Hyperandrogénies chez les adolescentes

Paris, 10 janvier 2015

Maud BidetCentre de références des pathologies gynécologiques raresHôpital Necker-enfants Malades

Hyperandrogénie chez les adolescentes

� Chez les adolescentes:

- Augmentation des androgènes surrénaliens et ovariens- Défaut de maturation de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

- Pas d’explorations excessives, - Pas de prise en charge excessives.

hypophysaire.

Hyperandrogénie, acné et hyperséborrhée +/-troubles de cycles.

The modified Ferriman–Gallwey.

• 9 zones corporelles, chacune 1 score de 0 à 4.

• Hirsutisme : > 6-8.

- Minime >8.

Hirsustisme

Escobar-Moreale HF et al, AE and PCOS society, 2012.

- Minime >8. - Modéré >15. - Sévère > 25.

• Chez l’adolescente: ligne ombilico-pubienne

SDHEAµmol/l

Testostéroneng/ml

Prélèvements réalisés en période folliculaire,entre 8h et 10h du matin.

17-OHPng/ml

Test auSynacthène

< 20 > 20

Tumeur surrénalienne?

> 10 < 10

Déficit en 21 OHase non Écho: OPK?

oui non

Idiopathique

oui

SOPK

< 1,5

Anovulation?

Tumeur ovarienne?

> 1,5 et ou 2N

- FLU (urines des 24h)

- PRL

- Signes d’hyperandrogénie francs et majeurs, - Apparition récente et évolution rapide.- Signes de virilisation.

SDHEAµmol/l

Testostéroneng/ml

Prélèvements réalisés en période folliculaire,entre 8h et 10h du matin.

17-OHPng/ml

Test auSynacthène

< 20 > 20

Tumeur surrénalienne?

> 10 < 10

Déficit en 21 OHase non Écho: OPK?

oui non

Idiopathique

oui

SOPK

< 1,5

Anovulation?

Tumeur ovarienne?

> 1,5 et ou 2N

- FLU (urines des 24h)

- PRL

� Diagnostic de SOPK, chez l’adolescente:

- Arguments :

- Troubles des cycles au-delà de 2 ans après la ménarche- Contexte familial de SOPK- Pubarche précoce- Petit poids de naiss ou macrosomie.

Hyperandrogénie chez les adolescentes

- Petit poids de naiss ou macrosomie.

- Dépister troubles métaboliques- Sensibiliser adolescentes

Hyperandrogénie+ spanioménorrhée+ critères échogaphiques

Lass 2011

59 filles obèses PCOS, âgées en moy de 15 ans (12-18 ans)Étude interventionnelle de 12 mois, sans groupe contrôle.Prise en charge diététique, exercice physique, psychologique ados et parents

n=26 n=33

Modifications du style de vie

n=26

Augmentation du nb de cycles , Corrélée à la perte pondérale.Hoegger 2004, Lass 2011,Ornstein 2011.

Mesure de première intention chez l’adolescente SOP K en surpoids.

�A court terme: amélioration du profil métaboliqueaugmentation du nombre de cycles

�A long terme ? - prévention primaire du diabète de type 2- prévention du risque cardio vasculaire- effet mesurable plusieurs années après (même en cas de reprise

Modifications du style de vie

- effet mesurable plusieurs années après (même en cas de reprisepondérale)

DPP/DPPOS

�Mais- Pb d’adhésion +++ chez les adolescentes- Taux d’abandon élevé (> 35%) dans toutes les études- Efficacité non mesurée et probablement limitée sur l’hyperandrogénie

clinique.

� Place pour traitements médicamenteux

Les traitements anti-androgènes

Androgènes

Ovaire

Association estroprogestative

Acétate de cyprotérone (CPA)

Spironolactone

Inhib de la 5αréductase : Finastéride

Traitements locaux� Mécanique: décoloration, electrolyse, photothermolyse� Topique ralentissant la croissance du poil: Eflornithine

Androgènes

Follicule pileux

Anti-androgène non stéroïdien : FlutamideInhib de la 5αréductase : Finastéride

COP� 1ère ligne de traitement

hyperandrogénie« COP: traitement de 1 ère intention de l ’’’’hirsutisme minime à modéré et de l ’’’’acné de la femme

non ménopausée »Consensus SFE, 2010.

« COP faiblement dosée avec progestatifs neutres ou anti androgéniques en traitement de première intention pour l ’’’’hirsutisme minime et pour régulariser les cycles ch ez les patientes aménorrhéiques ou oligoménorrhéiques »

Consensus AE and PCOS society, 2012 . Consensus AE and PCOS society, 2012 .

� Mécanismes: - Effet anti gonadotrope: diminution de la productio n des androgènes. - Augmentation de la production de SHBG, diminution de la fraction libre des androgènes. - Effet anti androgénique pour certains progestatifs .

� Chez l’adolescente: - Demande de contraception ? - Traitements dermatologiques ?

� In vitro: Progestatifs à faible activité androgénique ou antiandrogénique.

COP et Hyperandrogénie

A-E, antiestrogénic; EST: estrogénic; A-A, antiandrogénic; GLU, glucocorticoid; A-M, antimeneralocorticoid activity

In vivo: Acné:

- COC versus placebo- ���� du nb de lésions inflammatoires et non inflammatoir es, de la sévérité de l’acné - Quelque soit le progestatif associé:

EE+LVN (100 ug): Norgestigmate (NGM)+35 ug EEDropérinone 3 mg+ 20ug d’EEDionogest 2mg+30ug d’EE

COP et Hyperandrogénie

Aucune interruption pour aggravation de l’acnéDionogest 2mg+30ug d’EECMA 2mg+30ug d’EE

Aucune interruption pour aggravation de l’acné

Cochrane 2012

In vivo: supériorité d’un traitement EP ?

Acétate de cyprotérone 2 mg + 35ug d’EE, Diane®: tt de référence.

- Acné: - Niveau de preuves faibles pour supériorité d’une contraception sur une autre.

Cochrane 2012.

COP et Hyperandrogénie

- Hirsutisme: - Manque d’études contre placebo, et peu d’évidence de supériorité.

- Diane 35 et génériques: Pas d’indication en contraception« Traitement de l'acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou de l'hirsutisme, chez les femmes en âge de procréer…doit être utilisé uniquement après échec d'un traitement topique ou de traitements antibiotiques systémique »

- Norgestigmate+ 35 d’EE: « Contraception orale chez la femme ayant une acné légère à modérée »

PCOS, COP et risques métaboliques ?

Halperin 2011,

�Métanalyse d’études observationnelles, �35 études, petites séries.�Durée moyenne de suivi: 6 mois (3-36)�Age moyen: 24.3 ans (15.3-33.5)�BMI moy: 24.7 kg/m2, 8 cohortes BMI à 30.

�24 cohortes, 30 mcg d’EE et 2 mg d’ACP

P=0.004

PCOS, COP et risques métaboliques ?

Halperin 2011,

�Métanalyse d’études observationnelles, �35 études, petites séries.�Durée moyenne de suivi: 6 mois (3-36)�Age moyen: 24.3 ans (15.3-33.5)�BMI moy: 24.7 kg/m2, 8 cohortes BMI à 30.

�24 cohortes, 35 mcg d’EE et 2 mg d’ACP

P=0.004

� Effets métaboliques secondaires minimes

� Mais Surveillance ++ à titre individuel.

.

COP, risque veineux, Stegeman et al, BMJ, 2013

.

COP, risque veineux, Stegeman et al, BMJ, 2013

NGM ou GSD+20ug d’EE ?

Données épidémiologiques

Hugon Rodin et al, EJE 2014

Donnés biologiques

Acetate de cyprotérone

- Progestatif antigonadotrope + blocage de la liaison de s androgènes à leurrécepteur (RA).

- Traitement de première intention de l ’’’’hirsutisme modéré à sévère de la femme non-ménopausée (grade C)

Consensus SFE, 2010.

- Efficacité ++, réduction ≥70% de l’hirsutisme à 6 mois. Rigaud C 1983, Pugeat M, 1991.

- Disponible en Fr, Androcur® à la dose de cp à 50 mg , non disponible au USA.

- Schéma proposé: - 1 cp à 50 mg 20j/28J + 17 B Estradiol naturel voie p o ou per cutané. - Avantages: effet antigonadotrope, profil des saign ements - Effet dose.

Acetate de cyprotérone

Doutes et vraies craintes

- Risque vasculaire

- Meningiomes- Meningiomes

- Risques Hépatiques

- Carence oestrogénique: Os, Libido- Effet endométrial- Prise pondérale.

Acetate de cyprotérone

- Effets métaboliques et vasculaires:

- CPA seul: progestatif prégnane, pas de modification s des paramètres métaboliques ou facteurs de coagulation.coagulation.

- Associé à un estrogène par voie percutané: pas de modifications des facteurs de coagulation.

Vexiau P et al 1995, Chabbert Buffet N et al 2011.

Acetate de cyprotérone et meningiome

- Meningiome: Incidence anuelle: 3 à 8 pour 100 000 pers/an- Lien entre tt hormonaux et méningiome ? R Pg; Risque X 2 chez les femmes.

Gil et al, 2011Etude rétrospective, base de données de soins primaires espagnole, 2001-2007.

Haute dose: ≥ 50 ug, > 1 an d’exposition.

Acetate de cyprotérone et meningiome

Cea-Soriono et al , cancer epidemiol 2012:

Etude cas-controles rétrospective, Base de données de soins primaires UK,1996-2008, -745 patients atteints de méningiome

Pas d’augmentation du risque: Pas d’augmentation du risque: -Utilisatrices de contraception orale (OR: 1.15; CI: 0.67–1.98),-Utilisatrices d’HRT (OR: 0.99; CI: 0.73–1.35) or-Utilisatrices de faible dose d’ACP (OR: 1.51; CI: 0.33–6.86)

Augmentation du risque: -Hommes utilisateurs des analogues d’androgènes (OR: 19.09; CI: 2.81–129.74) -Utilisateurs de haute dose d’ACP, (OR: 6.30; CI: 1.37–28.94)

Acetate de cyprotérone et meningiome

Recommandations HAS : « - contre indications en cas : d’existence ou antécédentsde méningiomes - des cas de méningiomes (multiples) ont été rapportés en casd’utilisation prolongée (plusieurs années) d’ANDROCUR à des doses de 25 mg d’utilisation prolongée (plusieurs années) d’ANDROCUR à des doses de 25 mg par jour et plus. Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ANDROCUR, le traitement devra être arrêté ».

En pratique:- Niveau de preuve faible- Respect des recommandations- Peu de risques pour la population adolescente pour une courte durée.

Acétate de cyprotérone et hépatotoxicité

Dans la littérature, cases-reports:

- Reaction immunolallergique- Cholestase- Hépatite auto-immune- Hépatite aiguee- Insuffisance hepato cellulaire aiguee

Savidou et al 2006

- Insuffisance hepato cellulaire aiguee- Cirrhose

Thole et al 2004, Savidou et al 2006.

Etudes In vitro:

Suspicion d’hépatotoxicité rapporté chez le rat et cellule hépatocellluaire.

Kasper et al, 2001,

Acétate de cyprotérone et hépatotoxicité

Recommandations HAS: mise en garde et précaution d’ emploi:

« -Pendant le traitement, la fonction hépatique, doit être contrôlées régulièrement.- à fortes doses, toxicité hépatique dose dépendante.- Habituellement plusieurs mois après le début du traitement.- Plus rarement, une pathologie tumorale hépatique bénigne etexceptionnellement maligne a été observée.exceptionnellement maligne a été observée.

- Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement et au cours du traitement si survient une symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité ».

En pratique :- Bilan hépatique avant le traitement, contrôle à 6 mois, à 1 an.

Acetate de cyprotérone et insuffisance corticotrope

� Recommandations HAS: « la fonction corticosurrénale doit être contrôlée régulièrement ».

� Théorie: Inhibition de la sécrétion d’ACTH, (inhibition de la stériodogénèse surrénalienne)

� Très rares études et anciennes ne démontrant pas le risque théorique d’insuffisance corticotrope.

De Vries CP1986, Salvador J 1985...

� En pratique, en cas de signes pouvant faire suspecter une insuffisance corticotrope, dosage cortisol de base et sous synacthène. Cortisol salivaire en cas de prise d’estrogènes par voie orale.

Acétate de cyprotérone et masse osseuse

� Taille définitive :� Après la ménarche, 5% de la taille définitive reste à acquérir.� Effets de fortes doses d ’’’’estrogènes chez filles avec pronostic de

grande taille : - 2 cm en moyenne si âge osseux > 13 ans.

� Pic de masse osseuse : � Période cruciale chez les filles: 12-14 ans d ’’’’âge osseux. � 95 % du contenu minéral osseux est acquis 2 ans apr ès la

ménarche.

� Effet de la contraception sur la masse osseuse:

� Effet de la COP: - Effet neutre pour une prescription à un âge > 14 ans pour des pilules contenant ≥ 30 µg d’Ethynil-Estradiol.

Acétate de cyprotérone et masse osseuse

� Effet de la contraception progestative: - Données pour l’acétate de médroxyprogestérone (DMPA): diminution du CMO mais rattrapage à l’arrêt.

� Effet de l’ACP associé à Estradiol naturel: - Absence de données.

- Dose substitutive d’E.

� Prévenir des risques d’aménorrhée. � Connaître le risque d’hématométrie. � Rechercher les signes de carence estrogénique

Acétate de cyprotérone

� Et la prise pondérale ? :

� Absolument pas systématique, mais surveillance .

Autres antiandrogénes

� Spironolactone :

�En deuxième intention en cas d’hirsutisme moédéré à sévère, en cas d’effets secondaires ou de CI au CPA.

- Anti minéralo corticoide + inhibition CP450 +inhibit ion de la liaison aux RA- Largement utilisé comme antihypertenseur, - Largement utilisé comme antihypertenseur,

- Efficacité supérieur au placebo pour une dose de 10 0 mg. Pas de supériorité démontrée d’un traitement.

Cochrane 2003, Consensus AES and PCOS society 2012.

-Dose initiale : 100mg/j mais effet dose dépendant.-E II: polydipsie, polyurie, nausées, céphalées, spo ttings…-En association avec progestatifs séquentiels ou con traception.

�Flutamide Eulexine :

- Inhibition liaison T – R,aussi efficace à dose faible (125 mg) qu’à 250 ou 375 mg/j, sans effets secondaires hépatiques rapportés, ����TG,����LDL

Ibanez 2000 .

�Finastéride Chibro -Proscar , Propecia :

Autres antiandrogénes

�Finastéride Chibro -Proscar , Propecia : - Inhibiteur de la 5 αréductase type 2.- Efficace à la dose de 2.5, 5 et 7.5 mg/jour

Pas d’indication chez l’adolescente.

Traitement locaux:

� Proscrire le rasage, l’épilation chimique et mécani que sur le visage. � Favoriser la décoloration dans un premier temps.

� Efficacité des traitements par Electrolyse et Laser. Haedersdal et al, Cochrane 2006

. . - Pas de CI à priori chez l’adolescente, Dermatologue expérimenté. - Après un traitement de plusieurs mois par anti-and rogènes- Cout.

� Eflornithine (Vaniqa®) : Topique ralentissant croissance du poil- Effet visible après 2 mois de traitement, études r andomisées multicentriques en double aveugle, contre placebo (N=596)- Tt d’appoint, entre 2 séances de laser. - Cout

Hyperandrogénie chez l’adolescente: CAT

� Etablir un diagnostic

� Dépister troubles métaboliques, règles hygiénodiété tiques

� Hirsutisme modéré, acné, demande de contraception: - COP- COP

� Hirsutisme modéré à sévère +/- demande de contracept ion: - Acétate de cyprotérone + Estradiol naturel

� CI aux EP, échec de l’androcur, - spironolactone à dose progressivement croissante av ec progestatifs.

� Réévaluer la tolérance clinique et biologique à 3 m ois, l’efficacité à 6 mois.

� Associer mesures locales.