Huzursuz Bacaklar Sendromu/ Wıllıs-ekbom Hastalığı;

Tedavi Ve Komplikasyonları İle Başa Çıkma

Prof. Dr. Derya KARADENİZ

İstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Nöroloji Anabilim Dalı

Uyku Bozuklukları Birimi

NEDEN TEDAVİ ?

• İnsomni / Diğer Uyku Bozuklukları (UPHB)

• Depresyon ve anksiyete

Yaşam kalitesi

• Kardiyovasküler risk

• Pramipeksol, Ropinirol, Rotigotin, L-Dopa, Pergolid, Lisurid, Kabergolin, Piribedil,

• Gabapentin Enakarbil, Gabapentin, Pregabalin, Karbamazepin, Valproik asit,

• Opioidler • Klonazepam, • Klonidin • Demir, Amantadin, Talipeksol, Alfa-

dihidroergokriptin, Valerian

- Kontrol grubu ile karşılaştırma ( Tedavi almayan HBS)

- Subjektif ve objektif bulguların karşılaştırılması

Öneri Kanıt Düzeyi Yarar/ Zarar değerlendirme

FDA Onay

Pramipeksol Standart Yüksek Yarar > Zarar Endikasyon +

Ropinirol Standart

Yüksek Yarar > Zarar Endikasyon +

Pergolid (Valvulopati)

Kulanılamaz Yüksek

Zarar > Yarar Onay kaldırıldı

L- Dopa

Belli koşullarda Yüksek

Yarar = Zarar

Onaylı/geri ödeme yok

Gabapentin Enakarbil

Belli koşullarda Yüksek Yarar / Zarar ?

Endikasyon +

Kabergolin (Valvulopati)

Belli koşullarda

Yüksek Yarar = Zarar

Onaylı /geri ödeme yok

Öneri Kanıt Düzeyi Yarar/ Zarar değerlendirme

FDA Onay

Gabapentin Opsiyonel Düşük Yarar / Zarar ?

Onaylı/geri ödeme yok

Pregabalin Opsiyonel Düşük Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok

Karbamazepin Opsiyonel Düşük Yarar = Zarar Onaylı/geri ödeme yok

Klonidin Opsiyonel Düşük Yarar / Zarar ?

Onaylı/geri ödeme yok

Demir Opsiyonel Çok Düşük Yarar / Zarar ?

Onaylı/geri ödeme yok

Opioidler Belli koşullarda Düşük Yarar > Zarar Onaylı /geri ödeme yok

• Pramipeksol, Ropinirol, Rotigotin, Sumanirol,L-Dopa, Pergolid, Kabergolin, Lisurid, Tergurid, Pergolid, Bromokriptin,

• Opioidler • Gabapentin Enakarbil, Gabapentin, Pregabalin,

Okskarbamazepin, Lamotrijin, Levatiresetam • Klonidin • Demir • Klonazepam • Valerian, Botoks, Bupropion, egzersiz, folat, B12, Mg, E vit.

-Tüm çalışmalar -Subjektif ve objektif veriler

Kısa süreli ( ‹6 ay) tedavide A düzeyi kanıt.

• Rotigotin

• Ropinirol

• Pramipeksol

• Gabapentin enakarbil

• Gabapentin

• Pregabalin

Uzun süreli tedavide

Rotigotin etkili.

Gabapentin enakarbil muhtemel etkili

Ropinirol, Pramipeksol, Gabapentin olası etkili

L- Dopa

kısa etkili DA

uzun etkili DA

A2delta Ligand

Opioid Klonazepam

Yan etkiler

Augmnt. +++ ++ + 0 ? 0

Tolerans +++ ++ ? + + ?

DDS 0 + 0/+ ? ? ?

Uykululuk ? ++ + +++ + ++

(-) mood 0 0 0 + + ++

Kilo alımı 0 0 0 ++ 0 0

Toksisite + + ++ + ++ +

Olumlu etkiler

Gece uykusu 0 + + ++ ++ ++

Gece HBS + ++ ++ ++ ++ 0

QoL ? ++ ++ ++ ? ?

↓ Ağrı + + + ++ +++ 0

İlaç Etkili Muhtemel Etkili

Pramipeksol 6 ay 1 yıl

Ropinirol 6 ay 1 yıl

Rotigotin 6 ay 5 yıl

L-Dopa - (yetersiz data) 2 yıl

Gabapentin enacarbil - 1 yıl

Pregabalin 1 yıl -

Gabapentin

- -

Tedavi etki süreleri;

Dopaminerjik İlaçlar; L-Dopa

L-Dopa / Karbidopa 25–200 mg L- Dopa / Benserazid 25-300 mg

L-Dopa / Carbidopa/ Entekabon 25-300 mg Etkinlik zamanı; hemen Yarı ömür; 1,5 – 2 saat Yan etkiler; ‘’ Augmentation’’ ve ‘’rebound’’ - Hergün tedavi ihtiyacı olmayan hastalarda

(İntermittan HBS) - Hafif HBS

Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Pramipeksol (D3) ; 0,125-6 mg /gün

Etkinlik zamanı; İlk dozda Yarı ömür; 8-12 saat

Yan etkiler; Bulantı, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazal

konjesyon, insomni Hipersomni; % 3-16 Uyku atakları % 1,2 • Duygulanım bozukluğu olan hastalarda (+ ) etki • 1/3 hastada ‘’augmentation’’ ( %4-22) Silber M ve ark., Sleep 2003 Winkelman J ve ark., Sleep Med. 2004

• 6 aya kadar etkili (A düzey) / 1 yıl muhtemel etkili (B düzey) / % 10-40 hastada 10 yıla kadar etkisi mümkün.

Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Medicine 2013

Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Ropinirole (D3) ; 0.25-24 mg/gün

Etkinlik zamanı; 4-10 gün Yarı ömür; 6 saat

Yan etkiler; Bulantı, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazal konjesyon, insomni

• ‘’Augmentation’’; % 2,3- 4 • 6 aya kadar etkili (A düzey) / 1 yıl muhtemel etkili (B

düzey) / 1 yılın üzerindeki etkisine ait yeterli data Ø.

Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom

disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice

guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome

Study Group. Sleep Medicine 2013

Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri Rotigotin ‘’transdermal patch’’ (D3) ; 0,5- 4 mg /24 saat) (2,5-20 cm2)

Etkinlik zamanı; 1 hafta Yarı ömür; 5-7 saat 2008’de ABD’de piyasadan çekildi. (uygunuz absorbsiyon)

Yan etkiler; Deri iritasyonu, hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı, nazofarenjit

• Hem kısa hem uzun vadede etkisi gösterilmiş tek ilaç.

• 6 aya kadar etkili (A düzey) / % 43 hastada 5 yıl muhtemel etkili (B düzey)

Garcia-Borreguero D ve ark. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom

disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice

guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome

Study Group. Sleep Medicine 2013

Dopaminerjik İlaçlar; DA Agonistleri

• Şiddetli HBS

• Obez hastalar

• Komorbid depresyon

• Kombinasyon tedavisi yapılabilir.

• Uzun etkili preperatları mevcut.

Anti-epileptik İlaçlar (Alfa 2 Delta Ligand)

Gabapentin enakarbil 600-1800mg Gabapentin 600-1800mg Pregabalin 25-300 mg Etkinlik zamanı; 3-6 gün Yarı ömür; 5-7 saat

Yan etkiler; Uykululuk, sedasyon, baş dönmesi, sıvı retansiyonu • Gabapentin enkarbil uzun vadede de etkili.

Anti-epileptik İlaçlar (Alfa 2 Delta Ligand)

– Sensoriyal huzursuzluk olarak ağrının ön planda olduğu HBS

– İnsomni ve uyku bozukluğu belirgin olan HBS

– Anksiyete bozukluğunun eşlik ettiği HBS

– Önceden ‘’impuls kontrol bozukluğu’’ tanımlayan HBS

Benzodiazepinler Klonazepam 0.5-2 mg

Yan etkiler; Tolerans ve bağımlılık - ‘’Augmentation’’ tedavisinde - Nadir kullanım gereken HBS (İntermittan HBS) - Dirençli HBS’de ekleme tedavisi olarak

Opiodler

Opioidler

– Oxycodone 2,5 - 20 mg – Methadone 5 - 20 mg – Tramadol 50-150 mg

Yan etkiler; Tolerans ve bağımlılık - ‘’Augmentation’’ tedavisinde - Dirençli HBS

Demir Tedavisi

• Oral Demir – Demir sülfat • IV Demir- Demir sükroz (Anaflaksi riski yok) • IV Demir- Demir dekstran (Anaflaksi riski var)

Sonuçlar çelişkili ! Ana tedavi olarak kanıt yok! • Tek kullanım alanı GEBELİK’de HBS • IV demir sükroz, gebelikte düşük ferritin ile

seyreden HBS’de semptomlarda remisyon sağlıyor.

Vadasz D ve ark. Sleep Med. 2013

• Ferritin düşüklüğünde ana tedaviye ilave olarak oral demir tedavisi

HBS Özellikleri Tedavi Seçenekleri

Gündüz de semptomlar (+) Uzun etkili ilaç Bölünmüş dozlarda kısa etkili ilaç

HBS ile ilişkili olmayan uyku yakınması veya şiddetli insomni

Αlfa 2δ Ligand

Komorbid insomni Αlfa 2δ Ligand

Gebelik riski DA ve Αlfa 2δ Ligand kullanılamaz !! Demir tedavisi

Böbrek yetmezliği Böbrekle atılmayan ilaçlar

Düşme riski olan hastalar DA

Ağrılı HBS Αlfa 2δ Ligand

Komorbid ağrı sendomu Αlfa 2δ Ligand

HBS Özellikleri Tedavi Seçenekleri

İmpuls kontrol bozukluğu öyküsü Αlfa 2δ Ligand

Alkol / madde bağımlılığı DA veya Αlfa 2δ Ligand

Çok şiddetli HBS DA

Aşırı kilolu, OUAS veya metabolik sendrom DA

Komorbid depresyon DA

Komorbid anksiyete bozukluğu Αlfa 2δ Ligand

Gündüz uykululuk Sebebi araştır.

İlaç etkileşimine duyarlılık Karaciğerden atılmayan ilaç seçilmeli

Tedavi Başlangıcı

• Ferritin değeri

• İlaç kullanımı sorgulanması

(SSRI, antipsikotik, antihistaminik, antidopaminerjik tedaviler)

• Kafein, alkol ve uyaranların kesilmesi

İntermittan HBS ? / Sürekli HBS?

Hafif ? / Şiddetli HBS ?

Tedavi Başlangıcı 1. DA agonistler / Αlfa 2δ Ligandlar 1. seçenek

tedavi.

(İntermittan HBS’de L-Dopa düşünülebilir).

2. Hastanın özelliklerine göre ilaç sınıfına karar verilir (komorbitiler).

3. Semptom başlama zamanına göre pozoloji belirlenir.

4. Gündüz semptomların varlığında uzun etkili ilaçlar / bölünmüş dozlarda kısa etkili ilaçlar ile başlanır (tolerans ve augmentation’a her zaman dikkat!)

Tedavi Başlangıcı

5. Αlfa 2δ Ligand; HBS’den bağımsız uyku bozukluğu, komorbid insomni, komorbid anksiyete, komorbid ağrı, DDS hikayesi olanlarda 1. seçenek

6. DA agonistleri; şiddetli HBS, obezite, komorbid depresyon, düşme riski, kognitif bozuluğu olanlarda 1. seçenek

7. Düşük/ortalama dozlarda semptomların devam etmesi durumunda, kombinasyon tedavisi (Data yok!)

Dopaminerjik Tedavi Komplikasyonları

1- Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans

2- Dopamin disregülasyon sendromu

3- ‘’Augmentation’’

4- ‘’Rebound’’

HBS doğal seyrinden ayırt etmeli!

1-Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans

L Dopa ve kısa etkili DA ile uzun süreli

tedavinin komplikasyonudur.

• Hastalığın doğal progresyonundan ayırt edilmeli !

• Hastalığın alevlenmesinden ayırt edilmeli !

(Yaşam stili değişikliği, antidepresan , antipsikotik, antihistaminik ilaç başlanımı, anemi, alkol kullanımı, psikojenik faktörler, mevsim değişikliği)

1- Etkinliğin ortadan kalkması / tolerans

• Serum ferritin kontrolu; ‹75 μg/mL ise oral demir replasmanı

+

Mevcut tedavinin en fazla kabul edilen doza kadar yükseltilmesi

Doz arttırmadan farklı sınıf ilaç ilavesi ve titrasyon yapılması

Farklı sınıf ilaca geçilmesi

2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu)

• DA ile ortaya çıkar.

• Patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş, kompulsif yeme, hiperseksüalite.

• Dopaminerjik mesokortikolimbik sistemde değişiklikler

SPECT çalışmaları; ventral striatumda artmış dopamin salınımı , sağ hemisfer yapılarında perfüzyon artışı (n. accumbens, amygdala ve orbitofrontal korteks)

FMRI çalışmaları ; Ventral striatumda değişiklik

• Genetik yatkınlık Cornelius JR ve ark., Sleep 2010

Stiasny-Kolster K, ve ark., Mov Disord 2004

Cilia R, ve ark., Arch Neurol 2008

Abler B, ve ark., Brain 2009

2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu)

HBS;

• patolojik kumar oynama % 7,

• hiperseksüelite % 5

• kompulsif yeme % 23

• Ort. doz; pramipekole 1.25 mg ( 0.5–2 mg) ropinirole 3.6 mg ( 0.5–6 mg).

• Semptom başlama zamanı; 9.5 ay ( 0.5–104 ay)

• Kadın> Erkek

• Yüksek doz DA ile

Cornellius JR ve ark. Sleep 2010

2- İmpuls Kontrol Bozukluğu (Dopamin Disregülasyon Sendromu)

Her kontrolde sorgulanmalı !

• Semptomların ortadan kalktığı doza dönülmesi

• Dopaminerjik olmayan tedaviyi geçilmesi

(Çekilme semptomlarına dikkat)

3- ‘’Augmentation’’

• Semptomların daha erken saatlere kayması

• İstirahatte, semptom latansının kısalması

• Semptomların daha şiddetli olması ve tedaviye yanıt süresinin uzaması

• Semptomların kol, gövde veya karına da yayılması

Uzun süreli dopaminerjik tedavinin komplikasyonudur (Tramadol ile de bildirilmiştir).

• Tüm dopaminerjik ilaçlar altında;

% 20 risk

Yılda % 8 risk

Richard P. Allen ve ark., Sleep Medicine 2011

3- ‘’Augmentation’’

Risk faktörleri: • Hastalığın şiddetli olması • Yüksek doz tedavi • Tedavi süresinin uzunluğu • Düşük serum ferritin düzeyi

3- ‘’Augmentation’’ L- Dopa; % 14,2 - 82%

- Doz 200 mg

- Süre; 4-6 ay

• 6 aylık, prospektif, çok merkezli çalışma ( European RLS Study Group)

Augmentation % 60

Doz 200-600 mg

Süre 71 gün Hogl B, ve ark., J Neurol; 2009.

Pramipeksol; 1/3 hastada ‘’augmentation Silber M ve ark., Sleep 2003

- 1 yıl sonra % 20,

- 2 yıl sonra % 30

- Doz; 0,500 mg Winkelman J ve ark., Sleep Med. 2004

Uzun süreli çalşmalar (2-8 yıl) - % 42,

- Ortalama süre 16.5 ay,

- Doz; 0,8 – 1 mg Melissa C ve ark., Sleep Medicine 2012

3- ‘’Augmentation’’ Ropinirol; % 1,5-4

• propspektif çok merkezli çalışma,

% 3,5

Ort. Doz 1,8 mg

Ortalama süre 66 hafta

Garcia Borreguero D., Mov. Disord. 2012

• propspektif çok merkezli çalışma,

% 4

Ort. Doz 1,8 mg,

Süre; 36-52 hafta Trenkwalder C ve ark., , Lancet Neurol; 2008. Rotigotin; % 13, Doz; 1-4 mg (5 yıllık çalışma) Oertel W, Lancet Neurol, 2011

% 9.7

Garcia Borreguero D., Mov. Disord. 2012

3- ‘’Augmentation’’ • Nörodejenerasyon olmayan, dopamin

sentezi normal bir beyinde, kompansatuar ‘’down regulation’’mekanizmalarının olmaması nedeniyle dopamin konsantrasyonunun aşırı artması

• Genetik yatkınlık

• Dopaminin sirkadiyen özelliğinde değişiklik

‘’Augmentation’’;’’Max Planck Institute Criteria’’-2007

A. Aşağıdakilerin tümü: 1-Semptom artışının en az 1 hafta ve minimum 5 gün süreli olması 2- Semptom artışının medikal durum, yaşam şekli değişikliği veya

hastalığın progresyonu ile açıklanamaması 3. Önceden tedaviye (+) yanıt + B veya C B. Semptomlarda doz artışı ile kötüleşme, doz azaltımı ile düzelme C. 1- Semptomların en az 4 saat önce ortaya çıkması veya 2- Semptomların en az 2-4 saat önce ortaya çıkması ile birlikte, a- semptom latansının kısalması veya b- diğer vücut bölgelerine yayılması

‘’Augmentation’’; ‘’NIH Criteria’’-2003

1- Semptomların tedavi öncesine göre en az 2 saat önce ortaya çıkması

VEYA 2-Aşağıdakilerden en az 2’si; Semptomlarda doz artışı ile kötüleşme, doz azaltımı ile

düzelme Semptom latansının kısalması Vücudun diğer bölgelerine yayılması Tedaviye cevap süresinin kısalması Uyanıklıkta periyodik bacak hareketlerinin (PLMW)

ortaya çıkması veya artması VE (A+B) A- En az bir hafta ve minimum 5 gün B- Diğer medikal, psikiyatrik, davranışsal veya farmakolojik

nedenlerin dışlanması

AUGMENTASYON ŞİDDET DERECELENDİRME SKALASI

TEDAVİ ALTINDA YAPILAN DEĞERLENDİRME

3- ‘’Augmentation’’ Ayırıcı Tanı

• Tolerans

• ‘’Rebound’’

• Hastalığın doğal progresyonu

• Alevlenme

• Akatizi

3- ‘’Augmentation’’ Korunma

1- Mimimum dozda kal !

Maksimum dozlar; Ropinirole; 4 mg- 2 mg’da kalmayı tercih et!

Pramipeksol; 0,7mg – 0,50mg’da kalmayı tercih et!

L- Dopa; 200 mg’ı aşma!

2- Serum Ferritin değerlerini kontrol et ! ( 50 tercihan 75 μg/mL )

3- Yaşam stili değişikliklerini sorgula ve kontrol et! (antidepresan , antipsikotik, antihistaminik ilaç, kafein, alkol kullanımı)

‘’Augmentation’’ En düşük dozda kal. Ferritin ‹50 μg/mL ise oral demir. SSRI, Dopamin antagonistleri, antihistaminikleri ve alkolu kes.

- Aynı dozu daha erken saate çek. - Uzun etkili DA geç. - Gabapentin veya opioid ekle /geç

Hafif Şiddetli

Düşük dozda Yüksek dozda

- İki doza böl, ilk dozu daha erken saate çek, ilk doz > son doz. -Uzun etkili DA geç.

-L-Dopa dan uzun etkili DA geç. -Opioid veya Gabapentin’e geç (3 ay sonra değerlendir). -Düşük doz uzun etkili DA + Opioid veya Gabapentin kombinasyonu yap.

devam ediyorsa

4- ‘’Rebound’’ • L- Dopa ve kısa etkili DA kullanımda

ortaya çıkan, semptomların sabah erken saatlerde ortaya çıkması hali

• % 35

İlacın yarılanma ömrü veya doz tekrarına bağlı

• Uzun Etkili DA’ne geçilir.

• Kombinasyon tedavisi düşünülebilir.