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HYPERPLASIE CONGENITALE DES SURRENALES
Dr Claire-Lise Gay – Pr Pierre ChatelainCentre de Référence des Maladies Rares du Développement
et de la Différenciation Sexuelles (DSD) – Site de LyonCoordinateur Pr Pierre Chatelain
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Définition
Ensemble de maladies autosomiques récessives liées à déficit de la biosynthèse du cortisol5 enzymes assurent transformation du cholesterolen cortisol: chaque étape peut être affectée2 groupes: ceux n’affectant que la biosynthèse surrénale (21 OHase, 11β-OHase, aldosynthase) et ceux affectant aussi les gonades( 3β-HSD, 17α-OHase) + 90% cas =déficit en 21-OH ase1 NN / 16 000, hétérozygote pour mutation sévère: 1/50 à 1/60 (plus fréquent à la Réunion: 1/400)
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Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
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Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
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Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
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Biosynthèse des hormones surrénaliennes
Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes
18-OH-Corticostérone
Aldostérone
Pregnénolone
Progestérone
DOC
Cholestérol (mitochondrie)
Cholestérol (cytosol)
Corticostérone Corticostérone
Cholestérol (cytosol)
Cholestérol (mitochondrie)
Pregnénolone
Progestérone
DOC
StAR
P450scc
3ß-HSD
P450c21 21-hydroxylase
P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase
18-déshydrogénase
17-OH-pregnénolone
17-OH-progéstérone
11-désoxycortisol
Cortisol
P450c21 21-hydroxylase
3ß-HSD
DHA
∆4 androstenedione
3ß-HSD
17ß-HSD
5 α réductase
Testostérone
DHT
P450c11 11ß-
hydroxylase
P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase
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HCS : physiopathologie
Déficit en cortisol et aldostérone: insuffisance surrénale
Hypersécrétion d'ACTH d’où hyperplasie des glandes surrénales
Augmentation des précurseurs des corticoïdes en amont du bloc enzymatique: 17 OH progestérone.
augmentation de la synthèse des androgènes surrénaliens (seule des trois voies de la corticosurrénale qui n'utilise pas la 21OHase)
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Formes cliniques
Variabilité clinique liée au degré d’atteinte des allèles
formes classiques:
1. f. avec perte de sel +++ (75 %)
2. f. virilisante pure
formes non classiques
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Manifestations cliniques: forme classique avec perte de sel
Hyperandrogénie:� Chez la fille: une masculinisation des OGE de gravité
variable mais OGI normaux� Pas d’anomalie des OGE chez le garçon � (Dans les 2 sexes, hyperpigmentation des OGE)
Déficit en minéralocorticoides:� Perte de sel avec déshydratation, risque de collapsus et de
décèsparfois très rapide, généralement pendant la deuxième semaine de vie
Déficit en glucocorticoides:� aggrave le collapsus cardiovasculaire� Hypoglycémies parfois sévères
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Masculinisation: stades de Prader
Stade 1: hypertrophie isolée du clitorisStade 2: petit organe péno-clitoridien coudé et vestibule en entonnoir au fond duquel débouchent urètre et vagin Stade 3: organe péno-clitoridien recouvert d’un prépuce dorsal avec à sa base un méat se prolongeant sur sa face ventrale par une gouttière longitudinale. Replis labio scrotaux fusionnés.Stade 4: aspect d’hypospade périnéalStade 5 : aspect masculin cryptorchide
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Reprod
uctio
n et d
iffusi
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rictem
ent in
terdit
es
Docum
ents
pour
usage
stric
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Reprod
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Diagnostic biologique
ISA: hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose, hypoglycémie, hémoconcentration, IRF17 OH progestérone très élevée (taux variant en fonction de l’AG et du poids+++) = dépistage
Rénine, ACTH , ∆4 androstènedione et testostérone élevés Biologie moléculaire avec screening du gène CYP 21 (6p21.3): recherche des mutations les + fréquentes (del,non sens…corrélation géno/phéno)
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Dépistage néonatal et CAT
Dépistage systématique à 3 jours de vie
Seuil 17OHpro > 25 nmol/l, ou 40 nmol/l chez prématuré ( < 37 SA )
Parents contactés en URGENCE pour hospitalisation du NN en endocrinologie: bilan puis traitement
Faux positifs: prématurés, stress néonatal
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Bilan avant traitement
EN URGENCE: Bilan biologique AVANT la mise en route du traitement
� Bilan sanguin: iono, 17 OH progestérone, ∆4 androstènedione, testostérone, ACTH, rénine (sang sur EDTA)
� Ionogramme urinaire (natriurèse)
+ Prévoir: écho surrénalienne +/- pelvienne
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Traitement (1)
Buts: � En urgence: correction de la déshydratation ou du choc
� Traitement substitutif et freinateur
� Glucocorticoïde: hydrocortisone
(50 mg /m²/j) en 3 prises par jour
� Minéralocorticoïde: 9 α fludrocortisone12,5 µg 3 fois par jour
� Nacl : 500 mg x 4 / j� Fabrication de gélules à la pharmacie centrale
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Traitement (2)
En cas d’échec du ttt oral, de vomissements répétés ou signes d’ISA: ttt parentéral
� Hémisuccinate d’HC 2 à 4 mg/kg en IVD (/4h)
� Syncortyl 2,5 à 5 mg en IM en fonction du poids
SurveillanceVomissements, diarrhées, prise alimentaire et poids
quotidien
Cycle TA et dextro /6h
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Education thérapeutique
Principes du traitement:� Traitement substitutif, indispensable, prises pluriquotidiennes, à vie
Ordonnance en cas de stress:� Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de répondre à
la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme.
� On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire…
� Les doses d’hydrocortisonesont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises.
� Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible
Préparation préopératoire: protocole avec traitement IVCarte d’insuffisance surrénalienne
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Situations particulières
Préparation préopératoire: protocole avec traitement IVOrdonnance en cas de stress:� Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de
répondre à la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme.
� On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire…
� Les doses d’hydrocortisonesont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises.
� Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossibleCarte d’insuffisance surrénalienne
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Suivi (1)
Bilans réguliers (J15, J45 puis tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois)
Évaluation clinico biologique de l’efficacité et de la tolérance du ttt :
� poids, TA, hydratation, examen général, signes pubertaires
� Prélèvements biologiques identiques au bilan de départ ( avant les prises du matin, midi et soir )
� Age osseuxDiminution des doses d’hydrocortisone de façon protocolaire à J 15: 25 à 30 mg/m²
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Suivi (2)
Adaptation du traitement en fonction de:
� la clinique: croissance staturo pondérale, TA, signes d’hyperandrogénie, développement pubertaire
� évolution de l’âge osseux
� des résultats biologiques
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Adaptation des doses
Signes de surdosage en HC:� Prise de poids, � Ralentissement de la vitesse de croissance,� Taux effondré de 17 OH pro et ACTH
Sous dosage en HC:� Accélération de la vitesse de croissance� Maturation de l’âge osseux� Risque de puberté précoce et d’hyperandrogénie chez
les filles� taux élevés testostérone et 17 OH progestérone, ACTH
Adaptation posologie FC en fonction de rénine, iono et TA
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PEC de la masculinisation des OGE
Prise en charge multidisciplinairedans les 1ers jours de vie (endocrinologue pédiatre,chirurgien, psychologue)Chirurgie reconstructriceentre 2 et 6 moisPas de multiplication des examens génitaux pendant l’enfanceRevue par chirurgien sous AG à la puberté + consultation gynéco, reprise chirurgicale éventuellePrise en charge psychologique de la patiente et des parentsÉviter d’employer le terme d’ « ambiguité sexuelle »
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Pronostic
Retentissement sur la taille et l’âge osseux si sur ou sous dosage
Croissance: similaire à la population générale durant l’enfance mais actuellement taille adulte moyenne inférieure de 7 cm à la moyenne française (mauvais pic de croissance pubertaire)
Difficultés d’observance thérapeutique à la puberté , surtout si mauvaise compréhension, milieu social défavorable, refus de la maladie
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Conseil génétique et DPN
Prélèvement d’ADN des parents (et de la fratrie) pour recherche des mutations du cas index:� 2 mutation sévères, une provenant de chaque parentIntérêt:
� Conseil génétiqueet possibilité de traitement anténatal (pour éviter la virilisation des OGE si fille atteinte) mais hors AMM pour l’instant: à mettre en route tôt (avant 8 SA, quand SRY négatif)
� Dépistage des formes asymptomatiques et surveillance� Test à l’ACTH si nouveau conjoint
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HCS : forme non classique
Manifestations cliniques:� Accélération de la vitesse de croissance avec avance d’age
osseux puis risque de petite taille� Puberté précoce et/ou signes d’hyperandrogénisme
(hirsutisme)� Oligoménorrhée, SOPK, acné…
� Infertilité
Traitement:� HC uniquement si symptomatique (hyperandrogénie, puberté
précoce…)
� Très faible risque de décompensation: consultation en urgence avec iono sanguin si altération de l’état général
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HCS: conclusion
Maladie génétiquefréquente, pronostic vital en jeu en l’absence de traitement
DEPISTAGE néonatalRapidité et efficacitéde la PEC initiale
diagnostique et thérapeutiqueSurveillance +++car risque de perte de selTraitement à vie, surveillance régulière
clinico biologique.