İAH ve Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi

Dr.Levent Tabakİstanbul Tıp Fakültesi

TANIM• Pulmoner arter ortalama basıncı normalde ~14 mm Hg)• Pulmoner hipertansiyon;

– İstirahat sırasında > 25 mm Hg – Efor sırasında > 30 mm Hg olmasıdır.

Pulmoner Hipertansiyon

PH derecesi

Hafif 26 - 35 mmHgOrta 36 - 45 mmHg Şiddetli > 45 mmHg

PULMONER HİPERTANSİYON(Venedik 2003)

1.Pulmoner arteriel hipertansiyon1.İdyopatik2.Familyal3.Sekonder

a)Kollajen Doku Hastalığıb)Konjenital Pulmoner/Sistemik Şantlarc)Portal Hipertansiond)HIVe)İlaç/Toksinf) Diğer(Tiroid, glikojen depo

hast,splenektomi,miyeloproliferatif hst4.Venöz veya kapiller tutulum

a)Pulmoner venooklusif hastalıkb)Pulmoner kapiller hemanjiyomatozis2. Pulmoner venöz hipertansiyon

1.Sol taraflı atrial/ventriküler hastalığı2.Sol taraflı kapak hastalığı

3.Solunum sistemine bağlı PHT1. KOAH2. İnterstisyel Akciğer Hastalığı3. Uyku bozuklukları4. Alveoler hipoventilasyon5. Yüksekte yaşama6. Gelişimsel anomaliler

4.Kronik Tromboz/Emboliye bağlı PHT1. Proximal arterlerde obstrüksiyon 2.Distal pulm. arterlerde obstrüksiyon3.Nontrombotik PE(tm,parazit,yabancı cisim)

5.Diğera)Sarkoidozb)Histiyositozis Xc) Lenfanjiomatozisd)Pulmoner damarların kompresyonu(adenopati,tm)

• Yorgunluk• Dispne• Göğüs ağrısı• Bayılma• Hemoptizi

Hastalığın başlangıcı ile ilk semptomlarıngörülmesi arasında ortalama 3 yıl geçer.

Klinik

PH Tanısında Kullanılan TestlerDirekt PA grafi

PH Saptanması EKGTranstorasik EKO

Solunum Fonksiyon TestiV/Q sintigrafi

PH Etyoloji HRCTSpiral BTPulmoner Anjiografi

Kan Testleri&İmunolojiHIV testi

PAH değerlendirme Abdomen USG6 dk Yürüme testi, Max VO2Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite

• Sadece % 30 - 40 olguda yardımcı olabilir!• Santral pulmoner arterlerde belirgin genişleme• Periferik damarlarda azalma (Budanmış ağaç)

Direkt AC grafisi

• Sağ atrium dilatasyonu• Sağ ventrikül hipertrofisi bulguları• Sağ dal bloğu bulguları

(%55 sensitivite, %70 spesifite)

EKG

En iyi non-invazivtanı yöntemidir.

• Sağ ventrikül ve atriumda genişleme

• Triküspid/pulmonervalv yetmezliği

• Pulmoner arterbasıncının non-invazivölçümü

EKOKARDİOGRAFİ

PH Tanısında Kullanılan TestlerDirekt PA grafi

PH Saptanması EKGTranstorasik EKO

Solunum Fonksiyon TestiV/Q sintigrafi

PH Etyoloji HRCTSpiral BTPulmoner Anjiografi

Kan Testleri&İmunolojiHIV testi

PAH değerlendirme Abdomen USG6 dk Yürüme testi, Max VO2Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite

Solunum Fonksiyon Testleri& Arter Kan Gazları

• PAH’lı hastalarda akciğer volümleri ve DLCO’dahafif- orta derecede azalma saptanır.

• PaO2 genellikle normal veya hafifçe düşüktür,PaCO2 ise alveoler hiperventilasyona bağlı düşüktür.

• PaCO2, hipoksik PH nedeni olan KOAH’ta yüksektir, birlikte obstruksiyon da vardır.

• Akciğer volümleri ve DLCO’da azalma IAH’nıgösterir.

V/Q Sintigrafi

• PAH’de tamamen normal olabilir• V/Q mismatch’in KTEPH’nu IPAH’dan

ayırma sensivitesi %90-100, spesifitesi % 94-100

• Veno-oklusiv hastalık ve KTEPH’da V/Q benzer olduğu için HRCT gerekir.

Thorax BT/MRG

• Sağ ventrikül morfolojisi• Sağ atrium morfolojisi• Pulmoner arter morfolojisi• Sağ ventrikül fonksiyonları

*Hastalığın takibinde BTve MR’ın değeri netdeğildir.*BT; parankim hakkında da bilgi sağlar

Pulmoner Anjiografi

PH Tanısında Kullanılan TestlerDirekt PA grafi

PH Saptanması EKGTranstorasik EKO

Solunum Fonksiyon TestiV/Q sintigrafi

PH Etyoloji HRCTSpiral BTPulmoner Anjiografi

Kan Testleri&İmunolojiHIV testi

PAH değerlendirme Abdomen USG6 dk Yürüme testi, Max VO2Sağ kalp Kat+Vazoreaktivite

Egzersiz Testi

• 6 dakika yürüme testi veya kardiyopulmoneregzersiz testi önerilir

• PPH’lu hastalarda fonksiyonel iyileşme ve tedaviye yanıtı en iyi egzersiz testleri gösterir

Kateterizasyon+Vazoreaktivite Testi

• IPAH ‘lu hastaların tümüne kısa etkili bir ajan intravenöz (IV) epoprostenol, adenosine, veya inhale nitric oxide (NO) ile vazoreaktivite testi yaptırılmalıdır

• Öneri düzeyi: A. • Skleroderma veya konjenital kalp hastalığı

gibi altta yatan hastalığa bağlı PAH gelişen hastalarda vazoreaktivite testi yaptırılmalıdır.

• Öneri düzeyi:E/C

PAH Tedavi• GENEL

– Oral antikoagülan– Diüretik-flebotomi– Oksijen– Digoksin

• VAZODİLATÖR TEDAVİ– Kalsiyum kanal blokerleri– Endotelin reseptör antagonistleri

• Bosentan…Sitaxsenten/Ambrisentan– Prostasiklinler

• Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Oral beraprost– PDE-5 inhibitörleri (c-GMP artırıcı)

• Sildenafil• CERRAHİ YÖNTEMLER

– Atriyal septostomi– Akciğer transplantasyonu

Oral antikoagülan

• Trombofilik predispozisyon?– pulmoner mikrosirkülasyon ve elastik pulmoner arterlerdeki trombotik

değişikliklerdir.

• Fibrin parçalanma ürünlerinin damar proliferasyonu etkileri• Coumadin kullananlarda prognoz kullanmayanlara göre

daha iyi• İdiopatik pulmoner hipertansiyonlu( IPHT ) hastalarda

hedef INR değerleri – Kuzey Amerika’daki merkezlerin çoğunda 1.5-2.5 – Avrupa‘daki merkezlerde 2-3 tür.

Diüretik• Dekompanse sağ kalp yetmezliği olan hastalarda

santral venöz basınç artışı , abdominal organ konjesyonu , periferal ödem ve ilerlemiş vakalarda asite yol açan sıvı retansiyonu görülür.

• Sağ kalp yetmezliği mevcudiyetinde uygun diüretiktedavisi PAH hastalarında belirgin semptomatik ve klinik fayda sağlar.

• İlaç ve doz seçimi………..hekimin deneyimi• Diüretik tedavi…………….serum elektrolitleri ve renal

fonksiyonların takibi

Flebotomi

• Polisitemi kan viskositesini ve dolayısıyla pulmoner vasküler rezistansı artırır (özellikle Hct>%60)

• KOAH’lı hastalarda yararlı• Eisenmenger sendromunda zararı olabilir

Oksijen tedavisi

• LTOT pulmoner arter basıncını düşürür.• O2 saturasyonunun %90 ‘ ın üzerinde tutulması

önemli kabul edilir.PaO2 < 65 mmHg da önerilir• Oksijen tedavisi IPAH’da nadiren yararlıdır• Oksijen tedavisi sağ ventrikül ve solunum

kasları için yararlıdır.

Digital-dobutamin• Myokardial kontraktilitedeki azalmanın sağ kalp

yetmezliği progresyonundaki primer olaylardan biri olduğu bilindiğinden tedavide inotropik ajanlar kullanılmaya başlanmıştır.

• IPHT’ da kısa dönem iv digoksin uygulanmasıkardiak out-put’ ta orta derecede bir yükselme ve dolaşımdaki norepinefrin düzeylerinde belirgin bir düşüşe yol açar.

• Pek çok merkezde Son dönem PAH hastalarına dobutamine tedavisi verilir.

• Uzun süreli kullanım ???

Kalsiyum Kanal BlokerleriDüz kas hipertrofisiVazokonstriksiyonVoltaj bağımlı potasyum kanal bozuklukları

• Rich ve ark.NEJM,1992

Sadece vazodilatatör cevap testi(+) hastalardaYan etkiler yakın takip edilmeli

– Nifedipin (Bradikardiye yatkınlık durumunda)– Diltizem (Taşikardiye yatkınlık durumunda)– ***Verapamil : Negatif inotropik etki nedeniyle kaçınılmalı A/F!

Takip 1 yıl 3 yıl 5 yıl

Vazoreaktivite (-) %68 %47 %38

Vazoreaktivite(+)& yüksek doz KKB %94 %94 %94

Kalsiyum Kanal Blokerleri

• Vazoreaktif hastalar için tedaviye düşük dozlarda başlanılması önerilir;– Yavaş salınımlı nifedipin 30 mg 2x1– Diltiazem 60 mg 3x1

• Doz takip eden haftalarda giderek arttırılır ve max. tolereedilebilen düzeye gelinir.– Nifedipin için -> 120-240 mg/gün– Diltiazem için -> 240-720 mg/gün

*Doz artışını kısıtlayan faktörler genellikle sistemik hipotansiyon ve alt ekstremite periferik ödemidir.

NOProstasiklin

C-GMPEndotelinHipoksi

Vazokonstriksiyon

Pulmoner Arteriyal Hipertansiyon(Yeni tedaviler)

Vazodilatasyon

Yeni ajanlar• Prostasiklinler

– Epoprostenol– Treprostinil– Iloprost– Beraprost

• Endotelin Reseptör Antagonistleri (ERA)– Nonselektif ERA: (Bosentan)– Spesifik A-reseptör blokerleri (Sitaxentan,

Ambrisentan)• Fosfodiesteraz 5 İnhibitörleri;

– Sildenafil

PAH, NYHA Sınıf III/IV

Oral antikoagulanlar, Diüretikler,O2, Digoksin

Uzman Merkeze Yönlendirme

Vazoreaktivite Testi

Oral Kalsiyum KanalBlokerleri

NYHA IVCevap var mı?

Evet

Endotelin res. antagonistleriBosentan(A)

veyaProstanoid analogları

İloprost(B)Treprostanil(B)Beraprostveya

Devamlı IV ProstasiklinEpoprostenol (A)

PDE5 İnhibitörleri-Sildenafil(C)

Kronik IV Epoprostenol(A)Bosentan(B)

Treprostinil (B)Iloprost IV(C)

Balon atrial septostomi±Akciğer Tx

Kalsiyum KanalBlokerlerine

devam

Pozitif Negatif

Hayır

NYHA III

Cevap yoksa/ kötüleşiyorsa Kombine tedavi?

PH ve IAH survi

• Solunum sistemi semptomları ortaya çıkıp tanı konulduktan sonra tahmin edilen ortalama survi 2.5-5 yıldır

• 1-yıllıkyear survi oranı;– % 45 PAP> 50 mmHg ve İPF– % 83 PAP< 50 mm Hg ve İPF

• Bu hasta grubunda çalışma yapabilmek için kısa bir süre söz konusudur

PA Akciğer Grafisi

• PA akciğer grafisinde pulmoner hipertansiyonu düşündüren bulgusu olan hastalarda prognozpulmoner arter genişlemesi olmayanlara göre daha kötüdür.

Ekokardiyografi

• Pulmoner hipertansiyonun non invazivtaramasında yaygın olarak kullanılan ekokardiyografi, ilerlemiş akciğer hastalığıolanlarda daha az kullanışlıdır;

• sensitivite; % 85• spesifite; % 55• positif prediktif; % 52• Negatif prediktif; % 87

V/Q Sintigrafi• PAH’de tamamen normal olabilir• V/Q mismatch’in KTEPH’nu IPAH’dan ayırma

sensivitesi %90-100, spesifitesi % 94-100• Veno-oklusiv hastalık ve KTEPH’da V/Q benzer

olduğu için HRCT gerekir.

• Ventilasyon/perfüzyon defektleriparankim hastalıklarında match eder

PH-SFT ilişkisi

• FVC beklenenin % 50 - 80;– pulmoner hipertansiyon egzersiz sırasında

oluşabilir

• FVC < % 50 veya DLCO < % 45 :– Pulmoner hipertansiyon istirahatte de oluşabilir

IAH-PH Tedavisi• IAH’da görülen pulmoner hipertansiyon tedavisi için yeterli düzeyde

veri yoktur

• İAH hastalarında vazodilatasyonun bazı teorik riskleri vardır– Vazodilatasyon fibrotik akciğer alanlarında kan akımını artırıp

ventilasyon/perfüzyon dengesini bozabilir

• Şant oranının artmasına bağlı olarak ıntravenöz prostasiklinuygulanan hastalarda oksijen basıncının düştüğü gözlenmiştir. Buna karşın NO inhalasyonu ve sildenafil kullananlarda ventilasyonperfüzyon dengesi korunduğundan oksijen basıncı azalmadan pulmoner vasküler direnç azalabilmektedir.– Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of lung

fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet2002; 360:895-900

ÖNERİ DÜZEYİAjan IPAH Diğer PAH

Coumadin B E/CO2 E/A E/ADiüretik/FlebotomiDigoxin ? ?KKB B E/B EA?

NYHA III NYHA IVBosentan A……….BEpoprostenol A……….BTreprostinil B……….BIloprost B……….CBeraprost !..............!Sildenafil C

İAH’da PH Tedavisi

• İleri İAH’da pulmoner hipertansiyon sıktır ve prognoz kötüdür.

• Pulmoner hipertansiyona yönelik tedavi küçük çaplı çalışmalarda denenmiştir.

• İAH hastalarında pulmoner hipertansiyon tedavisinin etkinlik ve güvenirliliğini belirleyecek daha büyük çaplı araştırmalara gereksinim vardır.

PAH Tedavi Özet• GENEL

– Oral antikoagülan– Diüretik-flebotomi + Fizyoterapi– Oksijen İnfeksiyon kontrolü– Digoksin

• VAZODİLATÖR TEDAVİ– Kalsiyum kanal blokerleri– Endotelin reseptör antagonistleri

• Bosentan…Sitaxsenten/Ambrisentan– Prostasiklinler

• Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Oral beraprost– PDE-5 inhibitörleri (c-GMP artırıcı)

• Sildenafil• CERRAHİ YÖNTEMLER

– Atriyal septostomi– Akciğer transplantasyonu

?

KAYNAK• Medical Therapy For Pulmonary Arterial Hypertension

ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

David B. Badesch, Steve H. Abman, Gregory S. Ahearn, Robyn J. Barst, Douglas C. McCrory, MHSc; Gerald Simonneau,Vallerie V. McLaughlin

Chest 2004;126;35-62• Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary

arterial hypertensionNazzarone Galie, Adam Torbicki, Robyn Barst, Philippe Dartevelle, Shelia Haworth,

Tim Higenbottam, Horst olschewki, Andrew Peacock, Guiseppe Pietra, Lewis J Rubin

European Heart Journal 2004; 25: 2243-2278

B-type natriuretic peptide• Echocardiography occasionally misses pulmonary hypertension

when no tricuspid regurgitant jet is present• It overestimates pulmonary hypertension by more than Hg in

a significant number of patients. than 10 mm Hg in a

significant number of patients.

• B-type natriuretic peptide has beensuggested as a surrogate for pulmonaryhypertension in ILD, limited data confirmits utility for this purpose

Patients with PAH in functional class II who are not candidates for, or who have failed, CCB therapy

• may benefit from treatment. However, limited data are available, and no specificdrug can be recommended. Enrollment in clinical trials is encouraged. Level of evidence: expert opinion; benefit: intermediate; grade of recommendation: E/B

Patients with PAH in functional class III who are not candidates for, or who have failed, CCB therapy are

candidates for long-term therapy with:

• a. Endothelin-receptor antagonists (bosentan). Level of evidence: good; benefit: substantial; grade of recommendation: A.

• b. IV epoprostenol. Level of evidence: good; benefit: substantial; grade of recommendation: A.

• c. Subcutaneous treprostinil. Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B.

• d. Inhaled iloprost. Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B.

• e. Beraprost. Level of evidence: good; benefit: conflicting; grade of recommendation: I.

Patients with PAH in functional class IV who are not candidates for, or who have failed, CCB therapy are

candidates for long-term therapy with

• IV epoprostenol (treatment of choice). Level of evidence: good; benefit: substantial; grade of recommendation: A.

• Other treatments available for patients with PAH in functionalclass IV include, in no hierarchical order:

• a. Endothelin-receptor antagonists (bosentan). Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B.

• b. Subcutaneous treprostinil. Level of evidence: fair; benefit: intermediate; grade of recommendation: B.

• c. Inhaled iloprost. Level of evidence: low; benefit: small; grade of recommendation: C

1. SINIF: Fizik aktivitede kısıtlanma yok. Günlük sıradan fizik aktivite dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturmaz.

2. SINIF: Fizik aktivitede hafif kısıtlanma var. Dinlenirken normal. Normal fiziksel aktivite dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturur.

3. SINIF: Fizik aktivitede belirgin kısıtlanma var. Dinlenirken normal. Hafif bir fizik aktivite bile dispne ve yorgunlukta artma, göğüs ağrısı ya da senkop oluşturur.

4. SINIF: Dispne ve/veya yorgunluk dinlenirken de vardır. Belirgin kalp yetmezliği bulguları vardır.

* Evian sempozyumu, 1998

FONKSİYONEL DEĞERLENDİRME

KANIT DÜZEYİ

I. Çok sayıda randomize, kontrollü çalışmaların meta-analizi ile elde edilen veri. Düşük yalancı pozitif ve düşük yalancınegatif hatası olan randomize çalışmalar.

II. En az bir randomize kontrollü çalışmadan elde edilen veri. Yüksek yalancı pozitif ve yüksek yalancı negatif hatası olan randomize çalışmalar.

III. Non-randomize, tek-grup kontrollü, pre-post kohort, zaman veya eşleştirilmiş olgu kontrol serileri

IV. İyi planlanmış deneysel olmayan çalışmalar karşılaştırmalıve korrelasyonel deskriptiv çalışmalar ve olgu çalışmaları

V. Olgu raporları ve klinik örnekler

ÖNERİ DERECESİ

A. Tip I veri var veya çok sayıda II, III veya IV düzeyinde çalışmada tutarlı bulgu var.

B. Tip II, III ve IV veriler var ve bulgular genellikle tutarlı.

C. Tip II, III veya IV veriler var, fakat bulgular tutarlı değil.

D. Çok az veya hiç sistemik ampirik veri yok.E. Uzman görüşü

Methodology and Grading for Pulmonary Hypertension Evidence Reviewand Guideline Development*

Douglas C. McCrory, MD, MHS and Sandra Zelman Lewis, PhD

Chest. 2004;126:11S-13S• A = strong recommendation

B = moderate recommendationC = weak recommendationD = negative recommendationI = no recommendation possible (inconclusive)E/A = strong recommendation based on expert opinion onlyE/B = moderate recommendation based on expert opinion onlyE/C = weak recommendation based on expert opinion onlyE/D = negative recommendation based on expert opinion only