Identificación de Riesgos, George Gray

Center for Risk Science and Public Health

Identificación de Riesgos

George Gray

Centro de Ciencias del Riesgo y Departamento de Salud Pública Ambiental y Ocupacional

Instituto Milken de Salud Pública


Riesgos Actuariales vs Modelados

•  Riesgos Actuariales •  basados en experiencia previa con el mismo riesgo

•  se pueden realizar predicciones con un alto grado de precisión

•  algunos ejemplos son enfermedades, accidentes automovilísticos, etc.

•  Riesgos Modelados •  basados en datos y teoría, no en la observación

directa del riesgo •  predicciones sujetas a incertidumbre considerable

•  algunos ejemplos son: riesgo de cáncer derivado de sustancias químicas, calentamiento global, etc.


¿Cómo se Realiza el Análisis de Riesgos?

•  Identificación de Riesgos

•  Evaluación Dosis-Respuesta

•  Análisis de Exposición

•  Caracterización de Riesgos


La Identificación de Riesgos Responde a las Preguntas:

•  ¿Qué efectos nocivos puede ocasionar el agente?

•  ¿A qué dosis se ven los efectos?

•  ¿Hay información adicional que nos pueda ayudar a comprender el riesgo que presenta el agente?


Identificación y Causalidad de Riesgos

•  La identificación de riesgos se trata realmente de sopesar la evidencia para encontrar una relación causal entre un agente y un resultado

•  Todas nuestras fuentes de información tienen incertidumbre

•  Epidemiología – datos parciales, confusos y conflictivos

•  Toxicología – relevancia de modelos animales, relevancia de altas dosis, ¿cuál es la respuesta adversa?


Algunas Definiciones

•  “El objetivo del análisis de riesgos es revisar y evaluar datos relevantes para dos preguntas: (1) si un agente puede presentar un riesgo cancerígeno para el ser humano y (2) bajo qué circunstancias se puede expresar un riesgo identificado.

US EPA – Directrices Propuestas para Análisis de Riesgos Cancerígenos (Proposed Guidelines for Carcinogen Risk Assessment) EPA/600/ P-92/003C

•  “La Identificación de Riesgos es la identificación de los efectos adversos que una sustancia tiene la capacidad inherente de producir” Directiva de la Comisión 93/67/EEC, Artículo 2


Tipos de Efectos Adversos

•  Toxicidad grave

•  Irritación

•  Corrosividad

•  Sensibilización

•  Toxicidad por repetición de dosis

•  Mutagenicidad

•  Carcinogenicidad

•  Toxicidad por reproducción

Fuente: Directiva de Comisión 93/67/EEC, Anexo I


Determinar el Riesgo

•  Epidemiología

•  Estudio de tasas de enfermedad en poblaciones humanas con y sin exposición a las sustancias químicas en estudio

•  Puede descubrir una asociación estadística entre la exposición y la enfermedad

•  En raras ocasiones puede establecer una relación causal o mecanismo que ocasione la enfermedad

•  Toxicología

•  Pruebas en animales

•  Medir varios tipos potenciales de toxicidad

•  Experimentos bien controlados •  Se tienen que generalizar los resultados en todas las especies y con diferentes exposiciones


Preguntas Clave en Epidemiología

•  ¿Una asociación es diferente de lo que se hubiera esperado por una posibilidad azarosa?

•  ¿Se han descartado los factores de confusión?

•  ¿La asociación es biológicamente plausible?


¿Posibilidad Azarosa?

•  Usualmente se explica por medio de exámenes de relevancia estadística

•  Tener cuidado con las comparaciones múltiples

•  ¿Evaluación de hipótesis o estudio que genere hipótesis?


Beber café

Fumar

Factores de Confusión

Cáncer de Páncreas

•  Uno de los temas más delicados y polémicos en la interpretación de estudios epidemiológicos

•  Con frecuencia “controlados” por medio de métodos estadísticos – preguntas sobre idoneidad


¿Plausible Biológicamente?

•  ¿El debate sobre plausibilidad es post hoc o es parte de la comprobación de hipótesis?

•  Plausible no significa correcto

•  Factor importante en el análisis de evidencia de causalidad basado en la epidemiología


Pruebas de Toxicidad

•  Se realizan pruebas en animales (usualmente roedores) para evaluar y estudiar las reacciones adversas

•  Se eligen roedores debido a su corta vida, tamaño pequeño y por relativamente de fácil cuidado

•  Las pruebas pueden enfocarse en toxicidad aguda (1-7 días), sub-crónica (3-6 meses), o crónica (1-2 años)

•  Otros exámenes analizan tejidos, células o biomoléculas aisladas


Preguntas Clave de Toxicología

•  ¿Los animales son como los humanos? (y viceversa)

•  ¿Se pueden extrapolar los efectos de diferentes niveles de exposición?

•  ¿Qué es una respuesta adversa?


De Animales a Humanos: Ensayos Biológicos de Cáncer

Pregunta 1 – Extrapolación del Efecto de Animal a Humano •  ¿Qué tan bien se traduce la carcinogénesis de una

especie a otra?

•  Todos los carcinógenos humanos son carcinógenos para algunas especies animales bajo algunas condiciones

•  la concordancia entre ratas y ratones es de 71% - muy raramente es el mismo tipo de cáncer

•  la concordancia entre ratones y ratas es de 75% •  la concordancia de rata macho a rata hembra es de 87% •  la concordancia de ratón macho a ratón hembra es de 89%

•  ¿Hay motives para creer que pueda haber respuestas carcinogénicas específicas por especie?

•  d-limoneno •  ¿respuestas específicas en humanos?


Extrapolación de Dosis: Ensayos Biológicos de Cáncer

•  Para maximizar la sensibilidad, los roedores son expuestos a sustancias químicas a niveles de 1000 a 10,000 veces mayores a la exposición ambiental

•  Pregunta 2: ¿Los efectos carcinogénicos observados en altas dosis en las pruebas en animales son relevantes a las respuestas humanas en bajas dosis? •  Sí

•  Teoría mutacional de carcinogénesis

•  Hipótesis de no umbral para efectos carcinogénicos

•  No

•  Todos los efectos toxicológicos tienen umbrales

•  Los mecanismos de carcinogénesis de alta dosis no se aplicarán debido a la baja exposición


¿Qué es una Respuesta Adversa? Ensayos Biológicos de Cáncer en Roedores

Pregunta 3 - ¿Qué es una respuesta carcinogénica en un ensayo biológico con animales?

•  ¿Respuesta en cualquiera de los animales en prueba?

•  En los ensayos biológicos del Programa Nacional de Toxicología, de todos los estudios positivos

•  28 % de los exámenes son positivos en todos los 4 sexo/especies

•  16 % son positivos en 3 de 4

•  35 % son positivos en 2 de 4 (usualmente las mismas especies)

•  21 % son positivos en 1 de 4

•  ¿Qué ocurre con los tumores en órganos de roedores que no tienen equivalente humano?

•  ¿Enfoque en tipos específicos de tumores o en la tasa general de cáncer?


Pro

po r

ti o n

R

espo

n din

g

Las Tasas Individuales de Tumores se Pueden Incrementar

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

liver tumors

pulmonary tumors

0 1 10 100

Dose


Pro

po r

ti o n

R

espo

n din

g

Las Tasas Individuales de Tumores Pueden Disminuir

100.0

90.0

mammary gland tumors uterus tumors

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0 0 1 10 100

Dose


¿Y Si Observamos la Tasa Total de Tumores?

300.0

250.0

200.0

150.0

100.0 total tumors

50.0

0.0 0 1 10 100

Dos e


Evaluar el Peligro – Análisis de Riesgo

•  Análisis de Riesgo

•  Surgió para su uso en el establecimiento de estándares y límites

•  Necesita operar a pesar de la incertidumbre científica

•  “como una política de la Agencia, los procedimientos para el análisis de riesgos, incluyendo las opciones predeterminadas que se utilizan al no haber datos científicos en contrario, deben proteger la salud.” “El uso de procedimientos de análisis de riesgo para protección de la salud como se describen en estas directrices de cáncer significa que las estimaciones, aunque inciertas, tienen más probabilidad de exagerar que de minimizar el peligro y/o riesgo.”

Foro de la Agencia para el Medio Ambiente de EUA sobre Análisis de Riesgos (2005), Directrices para el Análisis de Riesgos Carcinógenos (U.S. EPA Risk Assessment Forum (2005) Guidelines for Carcinogen Risk Assessment). EPA/630/P-03/001F


Elecciones en Identificación de Riesgos

Pregunta Elección Regulatoria de Análisis de Riesgos

•  ¿Qué especie predice mejor la respuesta en humanos?

•  ¿Qué sexo predice mejor la respuesta en humanos?

•  ¿Son relevantes los efectos carcinogénicos en animales expuestos a niveles de sustancias químicas 10,000 veces mayores que la exposición de humanos?

⇒  La más sensible

⇒  La más sensible

⇒  Sí


Riesgos Potenciales de Cáncer Identificados por Ensayos Biológicos en

Animales

Se ha descubierto que varios cientos de compuestos aumentan cierto tipo de tumores en roedores en un ensayo biológico estándar de 2 años

Agente Evidencia Animal Evidencia Humana Acrilamida suficiente inadecuada Cloroformo suficiente inadecuada Tetracloruro de Carbono suficiente inadecuada

1,4-Dioxano suficiente inadecuada Naftaleno suficiente sin datos adecuados Ocratoxina A suficiente inadecuada Fenitoína suficiente sin datos adecuados PCBs suficiente inadecuada/en conflicto Fuente: Departamento de Salud de EUA, 12º Reporte sobre Carcinógenos


Utilizar Datos de Riesgo

•  Clasificación de Carcinógenos de la Agencia para el Medio Ambiente (EPA) de EUA o Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC)

•  “Lista de Sustancias Peligrosas” de la Unión Europea

•  “Libro del Bicho Malo” de la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA)

•  Pueden generar requisitos de etiquetado – por ej.,

•  Directiva 67/548/EEC y modificaciones

•  Etiquetas de Pesticidas de la EPA de EUA


Clasificación de Carcinógenos de la IARC

Categoría* 1

Descripción carcinogénico

Evidencia Humana suficiente

Animal Evidence ninguna, inadecuada,

para humanos limitada o suficiente

2A

probable

limitada

suficiente

2B

posible

ninguna o inadecuada

suficiente

3

no clasificable

ninguna o inadecuada

inadecuada o limitada

4

probablemente no cancerígeno

sugiere no ser carcinogénico

sugiere no ser carcinogénico

*Todas las categorías pueden ser modificadas con información mecanística que brinde suficiente apoyo


Descriptores de Riesgo EPA

•  Carcinogénico para el Ser Humano •  Probablemente Carcinogénico para el Ser Humano •  Evidencia que Sugiere un Potencial Carcinogénico •  Información Inadecuada para Analizar el Potencial Carcinogénico •  Improbable que sea Carcinogénico para el Ser Humano

•  Descriptores multiples permitidos para un compuesto simple (i.e.,factor de carcinogenicidad de ruta específica o dependiente de la dosis)

•  Acompañado de una Caracterización de Riesgos de 1-2 páginas


Existe Incertidumbre


FDA

•  Aunque las investigaciones siguen en curso, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) dice que la evidencia científica disponible — incluyendo los hallazgos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicados el 17 de mayo de 2010 — muestra que no existe un aumento en el riesgo para la salud derivado de la energía de radiofrecuencia (RF), una forma de radiación electromagnética emitida por teléfonos celulares.

•  A pesar del drástico aumento en el uso de teléfonos celulares, los casos de cáncer cerebral no aumentaron entre 1987 y 2005.

Center for Risk Science and Public Hea

Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer

•  "Después de revisar toda la evidencia disponible, el grupo de trabajo de la IARC clasificó los campos electromagnéticos como probablemente carcinogénicos para el ser humano”, comentó en una teleconferencia para un noticiero el presidente del panel el Dr. Jonathan Samet, director de medicina preventiva en la Escuela de Medicina Keck de la USC. "Llegamos a esta conclusión basados en una revisión de evidencia humana que muestra un aumento en el riesgo de glioma, un tipo maligno de cáncer cerebral, relacionado con el uso de teléfonos inalámbricos”.

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Instituto Nacional de Cáncer

•  Hasta el momento, los estudios no han mostrado una relación consistente entre el uso del teléfono celular con cáncer en el cerebro, nervios u otros tejidos de cabeza o cuello. Se requiere más investigación debido a que la tecnología en los celulares y el uso que les dan las personas ha cambiado rápidamente.

•  A pesar de haber algunas preocupaciones de que la energía de radiofrecuencia de los celulares que se sostienen muy cerca de la cabeza puede afectar el cerebro y otros tejidos, a la fecha no existe evidencia de estudios de células, animales o humanos de que la energía de radiofrecuencia pueda producir cáncer.



¿Qué está sucediendo?

•  Diferentes preguntas

•  ¿Podría haber una relación?

•  ¿La evidencia es suficiente para decir que los teléfonos celulares están relacionados con las causas que provocan cáncer?

•  Incertidumbre científica

•  Estudios en conflicto

•  Difícil para la ciencia probar lo contrario


Reflexiones Finales

•  Los riesgos que representa un agente se identifican por medio de propiedades físico-químicas, epidemiología o estudios toxicológicos. •  Todas las fuentes de información tienen una

incertidumbre inherente en la capacidad de determinar una relación causal entre la exposición y el resultado

•  Muchos procesos de análisis de riesgo utilizan hipótesis “conservadoras” de cara a esta incertidumbre

•  La incertidumbre puede ser importante cuando se estiman los beneficios de la MIR.

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