Diritto di parola e di esistenza delle comunità patrimoniali
I Programmi di screening: realtà e prospettive In Italia ...€¦ · problema importante di salute...
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Elisabetta Pasquini
Sezione Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie
Clinica di Neurologia PediatricaAOU “Anna Meyer” Firenze
I Programmi di screening: realtà e prospettive
In Italia
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GUTHRIE R, SUSI A. A SIMPLE PHENYLALANINE METHOD FOR DETECTING PHENYLKETONURIA IN LARGE POPULATIONS OF NEWBORN INFANTS.
Pediatrics. 1963, 32:338-43..
LA STORIA DEGLI SCREENING INIZIA NEL 1961 CON LA MESSA A PUNTO DEL TEST DI GUTHRIE
DOSAGGIO SEMIQUANTITATIVO DI FENILALANINA SU SANGUE (SPOT)
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PROBLEMA IMPORTANTE DI SALUTE PER L’INDIVIDUO E LA COMUNITA’ESISTENZA DI UN’ACCETTABILE FORMA DI TERAPIA CHE
INFLUENZI POSITIVAMENTE IL SUCCESSIVO DECORSOESISTENZA DI UN PERIODO DI LATENZA O DI SINTOMI
PRODROMICIIL TEST DEVE ESSERE APPLICABILE IN TALE PERIODO ED
ACCETTABILE DALLA POPOLAZIONEPROCEDIMENTI DIAGNOSTICI SUCCESSIVI FACILMENTE
DISPONIBILICOSTO DIAGNOSTICO BILANCIATO DALLE SPESE MEDICHE O DI
ALTRO TIPO IN CASO DI MANCATA DIAGNOSI
CRITERI DI AMMISSIBILITA’ ALLO SCREENING
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Avvio di attivita’ per l’accertamento dell’IPOTIROIDISMO e FENILCHETONURIA da effettuarsi a cura dell’USL Fi 10, area Pisana, area Senese.
DELIBERA REGIONALE22 GIUGNO 1981 N.301
OPERATIVA: GIUGNO 1982
1983 FIBROSI CISTICA
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LEGGE NAZIONALE PER LO SCREENING NEONATALE
104 del 5.2.1992
FENILCHETONURIA IPOTIROIDISMO CONGENITOFIBROSI CISTICA
programmi di screening
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DAL 1990: TANDEM MASSA E SCREENING NEONATALE
J. Inher. Metab. Dis. 13: 321-324; 1990
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TESTS DI GUTHRIE e ALTRI TESTSSCREENING NEONATALI
SCREENING NEONATALE LC/MS/MS
UNO SPOT UN TEST PIU’ MALATTIE
IERI
Del. Reg. Toscana n 800/2.8.04 Dal 1 NOVEMBRE 2004 SCREENING NEONATALE LC/MS/MS
PKU MSUDBIOTINIDASIGALATTOSEMIA......
~ 40 MALATTIE
fenilchetonuria UNO SPOT UN TEST UNA MALATTIA
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ESPERIENZE INTERNAZIONALI
Rashed MS et al:Application of electrospray tandem mass spectrometry to neonatal screening. Arabia Saudita. Semin Perinatol. 1999
Wilcken B: two years of routine newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) in New South Wales, Australia. J Inhert Metab Dis 2000
Zytkovicz TH et al: Tandem Mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England Newborn Screening Program. Clin Chem 2001
………Muntau A: Congresso SISMME Firenze 2003 Bavarian newborn screening Gennaio 1999-Giugno 2003 : 524287 neonati analizzati, 397 diagnosi eseguite, 1/1320
38 STATI SU 51
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ESORDIO ACUTO INTERMITTENTE
NEONATALE
CRONICO
TARDIVO
EXITUS
DANNO NEUROLOGICO
ESISTENZA DI UN PERIODO DI LATENZA O DI SINTOMI PRODROMICI
CRITERI DI AMMISSIBILITA’ ALLO SCREENING
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INTERVALLO LIBEROBREVE → 12 ORE
SOLITAMENTE 48-72 ORE
GRAVIDANZA
Dipendenza metabolica dalla madrePlacenta come emuntorio
NASCITA
ACCUMULO DI SOSTANZE TOSSICHE
Autonomia metabolica
LUNGO NUMEROSI GIORNI → >15 GORNI
SCREENING NEONATALE
48-72 OREDI VITA
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DIAGNOSI PRECOCE SINTOMATOLOGIA
IL MEDICO RICONOSCE …
LE MALATTIE CHE CONOSCE
SCREENING NEONATALE LC-MS/MS
-Aminoacidopatie-Deficit ciclo dell’urea-Acidurie organiche -Difetti βossidazione
PRECOCETERAPIA
PROGNOSI MIGLIORE BUONA
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01/01/2002-31/10/2004
autorizzato sui neonati
di Firenze, Prato e Pistoia
PROGETTO PILOTA
42371 neonati
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33000 neonati/anno
Legge Regione Toscana n 800 del 3/8/2004:
dal 01/11/2004…..tutti i neonati toscani dovranno essere sottoposti a screening allargato mediante spettrometria di massa
tandem….
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dal 01/01/2006ASL 1 Umbria effettua lo screening presso
il nostro centro1500 neonati/anno
dal 01/01/2010SCREENING NEONATALEREGIONE UMBRIA
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L’ESPERIENZA ITALIANA
Toscana
Leg. Reg
Gennaio 02
coperturaTotale
Lazio Febbraio 04
coperturaParziale
Liguria Giugno 05
coperturaTotale
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Esperienza Italiana:Incidenza
ECM+HPA ECM senza HPA
Nazionale 1:1878 1:4071
Lazio 1:1533 1:3374
Liguria 1:1923 1:5000
Toscana 1:1927 1:4303
R. Cerone 2007
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Esperienza Italiana: incidenza per singoli gruppi di patologie
AA OA FAOD
Nazionale 1:3166 1:8549 1:11399
Lazio 1.2811 1:16871 1:4217
Liguria 1:2277 1:12500 1:12500
Toscana 1:3310 1:7594 1:14345
R. Cerone 2007
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SCREENING NEONATALELC-MS/MS
ACIDURIE ORGANICHEPropionico acidemia (PA)Isovalerico aciduria (IVA)Glutarico aciduria tipo I (GA I)Difetto di 3-metilcrotonil CoA carbossilasi (MCC)Difetto di betachetotiolasi (BKT)Difetto di 3-idrossi-3-metilglutaril CoA liasi (HMGCL)Difetto multiplo di carbossilasi Malonico aciduria (MLYCD)3-metilglutaconico aciduria tipo I, II, III, IV, VDifetto di 2-metil-3-idrossibutirril-CoA- deidrogenasi (MHBD)Metilmalonico aciduria (difetto di mutasi) (MMA)Metilmalonico aciduria da difetti di metabolismo di cobalamina (MMACbl)Difetto di isobutiril CoA deidrogenasi (IBDH)Encefalopatia Etilmalonica
DIFETTI DELLA b-OSSIDAZIONEDifetto di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi idrossilate a catena media e corta (M/SCHAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD)Difetto di acil-CoA deidrogenasi idrossilate a catena lunga (LCHAD)Difetto di proteina trifunzionale mitocondriale (TFP)Difetto primitivo di carnitina (CUD)Difetto multiplo di acil-CoA deidrogenasi o glutarico aciduria tipoII (MAD)Difetto di carnitina palmitoil transferase I (CPT I)Difetto di carnitina palmitoil transferase II (CPTII)Difetto di carnitina-acilcarnitina translocase (CACT)
AMINOACIDOPATIE e DIFETTI CICLO DELL’UREAFenilchetonuria classica e iperfenilalaninemie Difetti metabolismo cofattore biopterinaTirosinemia tipo I, tipo II, tipo IIICitrullinemia tipo ICitrullinemia tipo II, deficit di citrinaArgininemia Argininsuccinico aciduriaSindrome HHH Iperornitinemia (atrofia girata coroide e retina)OmocistinuriaIpermetioninemiaMalattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD)
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SCREENING PANEL
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~116 difetti :
47 iperfenilalaninemia (9PKU, 1DHPR) 35 organico acidurie 13 difetti beta ossidazione 7 defetti ciclo urea 4 aminoacidopatie
10 biotinidasi (by enzymatic colorimetric assay)
INCIDENZA 1:1846
1Glutarico acidura tipo I
214200 NEONATI
7 MCAD (1:30600)
4 SCAD
2 VLCAD+1 DEFICIT CARNITINA → MADRE AFFETTA
13 DIFETTI DELLA b-OSSIDAZIONE
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Coma 0%
Ritardo mentale 0%
Mortalità 0%
SCREENING NEONATALE in LC/MS/MS
Muntau 1999-2003
DEFICIT DI MCAD
DIAGNOSI PRESINTOMATICA (62 paz.)
C8-carnitine
Soggetto sano
MCAD
C10-carnitineC6-carnitine
I.SI.S
I.S
I.S
I.S I.SI.S
I.S
I.S
- Episodi di ipoglicemia ipochetotica - Epatomegalia- Episodi Reye likedopo digiuno prolungato/dopo infezione
DIAGNOSI IMMEDIATA 12%
DIAGNOSI ERRONEA 72%
DIAGNOSI NON RICONOSCIUTA 16%
J.Pediatr, 1994 124; 409-415DIAGNOSI POSTSINTOMATICA (120 paz.)
Coma 84%Esiti neurologici 40%Mortalita’ 20%
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INCIDENZA MCADPOPOLAZIONE CAUCASICA
34 : 592.785 1:20.000 80% omozigoti per c.985A>G
Waddell L et al. Mol Gen Metab 2006 87:32-39
Esperienza australiana
Esperienza Toscana
7 : 214.200 1:30.600
3 pz italiani omozigoti per c.985A>G1 pz italiano/ucraino c.985A>G/c.431_434delAGTA
1 pz albanese omozigote per la c.244insT1 pz italiano c.244insT/c.356T>A
1 pz italiano/albanese omozigote per c.310-312 delGAC
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Ritiro: entro le ore 16-17 dai 32 punti nascita (2 punti nascita umbri)Consegna al Meyer: entro le ore 10.00 della mattina successiva al prelievo [pacco celere-impresa]
SPEDIZIONEIMPORTANTE
RAPIDITÀ DI INVIO SPEDIZIONI GIORNALIERE
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FALSO NEGATIVO
QUALITA’ DEL CAMPIONE
TRAUMA INUTILE DEL BAMBINO E GENITORI
RITARDO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO
FRONTE
RETRO
SPOT INSUFFICIENTE
NUOVO CAMPIONE
SPOT SPESSO
FALSO POSITIVO
PRELIEVO PRIMA DEL PASTO 48-72 OREDI VITA
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POSTE ITALIANE (www.poste.it)
CARTONCINITOSCANA + UMBRIA
CENTRO SCREENING LABORATORIO MS/MS
RISULTATO NORMALE
RISULTATO ALTERATO
TEAM CLINICO
RICOVERO IMMEDIATO
RICHIAMO
TINPEDIATRIA
LABORATORIODIETISTAFARMACIA
DH
PUNTO NASCITA
DH CENTRO
SCREENING
SE RICHIAMO E’ POSITIVO
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Acidi organiciOmocisteinaAcido oroticoAminoacidi Ammonio
IMPORTANTERAPIDA PRESA IN CARICO DEL NEONATO 24h/24
LAB. MALATTIE METABOLICHE + ALTRE ANALISI PER CONFERMA MS/MS INTERPRETAZIONE DEL DATO ANALITICO
ALTERAZIONE VLCAD
ALTERAZIONE PHE, TYR
ALTERAZIONE C3/acido libero
SOSPETTO MOLTO PROBABILE VLCAD
SOSPETTO PKU
SOSPETTO MOLTO PROBABILE
ACIDURIA ORGANICA
CONTROLLO
RICOVERO
RICOVERO IMMEDIATO
RICOVERO URGENTE
ALTERAZIONE VLCAD
ALTERAZIONE PHE, TYR
ALTERAZIONE C3/acido libero
SOSPETTO MOLTO PROBABILE VLCAD
2nd Tier Test POSITIVO
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RETE REGIONALE MALATTIE METABOLICHE
REPARTI DI PEDIATRIAREPARTI NEONATOLOGIATERAPIA INTENSIVA NEONATALERIANIMAZIONE PEDIATRICA
SEZIONE MALATTIE METABOLICHE MEYERCELLULARE AZIENDALE GUARDIA ATTIVA 12h DIURNE FERIALIREPERIBILITA’ 24/24h
Del. Reg. Toscana n 800/2.8.04 Dal 1 NOVEMBRE 2004 SCREENING NEONATALE LC/MS/MS
Circa 40 MALATTIE
48 OREDI VITA
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RETE REGIONALE MALATTIE METABOLICHE
ATTIVAZIONE/ORGANIZZAZIONE TRASFERIMENTO Pz ACUTO
CONSULENZA TELEFONICACLINICO/TERAPEUTICA
PER INVIO CAMPIONI
ATTIVAZIONE LABORATORIO MALATTIE METABOLICHE PER ANALISI URGENTI
ACILCARNITINE (LC-MS/MS)AMINOACIDIACIDI ORGANICIACIDO OROTICOOMOCISTEINA
BIOLOGO/CHIMICOREPERIBILITA’ 24/24h
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ASPETTI POSITIVI
SCREENING in LC-MS/MS
CRITICITA’
•SCREENING DI PIU’ MALATTIE•ANALISI QUANTITATIVA •DIAGNOSI PRECLINICA•TERAPIA PRECOCE•PROGNOSI MIGLIORE
•ESORDIO MOLTO PRECOCE•CURE NON RISOLUTIVE IN
ALCUNI CASI•FORME ASINTOMATICHE•FALSI POSITIVI, NEGATIVI•STRESS FAMIGLIE•COSTI
RAPPORTO COSTI/BENEFICI
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MODIFICA L`EVOLUZIONE DELLA MALATTIA
DIAGNOSI PRECLINICA
GLUTARICO ACIDURIA TIPO I
Diagnosi a 23 mesi
exitus a 32 mesi
TERAPIA PRECOCE
PROGNOSI MIGLIORE (COMPLIANCE FAMIGLIA)
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RM alla diagnosi in paziente di 8 mesiRM a 1 mese di paziente
diagnosticato allo screening
GLUTARICO ACIDURIA TIPO I
RM a 7 mese di paziente diagnosticato allo screening
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TERAPIA: VITAMINICA DIETETICAFARMACOLOGICAALTRO
DEFICIT di BIOTINIDASI LC-MS/MS: C5OH ↑
ESISTENZA DI UN’ACCETTABILE FORMA DI TERAPIA CHE INFLUENZI POSITIVAMENTE IL SUCCESSIVO DECORSO
CRITERI DI AMMISSIBILITA’ ALLO SCREENING
SCREENING NEONATALE FALSO NEGATIVO
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PLASMA
Screening Neonatale
Paziente esterno al bacino di utenza del nostro centro screening. Arrivato in urgenza per scompenso metabolico a 3 mesi di vita
DEFICIT COMPLETO DI BIOTINIDASI
Neonato con screening colorimetrico per biotinidasi POSITIVO
DEFICIT COMPLETO DI BIOTINIDASI
DEFICIT di BIOTINIDASI
Test di Heard
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SCREENING ALLARGATO IN MS/MS
CRITICITA`
FALSI NEGATIVI
MARKER PRIMARIO INADEGUATO
SCELTA CUT OFF
NELLA NOSTRA ESPERIENZA IDENTIFICATI:2 FALSI NEGATIVI
MMA CblC
TIROSINEMIA TIPO I
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TIROSINEMIA TIPO I
FALSO NEGATIVO PER TIROSINEMIA TIPO I2005
TIROSINA = 142µmol/L
cut off TYR 200 µmol/L
Recall rate per Tyr 17.4% su tutti i richiami
SUCCINILACETONE14.9 µmol/L (v.n. <2)
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Sugli ultimi 33600 neonati del 2006 63 richiami su 287totali erano per alterazione della Propionil carnitina (C3)e/o della Metilmalonil carnitina (C4DC)
Diagnosi effettuate: 1 PA; 2 MMA
Il caso della C3 e della C4DC
Cut off C3>3.3µM→ Acido libero
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III
I
II
C0= 5,3 C0= 5,6 ret
C0= [N.V.8-45]
C0= 8,2
C0= 21,4 C0= 6,7
EXPANDED NBSFALSE POSITIVE
MOTHER’S DISEASE
C0 pl= N.V17-50
C0= 20Pl N.V. 17-50 umol/L
III
I
II
OCTN2 (SLC22A5) GENEc.695C>T (T232M)/c.844C>T (R282X)
Primary Carnitine Deficiency
c.695C>T/c.844C>T
c.695C>T/c.844C>T -/c.844C>T
-/c.844C>T
C0= 8,2
C0= 21,4 C0= 6,7
C0
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IMPORTANZA DELLA COMPILAZIONE DEL CARTONCINO
INTERFERENZE DI FARMACI
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PROBLEMA dei CUT-OFF
“troppo ampi” CUT-OFF FALSI NEGATIVI
“troppo stretti” CUT-OFF FALSI POSITIVI
(RR~0.7-0.8%; ultimi 6 mesi 0.14%)
ADEGUATA SCELTA n.DS
CUT-OFF PER ETÀ GESTAZIONALE E/O PESO
DIFFERENTI POPOLAZIONI=DIFFERENTI CUT OFF?
DRUG INTERFERENCES
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PROTOCOLLO NEONATI BASSO PESO <1800 grLINEE GUIDA INTERNAZIONALI CONSIGLIANO 3 PRELIEVI
T48ora T14giorni T30giorni
ALTA % DI RICHIAMI PER NEONATI DI BASSO PESO
FALSI POSITIVI ALMENO 3 PRELIEVI IN ATTESA DI NORMALIZZAZIONE
OBIETTIVI DEL PROTOCOLLO:
•RIDURRE % FALSI POSITIVI•RIDURRE RISCHIO FALSI NEGATIVI•RIDURRE STRESS ALLE FAMIGLIE
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STRESS FAMILIARE
ELEVATO n FALSI POSITIVIELEVATO NUMERO DI RICHIAMI
RECALL RATE
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
1.33%1.47%
0.89 %0.58 % 0.32 %
Parziale-Gen 2008
689/51546471/31835 300/33601 197/34499 9/2800
Progetto Pilota
01/01/2004DLR n. 500
Variazioni CutOff
Protocolli2nd Tier Test
(C3) 2nd Tier Test (MSUD, Ac. organici); cutoff Tyr
2009
0.25 %
0.27 %Parziale 2009
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STRESS FAMIGLIE
NEI CORSI di PREPARAZIONE al PARTO e nelle NURSERY
RICHIAMO NON SIGNIFICA MALATTIA
IMPORTANTE
SU SCREENING NEONATALEINFORMAZIONE
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SCREENING NEONATALE in MALATTIE GENETICO-METABOLICHE
FENILCHETONURIAFIBROSI CISTICA GALATTOSEMIAMSUDDEFICIT DI BIOTINIDASITIROSINEMIA
OGGI LC-MS/MSCIRCA 40
MALATTIE METABOLICHE
DOMANI MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALEDOSAGGIO ENZIMATICO SU SPOT
IERI
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Lysosomal enzymes stable in BSMS/MS detection ERT available
Recommendations for implementation of LSD screening
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Chimico Biologo
NeonatologoNeurologoNefrologoCardiologoPatologo
Lab per test di conferma
Genetista
Pediatra
Modello MULTIDISCIPLINARE
CRITICAL REVIEW DISCUSSION
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