Pertimbangan Pelayanan Kesehatan Primer dalam Mengelola Pasien dengan Penyakit Inflamasi Usus

Emory Manten, Jesse A. Green, Catherine Bartholomew

Beberapa interaksi farmakologis ditemukan pada pengobatan penyakit inflamasi usus atau Inflammatory Bowel Disease (IBD) dan obat-obatan yang digunakan untuk mengobati penyakit yang lebih umum. Dalam upaya untuk mengevaluasi tingkat kepentingan ini, efek samping klinis yang signifikan, database Lexi-Comp dan Epocrates digunakan untuk menganalisis interaksi antara pengobatan IBD dengan dan beberapa kondisi umum (hipertensi, diabetes, asma, dislipidemia, dan nyeri kronis). Selain itu, penelusuran pada Pub Med juga dilakukan untuk mengevaluasi literatur terbaru yang membahas tentang hubungan antara IBD dan komorbiditas-komorbiditas tersebut.

Pendahuluan

Pengelolaan penyakit inflamasi usus (IBD) dalam pengaturan layanan

kesehatan primer seringkali menemui kesulitan karena potensi interaksi antara

obat IBD dan obat-obatan yang biasa digunakan untuk mengelola proses penyakit

umum. Kejadian IBD di benua Amerika Utara berkisar 2,2-14,3 kasus per

100.000 orang-tahun untuk UC dan 3,1-14,6 kasus per 100.000 orang-tahun untuk

CD (1). Sebaliknya, hipertensi (HTN) mempengaruhi sekitar 30% dari populasi

(2), saat ini diperkirakan bahwa risiko terkena diabetes selama hidup sebesar 33-

39% di Amerika Serikat (3). Satu atau lebih dari proses-proses penyakit medis

umum ini dapat terjadi pada pasien dengan IBD secara bersamaan. Rejimen

pengobatan IBD termasuk kortikosteroid, obat 5-ASA, imunomodulator, agen

metotreksat dan biologis, yang semuanya dapat berinteraksi dengan obat yang

biasa ditemui dalam pengaturan layanan kesehatan primer. Database Lexi-Comp

dan Epocrates digunakan untuk menganalisis kemungkinan interaksi diantara

berbagai kelas obat. Selain itu, penelusuran Pub Med juga dilakukan untuk

mengevaluasi literatur terbaru yang berkaitan dengan manajemen IBD dengan

kondisi medis ini.

Pengobatan IBD

IBD biasanya dikelola dengan golongan obat seperti kortikosteroid, agen 5-

ASA, agen biologis, metotreksat dan imunomodulator. Masing-masing agen

1

bekerja dengan mekanisme yang berbeda dalam mengubah proses penyakit.

Kortikosteroid bertindak melalui penurunan sitokin inflamasi, efek samping

sekunder dapat terjadi ketika ada perubahan status kekebalan dan supresi adrenal.

Obat 5-ASA bekerja melalui mekanisme anti-inflamasi yang secara langsung

beraksi pada mukosa kolon. Kelas obat ini umumnya digunakan dalam terapi

pemeliharaan pada pasien dengan kolitis ulserativa. Agen imunologi seperti

mercaptopurine menghambat sintesis DNA dan biologis seperti infliximab yang

mengubah sitokin inflamasi (TNF-alpha).

Preparat 5ASA (mesalamine) dianggap sebagai obat Kehamilan Kelas B,

dengan pengecualian dari merek AsacolR, yang dianggap sebagai obat Kelas C

yang meliputi obat resin EudragitR. Secara keseluruhan, pengobatan dengan kelas

obat ini umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Reaksi yang paling umum

meliputi sakit kepala, mual, dan peningkatan ringan pada Bun / Cr. Efek samping

utama, meskipun jarang, meliputi gagal ginjal, hepatotoksisitas, perikarditis, dan

anemia aplastik. Karena perubahan potensial pada Bun / Cr, adalah tepat untuk

melakukan pemantauan berkala pada status ginjal. Pasien dengan gangguan ginjal

membutuhkan pengawasan lebih sering.

Mercaptopurine dianggap sebagai obat Kelas D yang digunakan selama

kehamilan. Distress GI ringan termasuk mual dan diare adalah reaksi yang paling

umum tetapi dapat juga terjadi anemia. Reaksi utama terhadap pengobatan di

kelas obat ini meliputi myelosupresi imunosupresi, pankreatitis, dan

hepatotoksisitas. Nilai laboratorium awal untuk anemia dan tes fungsi hati harus

dievaluasi sebelum memulai menggunakan obat tersebut dan kemudian diikuti

dengan interval penggunaan yang tepat.

Azathioprine dianggap obat Kelas D selama kehamilan. Reaksi yang umum

adalah mual, diare, dan ruam. Reaksi utama meliputi leukopenia,

myelosupression, pankreatitis, hepatotoksisitas, dan limfoma. Sekali lagi perlu

dipertimbangkan kemungkinan perubahan yang signifikan dalam myelopoesis

serta hepatotoksisitas, dianjurkan melakukan monitoring dengan CBCs dan kimia

hati.

2

Tabel 1. Interaksi obat hipertensi dan IBD

Infliximab dianggap sebagai obat Kelas B selama kehamilan. Pengobatan

dengan subclass anti-TNF ini masing-masing memiliki efek samping yang cukup

signifikan, beberapa di antaranya mungkin untuk obat tertentu. Sebelum memulai

pengobatan dalam subclass obat ini, tuberkulosis dan virus hepatitis B harus

diskrining dan dirawat dengan benar. Infliximab sendiri memiliki reaksi yang

besar diantaranya meliputi peningkatan risiko limfoma, peningkatan risiko infeksi

oportunistik, photosensitivity, re-aktivasi virus Hepatitis B, dan kejang. Efek

samping yang lebih umum meliputi demam, menggigil, mialgia, ruam,

peningkatan LFT, edema wajah dan ekstremitas.

Yang terakhir yaitu methotrexate yang dianggap sebagai Kelas X selama

kehamilan. Oleh karena itu, harus dihindari pada semua wanita usia subur. Reaksi

serius obat kelas ini bisa meliputi leukopenia, hepatotoksisitas, nefrotoksisitas,

fibrosis paru, dan reaksi kulit termasuk Stevens-Johnson Syndrome.

Hipertensi

Dalam dekade terakhir, prevalensi hipertensi di Amerika Serikat telah

diperkirakan berkisar antara 29-31 persen (2). Hipertensi merupakan faktor utama

untuk penyakit arteri koroner dini, gagal jantung, stroke iskemik, dan penyakit

ginjal kronis. Ada berbagai obat yang digunakan untuk mengobati kondisi medis

yang meliputi kelas obat-obatan seperti beta blockers, diuretik, calcium channel

blockers, ACEInhibitors, angiotensin receptor blocker, dan nitrat. Dalam

mengevaluasi interaksi obat-obat ini, database Lexi-Comp dan Epocrates

3

digunakan untuk menganalisis interaksi antara obat untuk hipertensi dan obat

IBD. Obat HTN yang dievaluasi meliputi metoprolol, lisinopril, nifedipine,

diuretik (HCTZ, spironolactone). Sedangkan untuk obat IBD meliputi prednisone,

5-ASA, biologis, dan agen imunomodulator. Kortikosteroid sendiri, dapat

mengakibatkan peningkatan tekanan darah. Telah ditemukan adanya interaksi

antara obat-obatan yang termasuk dalam kelas diuretik dan prednison. Kombinasi

dari obat-obat ini ber potensi mengurangi efikasi diuretik dan meningkatkan risiko

hipokalemia. Interaksi obat yang paling signifikan ditunjukkan adalah dari

lisinopril dan azathioprine, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko

leukopenia dan toksisitas hematologi yang signifikan.

Istilah MESH Hipertensi, IBD, Penyakit inflamasi usus, penyakit Crohn,

Ulcerative colitis ditelusuri secara bersamaan menggunakan database PubMed

dengan filter pertanyaan klinis. Sebuah paper melaporkan bahwa pasien dengan

IBD refrakter yang menerima siklosporin berisiko pada peningkatan hipertensi

dan gagal ginjal (10), kejang merupakan resiko tambahan dari agen ini. Makalah

lain membahas peningkatan risiko efek samping, termasuk hipertensi, pada pasien

yang menggunakan Tacrolimus untuk mengobati IBD (11).

Tabel 2. Interaksi antara obat IBD dengan obat diabetes

Diabetes

Selama tiga puluh tahun terakhir, kejadian diabetes di Amerika Serikat telah

meningkat sebesar 176% (4) dan peningkatan kejadian tersebut menurut

peningkatan usia adalah 151% (4). Lebih dari itu, diabetes menyebabkan

4

peningkatan risiko untuk pengembangan penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal

progresif, dan status kekebalan. Tujuan utama dalam pengelolaan penyakit ini

adalah untuk mempertahankan kadar glikemik yang konsisten.

Kortikosteroid sering digunakan dalam pengobatan IBD flare dan dapat

menyebabkan gangguan yang signifikan pada kadar glikemik. Selain itu, setiap

pasien diabetes yang menggunakan agen biologis dan imunologi berada pada

peningkatan risiko infeksi oportunistik lebih lanjut. Obat-obatan yang digunakan

untuk mengobati diabetes meliputi bigauanides, sulfonilurea (metformin),

thiazolidinediones, dan tindakan insulin jangka panjang/pendek. Dalam

mengevaluasi interaksi obat ini database Lexi-Comp digunakan untuk

mengevaluasi interaksi antara obat Diabetes dan obat IBD. Obat yang dievaluasi

untuk IBD meliputi prednisone, 5-ASA, mercaptopurine, azathioprine, infliximab,

dan methotrexate.

Pengobatan flare IBD terkadang melibatkan penggunaan steroid IV yang

diikuti oleh taper prednison oral. Salah satu efek samping utama dari

kortikosteroid adalah hiperglikemia yang signifikan. Penggunaan steroid dan

prednison secara umum dapat menyebabkan penurunan keberhasilan dalam semua

obat yang digunakan untuk mengobati diabetes karena hyperglycemia. Efek

samping lain yang signifikan termasuk yang ditimbulkan oleh interaksi antara

mesalamine dengan metformin dan metotreksat dengan metformin, kedua

kombinasi ini dapat menyebabkan peningkatan kadar metformin. Peningkatan

kadar metformin secara teoritis dapat menyebabkan asidosis laktat yang

signifikan, terutama pada pasien dengan penyakit ginjal yang mendasarinya. Pada

semua pasien yang menggunakan kombinasi obat ini fungsi dasar ginjal dapat

diidentifikasikan harus dicatat dan dipantau. Yang terakhir adalah kombinasi

infliximab dan glyburide dapat menyebabkan penurunan kadar sulfonilurea karena

inhibitor TNF menurunkan regulasi enzim CYP450.

Istilah MESH Diabetes, IBD, penyakit inflamasi usus, penyakit Crohn, dan

Ulcerative Colitis ditelusuru secara bersama-sama menggunakan Database

PubMed. Pencarian menemukan literatur terbaru termasuk yang menilai

kejadian gangguan autoimun secara bersamaan (12). Salah satu artikel terbaru

5

mengevaluasi prevalensi sindrom metabolik pada pasien Turki dengan IBD (13).

Artikel lain melihat adanya kesulitan status gizi pada pasien dengan IBD (14).

Artikel lainnya lagi menguji luas-genome hubungannya dengan temuan penelitian

yang menunjukkan beberapa lokus gen yang serupa antara IBD dan gangguan

autoimun lainnya termasuk diabetes. Satu artikel menunjukkan bahwa ada risiko

yang lebih tinggi untuk mengembangkan gangguan autoimun pada pasien yang

diketahui memiliki IBD (15).

Dislipidemia

Kolesterol LDL pada pasien dengan atau tanpa penyakit kardiovaskular

diketahui telah terbukti menyebabkan peningkatan risiko penyakit jantung koroner

(7). Studi Meta Analisis telah menunjukkan bahwa penurunan

kadar LDL menurunkan risiko seseorang dari penyakit jantung koroner (6).

Pedoman ATP III dapat digunakan untuk stratifikasi risiko penyakit pasien dan

menentukan LDL dan HDL target. Pada pasien yang melakukan diet dan olahraga

tidak menunjukkan peningkatan kadar lipid, berbagai obat kolesterol dapat

digunakan. Obat dislipidemia meliputi HMG-COA inhibitor reduktase,

sequestrants asam empedu, fibrates dan niacin. Database Lexi-Comp dan

Epocrates digunakan untuk mengevaluasi interaksi antara obat Dislipidemia

dengan obat IBD. Obat untuk IBD yang dievaluasi meliputi prednisone, 5-ASA,

mercaptopurine, azathioprine, infliximab, dan methotrexate.

Setelah analisis, kombinasi berbagai golongan obat menghasilkan beberapa

interaksi. Terapi andalan dislipidemia saat ini adalah HMGCoA reduktase

inhibitor atau statin, yang bekerja dengan cara menghambat 3-hydroxy-3

methylglutaryl koenzim. Salah satu efek samping yang tercatat dari interaksi

antara simvastatin dan infliximab adalah penurunan regulasi enzim CYP450 yang

menyebabkan penurunan kadar statin. Interaksi yang paling signifikan ditemukan

diantara kelas-kelas ini adalah pada interaksi antara prednison dan cholestyramine

karena sekuestran asam empedu, kekurangan asam empedu dapat mengurangi

penyerapan kortikosteroid. Disarankan untuk pasien yang menggunakan

6

kombinasi obat steroid setidaknya diberikan satu jam sebelum atau empat puluh

enam jam setelah sekuestran asam empedu untuk menghindari interaksi.

Istilah MESH Dislipidemia, Radang usus, IBD, Penyakit Crohn, Ulcerative

colitis ditelusuri secara bersama-sama menggunakan Database PubMed. Hasil

pencarian menemukan sebuah artikel penelitian retrospektif yang baru saja

dilakukan dalam Journal of Clinical Lipidology yang menunjukkan secara rinci

aktivitas penurunan enzim lipoprotein lipase yang menyebabkan peningkatan dan

penurunan kadar LDL yang dapat menjamin manajemen medis lebih agresif (16).

Tabel 3. Interaksi obat IBD dengan obat dislipidemia

Pengobatan Nyeri

Nyeri kronis adalah salah satu alasan paling umum pada pasien yang datang ke

dokter layanan kesehatan primer (9). Nyeri dapat dikelola dalam berbagai cara

termasuk pemberian PO, IV, dan obat nyeri topikal, rehabilitasi dengan berfokus

pada latihan, terapi berbasis kognitif dan bahkan intervensi bedah (8). Obat nyeri

yang umum meliputi OAINS, PO dan agonis reseptor opioid IV, acetaminophen,

dan Tramadol. Tramadol adalah obat yang bekerja melalui mekanisme yang agak

tidak jelas yang melibatkan pengikatan reseptor muopioid untuk menghilangkan

nyeri. Dengan menggunakan database Lexi-Comp dan Epocrates dilakukan

evaluasi dari interaksi obat nyeri dan obat IBD. Obat IBD yang dievaluasi

meliputi Prednisone, 5-ASA, mercaptopurine, azathioprine, infliximab, dan

methotrexate.

Non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDS) tampaknya memiliki

interaksi terbesar dengan obat IBD. Seperti pada pasien tanpa IBD, penggunaan

kronis obat NSAID dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan GI

termasuk penyakit ulkus peptikum, toksisitas salisilat, dan cedera ginjal. Dasar

7

laboratorium termasuk Hemoglobin, Hematokrit, dan Bun / Cr harus dilakukan

sebelum memulai OAINS kronis. Interaksi tertentu ditemukan pada penggunaan

OAINS dan kelompok pengobatan IBD. Kombinasi aspirin dan 5-ASA dapat

berpotensi pada risiko toksisitas salisilat. Kombinasi OAINS dan metotreksat

dosis tinggi dapat menyebabkan peningkatan kadar serum methotrexate. Status

ginjal pada pasien, terutama orang tua, harus diawasi secara ketat. Dosis Tramadol

dapat ditingkatkan bila digunakan dengan infliximab. Dengan demikian, kimia

hati harus dipantau. Terakhir, infliximab dapat menurunkan kadar fentanil ketika

digunakan bersama-sama.

Istilah MESH Nyeri Kronis, Pengobatan Sakit kronis, penyakit radang usus,

IBD, Penyakit Crohn, Ulcerative colitis ditelusuri secara bersamaan menggunakan

Database PubMed. Sebuah artikel ditemukan membahas penggunaan narkotik

kronis pada pasien IBD (17).

Tabel 4. Interaksi obat nyeri dan obat IBD

Asma

Prevalensi asma sepanjang hidup di Amerika Serikat per 2010 menurut

survei CDC adalah sekitar 13,5% (18). Terapi asma biasanya didasarkan pada

frekuensi, keparahan, dan waktu hari gejala asma. Terapi andalan untuk asma

meliputi aksi jangka pendek dan jangka panjang dari inhalasi beta 2 agonis

reseptor adrenergik (albuterol, salmeterol), antikolinergik (ipratropium),

glukokortikoid inhalasi (budesonide, flutikason), antagonis reseptor leukotrien

(montelukast), teofilin, dan terapi anti IgE (omalizumab). Database Lexi-Comp

8

dan Epocrates digunakan untuk mengevaluasi interaksi antara obat Asma dan obat

IBD.

Obat IBD yang dievaluasi meliputi termasuk prednisone, 5-ASA,

mercaptopurine, azathioprine, infliximab, dan methotrexate. Interaksi prednison

dengan tindakan jangka panjang atau pendek inhalasi beta 2 agonis reseptor dapat

meningkatkan risiko hipokalemia. Kombinasi infliximab dan teofilin dapat

menyebabkan penurunan jumlah kadar teofilin karena perubahan metabolisme

hati. Methotrexate harus dihindari pada pasien asma karena dapat meningkatkan

risiko fibrosis paru. Akhirnya efek samping yang signifikan ditunjukkan oleh

kombinasi metotreksat dan teofilin. Penggunaan obat ini secara bersamaan dapat

meningkatkan kadar teofilin dan menurunkan methotrexate.

Istilah MESH Asma, Radang usus, ditelusuri bersamaan menggunakan

database PubMed. Sebuah studi pediatrik dari Mayo Clinic mencari hubungan Sel

T-Helper 2 dengan IBD (20).

Tabel 5. Interaksi obat asma dan IBD

Kesimpulan

Ada interaksi yang signifikan antara beberapa obat IBD dengan obat-obatan

untuk penyakit umum lainnya. Dalam mengevaluasi obat Hipertensi, Diabetes,

Dislipidemia, Asma dan Nyeri secara bersamaan, adalah penting untuk

mengetahui bahwa sebagian besar obat dapat digunakan bersama-sama dengan

efek samping minimal. Harus sangat hati-hati ketika menggunakan OAINS pada

pasien dengan IBD, dan potensi obat diabetes dapat dipengaruhi oleh obat IBD.

Sebagian obat Hipertensi, asma dan dislipidemia memiliki interaksi kecil dengan

obat IBD.

9