����������#������������7YZ ��������� ��Y ���#��!���!����������������!��#����#���������!�����;<((=>>[�3\13/3\1K2-1335�3K�D��B������7�L!������������������������� ��������!��#����#���������!��������������������#�����!$��������]���!���$����������!����!�����;<((=>>U��31�/�33�2-1335�30�V���:�V��������� 41-��#����������������!��!��!���������#����#�����7: !��� ����������OR>_�-33K/-3-.2-11\5�3�a��������������!�#��!����#�������$��]���9K4�����9�OPQGb*=G>[��3/��2-1335�3\�a��������B��#�6�7�����������a�V�����������������"���������!��!������������HcNNG%dJ&G%&'(<G,?�K�/0K2-1345�3��8��!����9������7#�������!��������!��#����������������������������$������OPQGH(eec&Gf�04K32-13K5�-1�D��������������9�����B���!�������!��������������#����������������!��#����#����!��FGH*<<GMghiJ(<G,,f�\0\/\\2-1335�-3�D���:�:��C��������V�a��7�����B��������!���������!������!��������!��������������������!����������O*cN(&UT�0-0/0..2-1335�--���$��������a��������8�j����#������������!��#����#���������!������������!���������#��OPQcN*_[>�-�K/41K2-13-5�-4�:����B������:����!��!���#��������!�!��"�������������������!!��������������OPQGH(eec&G?�.33-2-13.5�-.���������������"��������L$��$�������������!����$�#K4��#�������H*<<*dGk�-14./-1.-2-13.5�-K�����������Y���!����a��:���������������������!��!���!��!�����������H*<<>+T�--4/-442-115�-0�l����j�������������!��!������������!��$�������������������!��HhQ()*&*QGm*&(e**iG>,,�-33/-3\2-11\5�-�l����j���������!��������"�������������#����!���������������3��� ���������������#����!�������!������������!��!��HP&'*N *iGfU�330 /330\02-115�-\�Y�����n��������������"������������!������������!��!�o����������#K4���#30#���]����Xb;%FG,,�.-3-/.---2-1145�-����#����6�:����!���!������������##��������������������������o����!��� ����$�������$����H*<<>,T�K34/K--2-11K5�41�@������6��������������� ��������������������$��!�������!���������#�� �������������9:!�����OPQcN*_fT�33.K/33.\2-11�5�43�V��D������������.pa����!�����$����������9:!�����#�����������OPQcN*_fT�3340/334�2-11�5�4-�V�����������a��V���:�B�����"��������!����!���� ������������7: ����"�������!���������!�����b*Qg(=ib(<G;J(<Gfk[�3.3/3K12-1335�44������6�����������a�����Y���A���������a��:���#��9��������������������!���������!����!�����$���������������]�������#����MN('GOPQ<R'P=GI'JGSIR>T[�0K14/0K1\2-1335�4.��##��B����D��!���A�6��j���C��C���������:�����41-#���#��������������������������!�#�����$������32��:35�����#����$����������������������������������$�!�����������$���#���!:0�������FG;J(<GHg*eG,k>�\01-/\032-1305�4K�8���:���������8���8��C������l����D�a�#�� ����!�����"���E#�������������"���������������������!�#�����$������3$��!��"�������q�3p:0B3����������r&QGFG;J('g*eGH*<<;J(<Gf_�-K/442-13K5�

40������V���������#�����#�#�������9�9p9�79����������: 3���$�����!����!�������#���!�� ����!������$�!��!��"�������9�4B���aB��FG;J(<GHg*eG,[k�-30�./-31K2-13.5�4�V������"��q�Z��������������A��Y��������������Z���#���!����"��������������������!�2��5������ ���!���������]������!��������������� ���!���!�������H*<<s*PQgsJiG?��3-3.2-13.5�4\�������7�a������:����!������"����#�������������"���������� ����!����������##����������#������#�����!������������!��������HP&'*N*iGf_�--1K/--332-11.5�4��9�������Y�a��q������ �����$����:�����!����������$�������#����������������!��!��������������������]��������������#�]�����n����� ��!��#���$�����!��#��E!���������Y�3!��� $���������"�!!�����HP&'*N*iG?[�3.\0/3.�423��\5�.1�:�������6��������!����������"�����!��$�����!��!����!�����!�����������$����� !�����"�����������R&&GIcN)G%&'(<G>?�-�K./-�0.2-11\5�.3�������6�������9���#�����������4 �������!!��������#����#�����"���������]��$�����$������#�#�������������!�����������!���!���������#� ����!���#�#������A�"��������������������FG;J(<GHg*eG,[T�-1�0\/-1� 2-11K5�.-�V���A�����������#����!�##��!���������n�!��$���������������"�����������#��"��������!��$�����!��!����!�����!������#��"�����!�����]�������������������������OP&(i'P<*_�K0\0/K0�42-13-5�.4�C�������C��������a��:�V��A����q����8�9���������� ����!��������#���!�������!��!���������������o�qBAt�����"����WJu*Nr&QG+T�0.-/0K02-1315�..���!����:�����������������a��Y��$���6��qB����$������������������� �#����!!���������������!�����HcNNGHP&'*NsNc)vPN)*Qi>T�3-/34.2-1315�.K�A��������:�����n��������� ��������������������qB�������3�������� �������������������������"������HP&'*Nb*QPiQPiG*uG,[�0K/02-11�5�.0�q���������a##��!����������qB����������$������HcNNG%dJ&GH*<<;J(<G,T�-.-/-.\2-11\5�.���������6���������6��D�$$����V��q��������8��qB3����$�����#�������������� ����]�������"��������������!��!������!����IQ*eH*<<i+>�3-/--2-1345�.\��������������#���!���������������"��� #��������!��#����������!�������������������������!��#����#���������!�����R)J&)H*<<>T��1\/�332-1335�.��������� �6�a��Z������V��q��"���� ������������L�:��Z� w�� �������a���q� ��������������!��!��������#������������#������������������!!������#����#����!�o�������#��������������$�����������!�������]�����������H*<<Hh'<*>T�40K\/40 2-1335�K1���������a�$����Z��D������A���q�������������$���������!��!���HcNNG%dJ&Gm*&*QGs*u�,+�K4/0-2-1345�K3�B��$���������V�������������"�������$������������OPQcN*_f_�K34/K3�2-1315�K-�C��!���������������������������#���!��o��������������������"�����#�!���!������������b*Qg(=ib(<G;J(<G[,>�3/3.2-13-5�K4��!����!����a�������:�l��B�������Y�B��q����������o�!��#��E#���]������!��#��E#��!����MgJ<(iGvNP&iGGI('GW(&=G;;J(<GI'JG+ff�3/-2-1335�K.�D����������7��������#���!����������������E����������#����������!�������������������!��OPQcN*_fT�4�-/4�K2-11�5�KK������������������������"����������!�������������!���������!����"�����!��"����������C��#���]���FGH<J&Gr&u*iQG>>U�4-.\/4-K2-115�K0�Y���������Y�7������a$�"�����!������������!��������������"���#���������������$�����!����!�����H*<<>,?�43K/4-02-1105�K�:����B������9���#��������������$������#������:0!������9a�9����$������������!���Y�a3 ��L!����!��!����%&'(QPN)*Q?�44K/44\K2-13.5K\�������������������������a��p��q�#���]����Y�!�3 ��L!����!��!����%&'()*&*+T�-..4/-.K12-1335�K�������:����������������!��$���������w���������@:\3������!������OPQGH*<<;J(<G>>�030/0-42-11�5�

xyz{|}z~���������������������������������� �z�|������

q�L!���n����������������������������������a���!������