IC PAP Average RVP - FAC · 2012-10-23 · Efecto hemodinámico de bosentan en la HAP (idiopática...
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Placebo (n=10)
Bosentan (n=20)
Bosentan Trial 351: Hemodynic Status
IC PAP Average RVP
L/m
in/m
2
-0.8
-0.4
0
0.4
0.8 p<0.001
-5
0
5
10 p=0.013 m
m H
g
-400
-200
0
200
400
Dyn
·se
c·c
m-5
p≤0.001
Change from baseline at 12 w.
Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.
Efecto hemodinámico de bosentan en la HAP
(idiopática y esclerodermia)
IC Semana 12
(l/m
in/m
2)
-0.8
-0.4
0
0.4
0.8
P < 0,001
Channick RN et al., Lancet 2001; 358: 1119-1123
Bosentan
RVP Semana 12
0
100
(din
as.s
eg
/cm
5)
Bosentan
Control
Control 200
300
-100
- 200
- 300
P < 0,001
32 pacientes, 12 semanas de tratamiento bosentan vs placebo:
Efecto del tratamiento en 6MWT: 76 m
IC 95% 12-139, p=0.021
Estudio BREATH-1
BREATHE-1: Clinical deterioration
%
Free of events
Semanas
0
25
50
75
100
0 4 8 12 16 20 24 28
p=0.0015
89%
63%
Bosentan
Placebo
Until week 28
Adapted from Rubin LJ et al, for the BREATHE Study Group. N Engl J Med. 2002; 346:896-903. Data on file.
62.5 mg /12h 125 o 250 mg /12h
-40
-20
0
20
40
60 Bosentan (n = 144) Placebo (n = 69)
Basal Sem 4 Sem 8 Sem 16
p = 0.0002
D
ista
ncia
re
co
rrid
a (
m)
Media ± DS
BREATHE-1 Prueba de 6-Minutos Caminando
Rubin LJ, et al. N Eng J Med. 2002;346:896.
Efecto del tratamiento: 44 mts
95% IC, 21 a 67;p<0.001
Proporción de pacientes con deterioro clínico
Estudio BREATHE-1
100
80
60
40
20
0 0 4 8 12 16 20 28 24
Semanas
Pa
cie
nte
s s
in e
ve
nto
s (
%)
p < 0.05; log rank test
Bosentan 250 mg
Bosentan 125 mg
Placebo
Analisis de subgrupos en BREATH-1
Bosentan en Esclerodermia
Cambio en la distancia caminada
Rubin et al. N Engl J Med 2002
213 pacientes (bosentan vs placebo)
BOSENTAN PLACEBO
HAP idiopática
+46 m
(n=102)
-5 m
(n=48)
HAP asoc.
esclerodermia
+3 m
(n=33)
-40 m
(n=14)
BREATHE-1 Subestudio Ecocardiografico
Efecto de en la dilatación de VD en la HAP
Galié N et al., J Am Coll Cardiol, 2003
Cociente VD/VI
HAP
normal
Bosentan mejora el cociente VD/VI
n=85
Efecto del Tratamiento t = 22 mseg, p = 0.007
Cam
bio
en e
l T
iem
po d
e e
yecció
n d
e V
D
(mseg)
-10
0
10
20
30 Bosentan (56)
Placebo (29)
BREATHE-1 Subestudio Ecocardiografico
Tiempo de eyección de VD Cambio desde Basal a Semana 16
Bosentan y calidad de vida en
el tratamiento de la HAP
SF-36 QL: Estado físico
Función social
Vitalidad
Componente emocional
Salud mental
Percepción del dolor
Keogh A .J Heart Lung Transplant 2007
% C
am
bio
desde s
ituació
n b
asal
(n=177)
39
46
14.7
Mejoría Sin cambios Empeoran
Tratamiento con bosentan y supervivencia
en HAP Primaria
Tiempo (Meses)
Cohorte NI (n=187)
Bosentan (n=169)
Superv
ivencia
Acum
ula
da (
%)
McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249
Supervivencia
Sep 1999 Dic 2002
89%
57%
Bosentan en el Síndrome de
Eisenmenger
Shunt izdo-derecho
Flujo pulmonar aumentado (shear stress)
Disfunción endotelial
Aumento en las RVP
Shunt Invertido: derecho-izquierdo
Cianosis (Eisenmenger)
Fisiopatología S. de Eisenmenger
Slide cortesía de Maurice Beghetti.
Proliferación de células musculares lisas
Aumento de la matriz extracelular
Trombosis intravascular
p=0.04
T.E. = - 472 dyn·sec·cm-5
-400
-300
-200
-100
0
100
200
300
Placebo (n=17) Bosentan (n=37)
IPV
R (
dyn
·sec·c
m-5
)
BREATHE-5: Bosentan reduce el Índice de RVP y aumenta la
capacidad de ejercicio en el S. de Eisenmenger
Galiè N, et al. Circulation 2006; 114:48.
p=0.008
T.E. = 53.1 m
-40 -30 -20 -10
0 10 20 30 40 50 60
Placebo (n=17) Bosentan (n=37)
6-M
WT
(m)
Bosentan a largo plazo en el S. de
Eisenmenger (BREATHE-5 Open Label Ext )
10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Basal
BREATHE-5
Basal
BREATHE-5 OLE
Final
BREATHE-5 OLE
Ca
mb
io e
n 6
MC
(m
)
n = 26
n = 26
n = 9
n = 9
Ex-bosentan
Ex-placebo
+33.2 m
(23.9)
+61.3 m
(8.0)
media (± DS)
Gatzoulis M, et al Int J Cardiol. 2008 Jun 23;127(1):27-32
Sem 16 Sem 40
Conclusiones estudio BREATH 5
OLE
El estudio BREATHE-5 OLE confirma el efecto
beneficioso de bosentan en el estudio BREATHE-5
observado en el síndrome de Eisenmenger.
La capacidad funcional continua mejorando al cabo
de 40 semanas
El perfil de seguridad es el observado previamente.
Gatzoulis M, et al. ESC 2006.
Bosentan en la infección
por VIH
Estudio Breath 4
BREATHE-4. HAP en el VIH
Am J Respir Crit Care Med 2004;170.1212-17
- 12 % toxicidad hepática
Sexo 9 H , 7 M
NYHA 15 III, 1 IV
6 MWT m. 333 ± 79
Basal Prueba de 6MWT
91 ± 60 m
P<0.001
BREATHE-4. HAP en el VIH
Am J Respir Crit Care Med 2004;170.1212-17
Basal Sem 16 Cambio
(95% IC) Valor p
PAD mmHg 10.8±7.5 7.6±4.4 -3.2±7.5 0.11
PAPM mmHg 52±13 41±14 -11±12 <0.002
RVP
din.seg.cm-5 781±250 442±245 -339±209 < 0.001
IC l/min/m2 2.6±0.7 3.4±0.9 0.9±0.7 < 0.001
HAP en clase II OMS/NYHA
Estudio EARLY
Detección de HP poco sintomática
Sólo se detecta el 25%
Screening
Placebo
Bosentan
62.5 mg bid
6 meses
Periodo fijado
4 semanas
Basal
Aleatorización
Bosentan
125 mg bid
4 semanas 20 semanas
Placebo
EARLY: Ensayo clínico a doble ciego,
aleatorizado y controlado con placebo
Objetivos co-principales
• RVP
• T6´M
Galie N Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2093-100.
n=168
EARLY Comparación del 6MWT con otros estudios
1. Rubin LJ, et al. NEJM 2002; 346:896-903. 2. Channick R, et al. Lancet 2001; 358: 1119–23. 3. Galiè N, et al. NEJM 2005;
353:2148-57. 4. Barst R, et al. AJCCM 2004; 169:441–7. 5. Barst R, et al. JACC 2006; 47:2049-56. 6. Galiè N, et al. Chest 2006;
Abstract:4282.
6M
WT
Basal (m
± D
E)
Clase III/IV Clase II-IV Clase II
1 2 3 4 5 6
EARLY Objetivo Co-principal:
Bosentan reduce significativamente las RVP
Efecto del tratamiento:*
22.6%
95% IC: 33.5, 10.0
80
85
90
95
100
105
110
Placebo
n = 88
Bosentan
n = 80
% d
e R
VP
en
b
asa
l-6
º m
es
(me
dia
s g
eo
mé
tric
as)
p < 0.0001; Wilcoxon
*(ratio of geometric means 1) x 100
EARLY Objetivo Co-principal:
6-MWT desde situación basal al 6º mes
Efecto del tratamiento:* +19.1 m 95%
IC: 3.6, 41.8 *Desde Basal a 6º mes
Me
dia
(± D
S)
ca
mb
io e
n
6-M
C*
(m)
10
5
0
5
10
15
20
12 24
Semanas
Placebo (n = 91)
Bosentan (n = 86)
p = 0.076; Wilcoxon
25
20
15
EARLY
Efecto de bosentan en el tiempo de deterioro clínico.
Objetivo secundario
Hazard ratio = 0.227
95% CL: 0.065, 0.798
Pacientes censorados al final del estudio
100
80
60
40
20
0 0 4 8 12 16 20 28 24 32
92 90 89 86 84 83 18 77 9
93 92 87 85 84 83 27 80 15
Semanas desde el principio del tratamiento
Pa
cie
nte
s s
in e
ve
nto
s (
%)
Pacientes en
riesgo
Placebo
Bosentan
p = 0.0114; log rank
EARLY: Efecto de bosentan en los
niveles de NT-proBNP
400
300
200
100
0
100
200
300
Me
dia
( S
E)
ca
mb
io e
n lo
s
niv
ele
s d
e N
T-p
roB
NP
* (
ng
/L)
Placebo
n = 71
Efecto del tratamiento (media):* 471 ng/L
95% IC: 749, 192
Bosentan
n = 65
400
p = 0.0003; Wilcoxon
*Desde baseline al 6º mes
Mean baseline values: Placebo = 844 ng/L; Bosentan = 706 ng/L Normal values of central lab: < 125 ng/L
Estudio EARLY : Conclusiones
Los pacientes en clase funcional II también
empeoran sin tratamiento, y este empeoramiento
ya lo podemos observar a los 6 meses (evolución
del grupo placebo)
El tratamiento con bosentan puede retrasar de
forma significativa el deterioro clínico de estos
pacientes
Pre Qx PAPM : 57 mmHg
Post Qx PAPM: 38 mmHG
HP Tromboembólica crónica
BENEFiT: Bosentan reduce
significativamente las RVP
60%
70%
80%
90%
100%
110%
Efecto del tratmiento: 24.1%
(95% IC: 31.5, 16.0)
p < 0.0001; test Wilcoxon
Placebo
n = 71
Bosentan
n = 66
RV
P c
on
re
sp
ecto
a la
ba
sa
l e
n
se
m 1
6
% (
me
dia
s g
eo
mé
rica
s)
1Jaïs X et al. Bosentan for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): a randomized, placebo-controlled trial – BENEFIT [poster]. Presented at the American Thoracic Society Meeting; San Francisco, USA; May 23, 2007.
Efecto del tratamiento : 0.30
95% IC: 0.14, 0.46
Placebo
n = 76
BENEFiT: Bosentan aumenta el índice
cardiaco*
0.1
0
0.1
0.2
Bosentan
n = 75
p = 0.0007; Wilcoxon
Me
dia
( D
S)
ca
mb
io e
n e
l IC
IC (
L·m
in1·m
2)
0.3 *Cambio desde Basal a semana 16
Efecto del tratamiento: 622 ng/L
95% CL: 1018, 225
Media
( D
S)
cam
bio
en
NT
-pro
-BN
P (
ng/L
) BENEFiT: Efecto de bosentan en la
concentración de NT-pro-BNP*
Valores medios basales: Placebo = 1405 ng/L; Bosentan = 1481 ng/L
Valores normales del Lab Central: < 125 ng/L
200
0
200
400
600
Placebo
n = 76
Bosentan
n = 72
p = 0.0034; test Wilcoxon
400
*Cambio desde Basal a semana 16
BENEFiT – Conclusiones
Estos resultados sugieren que bosentán mejora la
hemodinámica en los pacientes con HPTEC
inoperable o con persistente/recurrente HP
despues de la endarterectomía pulmonar.
Bosentan tuvo buena tolerancia en esta población.
Control periódico de enzimas hepáticas
POSOLOGÍA CONTROLES ANALITICOS
Al inicio: 62.5 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático
A los 15 días: 62.5 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático
A los 30 días: 125 mg/12 horas Analítica general y Perfil hepático
En forma mensual Analítica general y Perfil hepático
Prostanoides Relajación del músculo liso vascular
Potente relajante
Corta duración
Efecto anti-mitogénico
Efecto antiagregante plaquetario