Icaro 2015 ghio
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In attesa delle nuove linee guida ESC 2015 dell’ipertensione polmonare:
i possibili nuovi suggerimenti in tema di diagnosi e terapia.
Stefano Ghio
Divisione di Cardiologia
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Pavia
Corso di Aggiornamento sull’Ipertensione Polmonare. Pavia, 14 -15 aprile 2015
<vecchie o nuove LG?>
I messaggi principali in tema di:
definizione / diagnosi / epidemiologia /
classificazione / prognosi / terapia
del gruppo 1 di Dana Point
sono INVARIATI
<vecchie o nuove LG?>
qualche gap of evidence in tema di diagnosi è
stato colmato
(riportati nei position statement delle diverse
task forces del congresso mondiale di Nizza.
Sono peraltro estremamente specifici).
<vecchie o nuove LG?>
ci saranno novità in tema di terapia
(come queste saranno inquadrate
nell’algoritmo terapeutico è tutto ancora da
scoprire).
Dobbiamo evitare di prendere decisioni
cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.
Perché non abbiamo ancora definizioni chiare
di cosa è l’IP da sforzo.
Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter
(in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per
prendere decisioni cliniche.
L’interesse all’IP da sforzo nasce da una
necessità clinica: la diagnosi precoce.
La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).
La classificazione è utile per capire chi va curato e come
(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia
chirurgica).
La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi
(per esclusione).
La classificazione è utile per capire chi va curato e come
(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia
chirurgica).
La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP
Alterazioni istopatologiche delle arteriole di
resistenza nel gruppo 1
proliferazione
intimale
fibrosi
avventiziale
ipertrofia
della media
Normale IAP
lesioni plessiformi
UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONE
DELL’IP:
La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE
della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cui
l’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):
• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).
• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entità
dell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).
• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare
(classe 2 ed 1). ……
Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.
Corollario di una classificazione che include più
di 30 malattie come causa di IP, molte delle quali
richiedono approcci terapeutici specifici,
completamente diversi da caso a caso?
È importante raggiungere in ogni singolo
paziente una diagnosi eziologica precisa.
DD Specific Diagnosis Further Measures, if necessary
Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives
Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies
• Extractable Nuclear Antigens
• Thyroid Function and Thyroid Antibodies
• Urine Analysis
• Platelet Antibodies
• Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test
• Skin Biopsy
Chronic Viral Infection • HIV Test
•Cytomegalus virus (CMV)
•Hepatitis B + C
• Liver Biopsy
Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography
• Angiography
Liver Disease • Blood Chemistry
• Epigastric Sonotopography
• Oesophageal Gastroscopy
• Liver Biopsy
Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test
• Blood Gas Analysis
• CO Diffusion
• High Resolution CT
• BAL
• Lung Biopsy
Pulmonary Venous
Hypertension
• Echocardiography
• High resolution CT
• Exercise Testing (Catheter/RNV)
• Coronary Angio
• LV Angio
• Lung Biopsy
Pulmonary Embolism • Perfusion Scintiscanning + Ventilation Scintiscanning
• Spiral-CT or Pulmonary Artery Angiography
• High resolution CT
• Deep Vein Diagnostics
• Thrombophilia Diagnostics
Other Disease • Differential Blood Count
• BAL
• Specific Tests
• Histology
Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare
Una figura medica
• che coordini l’iter diagnostico
• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli
esami effettuati e quindi si faccia carico delle
decisioni cliniche.
“Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:
• Coordinamento cardiologico, in quanto:
il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).
• Non solo: coordinamento “dedicato”!
Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e
modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco
e cath dx) sono specifici della malattia IP
PROGNOSI DELL’IAP
An American Registry supported by the National
Institute of Health (NIH) (1981-1985)
SOPRAVVIVENZA MEDIA:
2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
a 1 anno sopravvivenza del 68%
a 3 anni sopravvivenza del 48%
a 5 anni sopravvivenza del 34%
D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349
• Come valutare la prognosi del pz con IAP?
• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita
poco negli ultimi anni.
• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati
segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come
definire bene la prognosi e come usare gli indicatori
prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il
f-up del paziente).
- Clinici: classe NYHA
- Funzionali: distanza percorsa e SO2 nel 6MWT
- Emodinamici: PAPm, PVR, CO, RAP, MVS
- Ecocardiografici: TAPSE, IT e LVEId
- Indicatori bioumorali di danno miocardico: BNP, TnT
- Indicatori bioumorali di malattia: endotelina
- Indicatori bioumorali: iponatriemia, IRC …
- Indicatori genetici?
Un gran numero di parametri è risultato
associato alla prognosi:
Prognosi: lo studio del ventricolo destro
• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343
• J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733
P(t) = H(t)A
H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2
A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)
(x=PAPm, y=RAP, z=CI)
“Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess
right ventricular function”
Un gran numero di indicatori ecocardiografici di
funzione destra è risultato associato alla prognosi:
• Pericardial effusion • TAPSE • RV area change • Degree of tricuspid regurgitation • Right atrial area • TDI/strain of the RV … • IVC estimate of right atrial pressure Quale è il migliore? La ricerca del <magic bullet> ha poco senso;
l’approccio giusto è quello multifattoriale.
Prognosi: lo studio del ventricolo destro
• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343
• J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733
P(t) = H(t)A
H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2
A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)
(x=PAPm, y=RAP, z=CI)
“Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess
right ventricular function”
L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente.
Corollario:
1) è necessario iniziare la terapia il più
precocemente possibile (dopo aver fatto la
diagnosi corretta) e
2) è necessario usare tutti i farmaci a
disposizione nel follow-up.
185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD
- classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo.
Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW
Relative risk reduction = 47%
p=0.0114
Come è possibile una diagnosi precoce di IP?
1: screening dei pazienti a rischio
• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP
in variante CREST fino al 30%)
• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare …)
• pregressa embolia polmonare
• infezione HIV
• ipertensione portale
• familiari di pz con IAPI
• alterazioni ematologiche
Terapia
dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Quali i messaggi principali delle LG?
1) L’approccio prima della terapia.
2) La terapia precoce e
3) La terapia “goal oriented”.
PAVIA multidisciplinary team for PAH patients
• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Visconti
• Reumatologia R Caporali, L Cavagna, V Codullo, C Montecucco
• Pneumologia F Meloni, T Oggionni,
• Infettivologia A Di Matteo
• Radiologia R Dore
• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco
• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini
• Ematologia, Epatologia, Otorino …
Goal-oriented treatment and combination
therapy for PAH
Diagnosis of PAH
Vasoreactivity test negative
NYHA III or IV
Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals
6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise
Treatment goals not met Treatment goals met
First-line treatment bosentan Treatment continued
Addition of sildenafil
Addition of inhaled iloprost
Transition from inhaled to
intravenous iloprost
Highly urgent lung
transplantation
Treatment continued
Treatment continued
Treatment continued
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.
Accredo Database: drug provider in US; data relate
to 821 pts who started bosentan as monotherapy
Mid-2006 characterized by shift in treatment
patterns
Accredo began focusing on combination
therapy and evaluating therapy escalation
Observation of disproportionately high
number of patients dying on bosentan
monotherapy
By mid-2007, this number had reached 89%
of all patients dying on bosentan or other oral
therapy
This retrospective study determined survival
rates for patients initiated on bosentan
monotherapy and percentage of patients dying
on non-escalated therapy for a known cohort
Escalated to prostacyclin therapy, 11%
169 Deaths, of whom:
Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th
International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.
La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:
1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente
nei pazienti che hanno la malattia);
2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per
impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del
paziente.
(con il supporto di un centro di riferimento)
La terapia dell’ipertensione
arteriosa polmonare
Screening, sospetto eco di IP
Valutazione clinica iniziale
ed inizio percorso diagnostico
(diagnosi di gruppo)
Completamento percorso
diagnostico (diagnosi di sottogruppo)
Indicazione terapeutica
Ecografisti/
cardiologi:
pneumologi
reumatologi
infettivologi
epatologi …
“riferimento”
locale
Centro riferimento di 3°
livello
Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DIAGNOSTICA
Gestione della stabilità
Gestione delle criticità controlli dilazionati
(con cath dx)
Pavia:
Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DI FOLLOW-UP
Spoke
Ospedale di
appartenenza
controlli ravvicinati
The physicochemical properties of macitentan may
favour its penetration into tissues.
A higher pKa corresponds to greater lipophilicity and thus greater tissue targeting potential
Adapted from Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327:736-45. pKa: ionisation dissociation constant
Macitentan displays sustained binding to its
target receptors
Experimental system:
Determination of changes in inhibitory potency after antagonist wash-out
(calcium flux in PASMC)
Macitentan displays a 15-fold increased receptor residence time (t1/2)
compared to ambrisentan and bosentan *p < 0.05
* * * *
*
Bosentan
0.1
Kb a
fter
wa
sho
ut
(nM
)
1
10
100
1000
0 20 40 60
t1/2~70 sec
0 20 40 60
* *
* * *
Ambrisentan
t1/2~40 sec
Time after
wash-out (minutes)
Time after
wash-out (minutes)
In vitro data
*
Macitentan
60 40 20 0
t1/2~17 min
Time after
wash-out (minutes)
Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662.
Potent and sustained ET receptor binding by macitentan
results in effective antagonism of elevated ET-1
Sustained endothelin receptor binding
Complete blockade of elevated ET-1 concentrations during occupancy time
More effective antagonism: Blockade cannot be overcome by increases in ET-1
Macitentan:
Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662.
Pulido T et al.
• Primary endpoint
– Time from treatment initiation to the first morbidity or
mortality event up to end of treatment
• Secondary endpoints
– Change in 6-minute walk distance (6-MWD) at month 6
– Change in WHO functional class (FC) at month 6
– Mortality due to PAH or hospitalisation for PAH
– All-cause mortality up to end of treatment
– All-cause mortality up to end of study
– Safety and tolerability
• Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary
arterial Hypertension to Improve cliNical outcome
– SERAPHIN is a multi-centre, double-blind, randomised
phase III clinical trial
– Global, event-driven study investigating long-term
benefits of macitentan in patients with PAH
– Has a novel and robust endpoint, measuring time to the first
morbidity or mortality event
Pulido T et al.
Pulido T et al.
Similar improvement in
primary end point for pts:
-on background PAH therapy
-not on background PAH
therapy
Primary end-point
Treatment difference 3 mg 10 mg
Hazard ratio (HR) 0.70 0.55
Log-rank p-value 0.01 < 0.001
Macitentan 10 mg: 45%
Macitentan 3 mg: 30%
Risk reduction of combined
morbi- mortality vs placebo
Secondary endpoint:
all-cause mortality
Patients at risk
0 18 24 30 36 6
0
5
10
15
20
Pati
ents
wit
h t
he
even
t (%
)
Time from treatment start (months)
12
25
242 209 188 172 157 91 41
250 216 191 170 148 80 32
250 198 163 139 123 67 24
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
Macitentan 3 mg: 3%
Macitentan 10 mg: 36%
Treatment difference 3 mg 10 mg
Hazard ratio (HR) 0.97 0.64
Log-rank p-value 0.92 0.20
Risk reduction of all-cause
mortality vs placebo
•Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
•cGMP, cyclic guanosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; NO, nitric oxide; sGC, soluble guanylate cyclase.
Riociguat sensitizes sGC to endogenous NO by stabilizing the NO–sGC binding
cGMP GTP
cGMP
cGMP
cGMP GTP
cGMP
cGMP
cGMP
cGMP
GTP
GTP
GTP
GTP
sGC sGC
•Stasch J-P & Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73. Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66. Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
•cGMP, cyclic guanosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; NO, nitric oxide; sGC, soluble guanylate cyclase.
Riociguat directly stimulates sGC via a different binding site, independently of NO
sGC
cGMP GTP
sGC cGMP
cGMP
cGMP GTP
GTP
GTP
GTP
GTP
New therapeutic approaches
for PAH in 2015?
-Upfront Combination Therapy-
What we know in 2014 is that the AMBITION trial
succeeded in demonstrating the superiority of upfront
c.t. with ambrisentan and tadalafil vs monotherapy.
The study has not yet been published, we have to wait
for full data and interpretation (2015).