IBD e gravidanza : terapia medica durante la

gravidanza e l’allattamento al seno.

Le Malattie Infiammatorie Intestinali al femminile

Anna KohnUOC Gastroenterlologia

San Camillo Forlanini -Roma

Relazione affettiva e attività sessuale

• Gli effetti diretti e indiretti di malattie come la malattia di Crohn e la Colite Ulcerosa possono “disgregare” l’immagine corporea,l’attività sessuale e i rapporti interpersonali.

• La paura della gravidanza o un inappropriato consiglio medico possono ambedue contribuire alla decisione di non avere figli

.... Le pazienti in gravidanza , i medici di famiglia, i ginecologi, i gastroenterologi devono tutti essere edotti del fatto che il maggiore rischio per la gravidanza è la malattia in fase attiva, non il trattamento.

“The greatest risk to mother and fetus during pregnancy is active disease, and not the medication

used to treat it “

ECCO consensus 2006

NUMBER OF PATIENTS 130

NUMBER OF PREGNANCIES 207

5-ASA 100 (48%)

STEROIDS 49 (24%)

AZATHIOPRINE/6-MP 101 (48%)

METRONIDAZOLE 27 (13%)

CIPROFLOXACIN 18 (9%)

CYCLOSPORIN 2 (1%)

OUTCOME vs CONTROLS p: ns

Moskovitz DN, Am J Gastroenterol 2004

332 donne in gravidanza con IBD145 donne con colite ulcerosa 187 donne con malattia di Crohn

332 donne in gravidanza non IBD

Bortoli A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

• 84% paura che i farmaci possano danneggiare il bambino• 19% paura degli effetti della malattia attiva sulla gravidanza • 11% hanno cambiato terapia per la gravidanza di cui il 28% all’insaputa dei loro medici

Mountifield RE et al , JCC 2010

Mountifield RE et al , JCC 2010

“..preferisco sopportare i sintomi della malattia che danneggiare il bambino con i farmaci”

La complicazione più temuta riguarda la possibilità di malformazioni congenite prodotte dai farmaci.In realtà le più comuni complicazioni della gravidanza nelle IBD sono il parto prematuro e il basso peso alla nascita

“..é più sicuro usare il cortisone in caso di riaccensione piuttosto che prendere una terapia di mantenimento in gravidanza”

Maggiore influenza dei familiari,amici e internet sulla decisione di sospendere le terapie

Mountifield RE et al , JCC 2010

Sato A et al, JCC 2010

terapie in corso al momento del concepimento da parte della partner

terapie considerate più accettabili da assumere in vista di un concepimento

Sato A et al, JCC 2010

Sicurezza dei farmaci in gravidanza

FDA

ECCO AGA

Steroidi “classici” C Considerato sicuro Basso rischio

Budesonide C Probabilmente sicuro

N.R.

Mesalazina B Considerato sicuro Basso rischio

Sulfasalazina B Considerato sicuro Basso rischio

Colestiramina C N.R. Basso rischio

Metronidazolo B Considerato sicuro Basso rischio

Ciprofloxacina C Probabilmente sicuro

Controindicato

Azatioprina/6MP D Probabilmente sicuro

Basso rischio

Infliximab/Adalimumab

B Considerato sicuro Basso rischio

Ciclosporina C Probabilmente sicuro

Basso rischio

Metotrexate X Evitare Evitare

Thalidomide X Evitare Evitare

FDA: sistema di classificazione per l’utilizzo di farmaci durante la gravidanza

A Studi controllati su donne in gravidanza non hanno mostrato rischio aumentato di anomalie congenite nel feto.

B1. Studi su animali no anomalie sul feto. No studi

sull’uomo. 2. Studi su animali anomalie. Studi sull’uomo non

anomalie.

C1. Studi su animali anomalie sul feto. No studi sull’uomo. 2. Non studi su animali. Non studi adeguati sull’uomo.

DStudi sull’uomo hanno mostrato aumentato rischio. I benefici della terapia possono essere superiori al potenziale rischio.

XStudi controllati o osservazionali, in animali o sull’uomo hanno evidenziato anomalie fetali. FARMACO CONTROINDICATO.

Gravidanza programmata

Gravidanza inaspettata

remissione clinica e biochimica stabili“deep remission”?

malattia in fase di attività infiammatoria

riaccensione in corso di gravidanzaTerapia

Terapia?

Gravidanza programmata

Farmaci controindicati nel periodo peri-concepimento

Methotrexate ( 3-6 mesi prima) Sulfasalazina (riduce fertilità)

Methotrexate (3-6 mesi prima)

Talidomide

Metronidazole (fino al II trimestre)

Ciprofloxacina (fino al II trimestre)

Sulfasalazina: possibile riduzione reversibile della conta e motilità degli spermatozoi

Methotrexate: può produrre oligospermia che migliora entro pochi mesi dopo la sospensione

Infliximab: possibile riduzione della motilità degli spermatozoi anche se la concentrazione del liquido seminale sembra aumentare dopo l’infusione, non sono noti gli effetti sul feto.

Effetto dei farmaci sulla fertilità e concepimento

Birnie GG et al, Gut 1981 ; Levi AJ et al , Lancet 1979

Mahadevan U et al, Inflamm Bowel Dis 2005 ; Katz JA et al., Am J Gastroenterol2004

Sussman A et al, Arch Dermatol 1980

Gravidanza inaspettata

Methotrexate: teratogeno e tossico

Interruzione di gravidanza o in alternativa un trattamento con dosi elevate di acido folico per tutta la durata della gravidanza che può ridurre leggermente il rischio di malformazioni fetali

Thalidomide: teratogeno , mortalità neonatale del 40%

Interruzione di gravidanza

Appropriate management of special situations in Crohn's disease: Results of a multidisciplinary international expert panel—EPACT II

Mottet C et al, JCC 2009

Diav-Citrin O et al, Gastroenterology 1998

N= 165 CUN= 165 controlli

• L’uso della Mesalazina e della Salazopirina non è associato a malformazioni fetali

• In alcuni studi è stato dimostrato un maggior numero di parti pre-termine e di basso peso alla nascita, ma è difficile distinguere se siano legati al farmaco o alla malattia intestinale in fase attiva

• Le donne trattate con Salazopirina devono ricevere supplementi di ac folico (2-5 mg/die)

Mesalazina e Salazopirina

Corticosteroidi e Budesonide

• I corticosteroidi steroidi si possono usare in gravidanza nel trattamento della malattia attiva

• Gli steroidi attraversano la placenta in quantità variabile. Il prednisone (es.Deltacortene) e il metiprednisolone (es.Urbason,Medrol) sono da preferire in gravidanza perche’ sono piu’ rapidamente metabolizzati dalla placenta rispetto al Betametasone e al Desametasone. • La Budesonide per inalazione si è dimostrata sicura in gravidanza. Mancano dati sugli effetti della formulazione orale sulla gravidanza in donne con MICI.

Esito Thiopurine

(n=86)

Altro(n=84)

Nessuna terapia(n=45)

Nascite (n) 55 56 27

Parti prematuri (n, %)

12 (21.8%)

9 (16%) 4 (14.8%)

Basso peso alla nascita <2500 g (n,%)

8 (14.5%) 7 (12.5%)

2 (7.4%)

Anomalie congenite 2 (3.6%) 3 (5.3%) 1 (3.7%)Coelho J, DDW 2009

Thiopurine in Gravidanza : la coorte dello studio CESAME

IBD: 6- MP in gravidanza

6-MP NO continuato sospeso

Gravidanze 40 24 15

92

normale 21(53%) 17 (71%) 10 (67%)65 (71%)

Nascita pretermine 3 (7,5%) 0 4 (26,7%) 4 (4,3%)

Aborto spontaneo 15 (37,5%) 4 (16,6%) 1 (6,7 %) 21 (22,8%)

Malformazione 0 0 1 (6,7%) 4 (4,3%)

Infezione 0 2 2 2

Neoplasia 0 0 0 0

Basso peso alla nascita 1 (2,5%) 0 1 (6,7%)

5 (5,4%)

Francella et al., Gastroenterology 2003

concepimento con 6-MP SI sospeso prima

del concepimento

Pregnancies Fathered by Thiopurine-Exposed IBD patients

Teruel C et al, Am J Gastroenterol 2010

Tiopurine: Azatioprina / 6-Mercaptopurina

• I produttori sul foglio illustrativo consigliano di evitarne l’assunzione in gravidanza

• I dati disponibili indicano che le tiopurine non inducono malformazioni fetali e sono da considerarsi farmaci sicuri e ben tollerati in gravidanza

• In alcuni studi viene riportato un maggior numero di parti pretermine e di basso peso alla nascita ma non è possibile differenziare gli effetti dei farmaci da quelli della malattia in fase attiva

• L’alta classe attribuita dall’FDA (D) è basata su alcuni report di aumentato rischio di aborti spontanei

Infliximab in gravidanza: Malattia di Crohn e Artrite

Reumatoide

Katz, Am J Gastroenterol 2004

0

10

20

30

40

50

60

70

CONTROLLI M.CROHN IFX TOTALI M.CROHN+IFX

gravidanza normale

aborto spontaneo

aborto terapeutico

96 gravidanze

100 nascite%%%%

Infliximab Safety Database

Gravidanze 10

Terapia di induzione 2

Terapia di mantenimento

8

Mortalità materna 0

Mortalità fetale 0

Malformazioni 0

Nascita pretermine 3

Basso peso alla nascita 1

Parto cesareo 8

Mahadevan U, Aliment Pharmacol Ther 2005

Trattamento intenzionale con IFX in corso di gravidanza in pazienti con MC

Lichtenstein G, Gastroenterology 2004

Infliximab e Gravidanza nella malattia di Crohn: il registro TREAT

36 Gravidanze

non aumento del rischio di malformazioni fetali

non aumento del rischio di esito avverso della gravidanza

Esito espostia

ADA(n=34)

gruppo di controllo

RA(n=55)

gruppo di controllo

sano(n=52)

nati vivi, n (%) 29 (85.3) 50 (90.9) 45 (86.5)

aborti spontanei e nati morti , n (%)

5(14.7) 3 (5.5) 2 (3.8)

difetti strutturali , n (%)

2 (5.9) 2 (3.8) 2 (4.3)

persi al follow up, n (%)

0 2 (3.6) 5 (9.6)Johnson D, DDW 2009

Adalimumab e gravidanza : progetto OTIS sulla gravidanza nelle malattie autoimmuni

Mahadevan U, DDW 2009

Esito della Gravidanza in donne con IBD trattate con immunosoppressori e antiTNF

Gruppo 1 (105 pz): nessuna terapia, 5ASA, CS, antibioticiGruppo 2 (50 pz): tiopurine ± farmaci del Gruppo 1 Gruppo 3 (35 pz): IFX,ADA,CZP ± farmaci del Gruppo1&2

• 4.7% aborti spontanei: nessuna differenza. 5.3% malformazioni congenite: nessuna differenza• Non aumento di parti cesarei o complicazioni della gravidanza e del travaglio• immunosoppressori associati ad un aumentato rischio di parti pretermine OR 4.3 (1.5-12.5)

• Passaggio transplacentare di infliximab osservato in gravidanza > nel 2° e 3° trimestre

• Livelli di anticorpo monoclonale di derivazione materna rimangono apprezzabili nel neonato fino a 6 mesi dalla nascita

Vasilauskas EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

Infliximab e placenta

Infliximab nel peripartum e risposta immune del neonato

Valutazione della risposta a vaccinazioni standard ( mesi 0-6) di 9 bambini esposti in utero a Infliximab (8) o Adalimumab (1)

Livelli medi

RangeRange

normale

Risposta inadeguata

(n)

IgG (mg/dl) 416 297–510 217–904 0

IgA (mg/dl) 26 12–46 11–90 0

IgM (mg/dl) 46 17–129 34–126 4/7*

HiB (mcg/ml) 1.09 0.36–9 >1.0 1/9**

toxoide del Tetano (IU/ml)

4.91 0.33–3.2 >0.15 0

Mahadevan U, et al. DDW 2008:

Se possibile sospendere l’antiTNF nel 3° trimestre

La vaccinazione, con vaccini non-vivi,dei bambini esposti in utero agli antiTNF non differisce da quella dei bambini non esposti

La vaccinazione con vaccini vivi (BCG, polio, rotavirus) deve essere rimandata alla seconda metà del primo anno

Anti-TNF e gravidanza

I farmaci per le Malattie Infiammatorie Croniche dell’intestino , durante

l’allattamento, sono generalmente sicuri ed alle madri

dovrebbe essere consigliato l’allattamento

Allattamento

Sicurezza dei farmaci durante l’allattamento

ECCOSteroidi “classici” Considerato sicuro

Budesonide Non noto

Infliximab/Adalimumab

Probabilmente sicuro

Mesalazina Considerato sicuro

Sulfasalazina Considerato sicuro

Olsalazina Probabilmente sicuro

Balsalazide N.R.

Azatioprina/6MP Probabilmente sicuro

Ciprofloxacina Non noto

Ciclosporina Controindicato

Metronidazolo Non noto

Metotrexate Controindicato

IBD: farmaci e allattamento

• Salazopirina considerata sicura. La quantità presente nel latte materno é trascurabile

Esbjorner E et al , Acta Paediatr Scand 1987

• Minime tracce di mesalazina nel latte

Dia-Citrin O et al,Gastroenterology 1998

• Steroidi in piccola quantità nel latte materno.Per minimizzare l’effetto si raccomanda di posporre l’allattamento di 4 ore dall’assunzione giornaliera

Ost L et al, J Pediatric 1985

IBD: farmaci e allattamento

Tiopurine : escrete in piccola quantità nel latte materno, non dosabili nel sangue del neonato.Non noti gli effetti a lungo termine nel neonato con metabolismo epatico immaturoGardiner SJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2006

Anti TNF: scarse informazioni sulla quantità presente nel latte materno e nel sangue del neonato. Non segnalazioni di eventi avversi durante l’allattamento, ma pochi casi riportati in letteratura.Kane S et al.,J Clin Gastroenterol 2009

Ber Horin S et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2010

pianificare la gravidanza malattia in remissione

trattare la malattia per ottenere o mantenere la remissione

Considerare i farmaci controindicati e i farmaci

sicuri durante la gravidanza e l’allattamento

1. corretta informazione per affrontare la gravidanza

2. Equipe multispecialistica ( Gastroenterologo, Medico di Medicina generale, Psicologo, Nutrizionista) e Ginecologo esperto

3. monitoraggio durante la gestazione

IBD e gravidanza