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Humorale ImmunitätII. Antikörperstruktur und Funktion
Hans-Martin JäckDivision of Molecular Immunology
Department of Internal Medicine IIINikolaus-Fiebiger-Zentrum
University of Erlangen-Nürnberg
UniversitätsklinikumErlangen
Immunologie für Studierende der Biologie & MolekularmedizinKonzepte der ImmunologieErlangen WS 2007/2008
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 2
HUMORALE IMMUNITÄT - Übersicht
Plasma-Plasma-zellezelle
IgM, IgA,IgM, IgA,IgG, IgEIgG, IgE
Gedächtnis-Gedächtnis-B-ZelleB-Zelle
Naive,Naive,reife B-Zellereife B-Zelle
+Ag
+TH
Knochenmark
Periphäres lymphatisches Organ
StammzelleStammzelle Pro-B-ZellePro-B-Zelle Prä-B-ZellePrä-B-Zelle Unreife B-ZelleUnreife B-Zelle
IgMIgM IgDIgDIgGIgG
IgMIgMPrä-BZRPrä-BZR
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 3
Entdeckung der humoralen Immunität
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 4
Discovery of Humoral Immunity (Emil von Behring 1890)
PathogenicTetanus
20
Inactivated
Tetanus
10Serum
InactivatedDiphteria
Serum10
Emil von Behring (1890)• Soluble, inducible and specific immunity trough immunisation with pathogens • Individual can be protected by transferring serum from immunized animal
→ 1st Nobel Price 1901 for Serum Therapie
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 6
Modelle und Chemotherapie (Paul Ehrlich 1900)
• Ehrlich‘s Sidechain Theory (1900)(Explains inducibiliy and specificity)
• Nobel price 1906 • First chemotherapy
(Salvarsan against Syphillis)
Soluble side chains
ToxinSidechain
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 7
Plasmacell
B cells(monospecific)
Antibodies
B cellreceptor
(BCR)
Antigen (Ag)(Antikörper
generierend)
clonal expansion(Multiplication)
differentiation
From Ehrlich‘s Seitenketten-Theorie (1900) to Burnet‘s, Jerne‘s & Talmage‘sclonal selection (1956-58)
B cellclon
Memory B cell
+TH
+/- TH
From the Seitenketten Model to Clonal Selection
IgG IgAIgE
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 8
‚ANTIKÖRPER‘ ersetzt ‚ANTITOXIN‘‚ANTIGEN‘ (für Antikörper generierend) ersetzt ‚TOXIN‘
Antitoxine können nicht nur durch Pathogene sondern auch durch rote Blutkörperchen und nicht-pathogene, an Protein gekoppelte organische Moleküle (sogenannte Haptene) induziert werden.
O NO2TrägerReaktivität gegen 3,5-Dinitrophenol
Reaktivität gegen 3,4-Dinitrophenol
NO2
O NO2Träger
NO2
Vom Antitoxin zum Antikörper (1905; Nobelpreis 1930)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 9
Aus: Kuby, Immunology
Ovalbumin
Absorption an Ovalbumin
unbehandelt
SerumStärke-Elektrophoresese
Isolierung von Antikörper (Tiselius und Kabat, 1939)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 10
Antibody structure (Edelman, Porter, Hilschmann & Craig 1962-69)
1962 Quaternary Structure (H2L2)1972 Nobel prize in Medicine
G. Edelman
R. Porter
1965 Discovery of V regions
L-Kette
H chain
VL
CL
L. Craig
N. Hilschmann
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 11
Experiment:Proteinsequenzierung von IgL-Ketten, isoliert als Bence-Jones-Proteine aus dem Urin von drei Myelom-Patienten
Ergebnis:
Schlussfolgerung:IgL-Ketten bestehen aus einer konstanten und einer variablen Region
N CN CN C
VL
VH
CL
CH H
L
Antibody structure (Hilschmann & Craig 1965)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 12
Spezifität
VL
CL
VH
CH1
CH2
CH3
Duale Funktion der Antikörper → Magische Kugeln
L-Kette
H-KetteEffektorbindungsstellen
“Bullet Part”
• Biochemische Eigenschaften
• Biologische Effektorfunktion
Gewebeverteilung Halbwertszeit
Komplement Opsonisierung Rekrutierung
Antigenbindungsstellen= Paratop
“Magic Part”
ANTIKÖRPER – Struktur & Funktion
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 13
VL
CL
VH
CH1
CH2
CH3
L chain
H chain
Glykoproteine Grundstruktur besteht aus 2 identischen
schweren (H) (ca. 50kDa) und zwei identischen leichten (L) Ketten (ca. 25kDa), die über Inter-Ketten-Disulfidbrücken ( ) verknüpft sind.
Jede Kette bestehen aus variablen und konstanten Regionen
Jede Kette lässt sich in sogenannte Ig-Domänen unterteilen. Die Konformation dieser Domänen ist durch Intraketten-Disulfidbrücken ( ) stabilisiert
Disulfidbrücken stabiliseren also die Tertiär- und Quartärstruktur von Ig-Ketten bzw. Immun-globulinen
Die Sequenz der konstanten (C) Regionen von H- und L-Ketten bestimmen den Isotyp der Kette und werden mit griechischen Buchstaben gekenntzeichnet (L: und ; H: und )
IgGCHO
Biochemie der Antikörper
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 14
Abhängig von der Sequenz des konstanten Bereiches (Fc) einer H-Kette werden Immunglobuline in 5 Klassen eingeteilt (Diversität der konstanten Region):
Ig-Klasse Name der H-Kette (Isotyp)
IgM (μ)IgD (δ)IgG (γ)IgA (α) IgE (ε)
Die konstante Region definiert die biochemischen und biologischen Eigenschaften (Effektorfunktionen) eines Antikörpers
Ig-Klassen (Diversität der konstanten Regionen)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 15
Abhängig von der Sequenz des konstanten Bereiches einer H-Kette werden Immunglobuline in 5 Klassen eingeteilt: IgM (), IgD (), IgG (), IgA () und IgE )
H-Kette von IgG. IgD und IgA besitzt eine Gelenkregion (Hinge), die in IgM und IgE durch eine weitere Ig-Domäne ersetzt ist
Maus IgG-Subklassen: IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, Mensch IgA1 und IgA2, Kanichen hat 13 IgA-Subklassen
Gelenk-region
ÍgG (), IgD (), IgA ()
C H1
V
H
C L
V L
CH3
CH2
ÍgM (), IgE ()
C H1
V
H
CH4
C
H3
CH2 C L
V L
Quartätstruktur der Ig-Klassen
Kuby, 4th edition, p. 414
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 16
Disulfid-brücken
IgA
‚Momomere‘ IgA bzw. IgM-Moleküle werden über Disulfidbrücken mit J-Kette (joining) zu dimeren bzw. pentameren Molekülen kovalent verknüpft (Mensch und Maus)
J-Kette
IgM
Oligomere Ig-Moleküle
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 17
SekundärstrukturSekundärstrukturC V
Primärstruktur Primärstruktur
C VNH2HOOC
Disulfid-brücken
Antiparallele-Stränge bilden -Faltblatt Aus
: Jan
eway
, Im
mun
obio
logy
(Beispiel: Feinstruktur einer IgL-Kette)
TertiärstrukturTertiärstruktur
Ant
igen
-bi
ndun
gs-
stel
le
Die Ig-Faltdomäne
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 18
• Die drei Schlaufen der VH- and die drei Schlaufen der VL-Domäne bilden die Antigenbindungstasche (Schloss) oder Paratop des Antikörpers
• Paratop ist der Teil des Antikörpers, der mit dem Epitop (Schlüssel) des Antigens interagiert
VL
VH
CL
CH
Ag
VH VL
L1
L2
L3
H1
H2
H3
epito
pe
Die Antigenbindungsstelle (Paratop)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 19
FR = framework (Gerüstregion); HV = hypervariabel
Wu-Kabat-Plot: AA-Vegleich von VH-Regionen
Var
iabi
lity
Die Schleifen des Paratops sind hypervariable Regionen (HV), auch bekannt als CDRs (complementarity determining regions)
Ag
VH VL
L-CDR1
L-CDR2
L-CDR3
H-CDR1
H-CDR2
H-CDR3AA position
CDR1 CDR2 CDR3
Hypervariable Regionen (Wu-Kabat-Plot von V-Regionen)
Kuby, 4th edition
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 20
Merkmale einer Ig-Faltdomäne Anzahl der Aminosäuren
Zylindrische, globuläre Form aus 100 - 110 Aminosäuren
Anzahl und Orientierung der -Stränge 7 (C-Region) bzw. 8 (V-Region) anti-parallele Ketten in -Struktur β-Stränge
Anzahl der FaltblätterZwei Lagen anti-paralleler -Stränge bilden zwei -Faltblätter, die durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind
Ig-Superfamilie Ig-Faltdomänen kommen in vielen anderen Proteinen
vor (CD4, CD8, MHC Klasse I und II, T-Zellrezeptor, ICAMs….
Merkmale einer Ig-Faltdomäne - Zusammenfassung
JanewayImmunobiology
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 21
Die Ig-Domänen-Darstellung von Antikörper
CH1Hinge
CH2
CH2
VH
L chain
H chain
CL
VL
IgG
Domänenstruktur
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 22
VL
VH
CL
CH
Pathogen-eliminierung (Bullet part)
Pathogenerkennung(Magic Part)
Antikörper
C
V
C
V
T-Zellrezeptor
Pathogenerkennung (Magic Part)
Keine Effektor-funktionen
Funktionen der AntikörperPaul Ehrlich: „Antikörper sind magische Kugeln“
CH-Repertoire
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 23
Human and mouse have five Ig classes
IgM Antigen receptor on naive B cells, first antibody of naive B cells
IgG Major antibody in blood, and thus of ‚internal‘ defense
IgA Major antibody on mucosal surfaces, and thus of ‚external ‘ defense
IgE Mediates activation of effector cells during worm infection, but also responsible for allergic reactions (dust mites, asthma, hey fever)
IgD Circulating antibodies with no function
Ig-Klassen definieren das Antikörper-Effektorrepertoire
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 24
• Agglutination von Bakterien (v.a. IgM)
• Neutralisation (v.a. IgG, IgA)• Phagozytose-Verstärkung bzw. Opsonisierung (IgM und IgG)• Komplementaktivierung (IgM, IgG)• Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (v.a. IgG)
(Antibody-dependent cellular cytotoxicity oder ADCC)• Aktiviert Basophile, Neutrophile und Mastzellen (IgE)• Terminiert im Verlauf einer humoralen Immunatowrt die
Aktivierung der B-Zelle über Bindung an inhibierende Fc-Rezeptoren
Weitere wichtige Effektorfunktionen von Antikörper
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 25
• Agglutination von Bakterien durch IgM• Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern
Anheften von Bakterien und Viren an Wirtszellen
• Neutralisation von Toxinen durch hochaffine IgG- und IgA-AK
• Opsonisierung von Bakterien direkt über Fc-Rezeptoren oder indirekt über Komplementaktivierung (v.a. IgG)
• AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen Komplementweg über Bindung an C1q
• ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
• Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile und basophile Granulozyten über IgE
• Bindung der AK an Fc-Rezeptoren inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag(Terminierung der B-Zellantwort)
• Transport durch Epithelzellen (IgA)
Wichtige Effektorfunktionen von Antikörper
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 26
AK TH1
BakteriumVirusToxin
Komponenten der angeborenen Immunität entfernen Pathogen mit Komponenten der adaptiver Immunität
Makrophage
IFN-γAK opsonisiert Pathogen
TH1 aktiviertMakrophagen
FcR
AK-Effektorfunktionen: Opsonisierung
Janeway, Immunobiology
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 27
• Agglutination von Bakterien durch IgM• Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern
Anheften von Bakterien und Viren an Wirtszellen
• Neutralisation von Toxinen durch hochaffine IgG- und IgA-AK
• Opsonisierung von Bakterien direkt über Fc-Rezeptoren oder indirekt über Komplementaktivierung (v.a. IgG)
• AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen Komplementweg über Bindung an C1q
• ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
• Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile und basophile Granulozyten über IgE
• Bindung der AK an Fc-Rezeptoren inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag(Terminierung der B-Zellantwort)
• Transport durch Epithelzellen (IgA)
Wichtige Effektorfunktionen von Antikörper
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 28
Anlocken inflammatorischer Zellen (Monozyten, Neutrophile)
via C3a, C4a und C5a
Lyse bakterieller Membranen via membrane attack complex
Opsonisierung von Bakterien und Entfernen von Immunkomplexen
via C3b und Komplementrezeptoren auf phagozytierenden Zellen
Aktivierung von Komplement
AK-Effektorfunktionen: Komplementaktivierung
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 29
• Agglutination von Bakterien durch IgM• Hochaffine IgG- und IgA-AK verhindern
Anheften von Bakterien und Viren an Wirtszellen
• Neutralisation von Toxinen durch hochaffine IgG- und IgA-AK
• Opsonisierung von Bakterien direkt über Fc-Rezeptoren oder indirekt über Komplementaktivierung (v.a. IgG)
• AK-Ag-Komplexe aktivieren klassischen Komplementweg über Bindung an C1q
• ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
• Bindung der AK an Fc-Rezeptoren inhibieren B-Zellaktivierung durch Ag(Terminierung der B-Zellantwort)
• Aktivierung vom Mastzellen, neutrophile und basophile Granulozyten über IgE
• Transport durch Epithelzellen (IgA)
AK-Effektorfunktionen: ADCC
NeutrophileNK-ZellenGranulozyten
Fc-Rezeptor
Kill
Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität
IgG
Zielzelle
Antigen
Therapeutische AntikörperRetuximab (anti-CD20)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 30
IgE bindet über Fc-Rezeptoren an Mastzellen, sowie basophile und aktivierte eosinophile Granulozyten
→ Erhöhte Durchblut-ung und Gefäßper-meabilität
→ Lokale Entzünd-ungsmerkmale
• Rötung (rubor)• Schmerz (dolor)• Erwärmung (calor)• Schwellung (tumor)
→ Rekrutierung von neutrophilen und eosinophilen Gra-ulozyten
→ Aktivierung von eosinophilen Gra-nulozytenMediatoren (z.B. Histamin und
Enzyme, die Zellmatrix abbauen)
Binden über IgE oder Komple-ment an Zielzelle, schüttet Me-diatoren aus und tötet so die Zielzelle ab
Eosinophiler
Neutophiler
Phagozytose
Parasit
Eosinophile
IgE-Effektorfunktionen: Wurmabwehr
Kuby, 4th edition, Immunology
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 31
Aus: Kuby, Immunology
IgE-Effektorfunktionen: Wurmabwehr
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 32
Allergie (Typ 1)
• Bronchen werden verengt
• Schleimproduktion• Anschwellen der
Nasen- und Augen-schleimhaut
• Wasserverlust im Darm
• Bessere Durch-blutung
• Einwandern von Immunzellen in Gewebe
IgE-Effektorfunktionen: Überempfindlichkeitsreaktion
Aus: Kuby, Immunology
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 33
• Serumhalbwertszeit
• Transport durch Plazenta (nur IgG)
• Transport durch Epithel (nur IgA)
Fc-Region bestimmt biochemische Eigenschaften eines AK
Kuby, 4th edition, Immunology
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 34
IgA - Haupt-Antikörper der externen Immunität
Apikale Seite
Basale Seite
with J chain Darm-lumen
Aus
Kub
y, Im
mun
olog
yTran
scyt
ose
Verantwortlich für die Abwehr an den Oberflächen von Schleim-häuten z. B. der Nase, des Rachens, des Darms und des Genitaltraktes
5-15g pro Tag werden in Körpersekreten ausge-schieden
• Muttermilch, Tränen, Speichel• Mucus des
− Bronchial-, − Verdauungs- und− Genitaltraktes
Im Serum als Monomer, in Körpersekreten als Oligomer (mit J-Kette und sekretorischer Komponente)
Eig
ensc
hafte
n
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 35
IgM und ABO-Blutgruppe
Genotyp Blutgruppen-Phänotyp
Antigene auf Erys
AA oder AO A A
BB oder BO B B
AB AB A und B
OO O keine
Serum-antikörper
Anti-B
Anti-A
Keine
Anti-A und Anti-B
Bemerkungen: Antikörper (vom IgM-Typ) gegen Typ A in einem
Individuum mit Typ B werden normalerweise durch Mikroorganismen induziert, die kreuzreaktive Antigene produzieren.
IgM-AK gegen Blutgruppen passieren die Plazenta nicht keine Hämolyse fetaler Erys
Entdeckung der ABO-Blutgruppe (Karl Landsteiner, 1901; Nobelpreis für Medizin, 1905)
Determinanten der ABO-Blutgruppe auf Erythrozyten
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 36
Konsequenz für Bluttransfusionen• Werden Spendererythrozyten vom Typ A in einen Empfänger
vom Typ B (besitzt Antikörper gegen Typ A) übertragen, so werden die Spendererythrozyten durch die Empfängerantikörper gegen Typ A verklumpt (agglutiniert).
• Da Antikörper im Spenderblut normalerweise ausreichend während der Transfusion verdünnt werden, muß bei der Abschätzung der Verträglichkeit nur das Antigen auf den Spendererythrozyten berücksichtigt wer-den.
Individuum mit Blutgruppe O (rote Blutkörperchen haben weder Typ A noch Typ B-Antigene) ist universeller Donor
Individuum mit Blutgruppe AB (weder Anti-A- noch Anti-B-Antikörper) sind universeller Empfänger
Blutgruppentyp wird vererbt (Dungern und Hirszfeld 1910)
• Bestimmung der Vaterschaft durch Vergleich der Blutgruppe des Kindes mit der des Vaters.
Bedeutung der Blutgruppe für Bluttransfusionen
BlutgruppenhäufigkeitBlut-
gruppeHäufigkeit
weltweit0+ 38%
A+ 34%
B+ 9%
0- 7%
A- 6%
AB+ 3%
B- 2%
AB- 1%
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 37
IgG und Rhesusunverträglichkeit (Landsteiner 1920)
For further explanation, see Kuby, 4th edition, p. 414
• Mutter ist Rh-Vater ist Rh+Baby ist Rh+
• Während 1. Schwanger-schaft werden nur geringe Mengen an anti-Rh-AK produziert (IgM). Jedoch entstehen Gedächtnis-B-Zellen
• Während 2. Schwanger-schaft werden Gedächt-nis-B aktiviert und schnell hochaffine IgG-anti-Rh-AK produziert
• Anti-Rhesusfaktor-AK sind vom IgG-Typ und passie-ren die Plazenta
• Lyse von Erys
Erythroblastosis Fetalis
Hemolytic Disease of the Newborn (HDN)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 38
Übertritt größerer fötaler Blutmengen in den mütterlichen Kreislauf
o Normalerweise nur während der Geburto Während der Schwangerschaft bei
Amniocentese oder anderen invasiven Eingriffen
Fehlgeburten Abtreibung Schweren inneren Blutungen
Behandlung der Mutter durch Gabe von Rhogam = Anti-D (Rhesusfaktor)-Antikörper vom IgG-Typ)
o Routinemäßig nach 28. Schwangerschaftswoche und kurz nach Geburt
o Spätestens 72 Stunden nach Fehlgeburten, Ab-treibungen, Amniocentese oder anderen invasi-ven Eingriffen
o Zerstören fötale Erys, die in den mütterlichen Kreislauf übertreten, und verhindern so die Aktivierung von B-Zellen und die Bildung von Gedächtnis-B-Zellen
o Nur kleine Mengen an anti-Rh-AK werden verab-reicht, diese werden im Blut der Mutter verdünnt, treten deshalbb nur langsam und in sehr geringen Mengen den fötalen Kreislauf über, zerstören aber effizient fötale Eyrs im Blut der Mutter.
Rhogam
Fötale Erys
Mütterliche Anti-Rh-B-Zelle
Anti-Rh-Antikörper (Rhogam)
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 39
Antikörper in der Diagnostik
o Nachweis und Quantifizieren löslicher Moleküle
o Nachweis intrazellulärer und membrangebundener Proteine auf Einzelzellniveau
o Nachweis und Quantifizierung von Zellpopulationen innerhalb einer Zellsuspension
o Nachweis sezernierender Zellen
o Anreicherung und Isolierung definierter Zellpopulationen
o Proteinreinigung und Untersuchung von Proteinkomplexen
o Nachweis von Protein-Protein-Interaktionen
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 40
o Immundefizienz
o Entzündung
o Autoimmunität
o Infektion
o Krebs
Antikörper in der Therapie
5. Blockieren
1. Signalisieren
2. Antikörper-abhängigezellvermittelte Zyto-toxizität (ADCC)
3. Komplement-abhängigezell-vermittelte Zytotoxizität (CDC)
4. Transport zytotoxischer Substanzen
Promotionsvortrag 2007Dr. Michael SchwemmleinFAU Lehrstuhl für Genetik
z.B. Anti-CD-AK (Retuximab)• B-Zellleukämien• B-Zell-abh. Autoimmunität
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 41
Pro-B-Zelle
SpätePrä-B
UnreifeB-Zelle
FrühePrä-B
Stamm-zelle
ReifeB-Zelle
Plasma-zelle
Gedächtnis-B-Zelle
Ag
CD19
CD20
mIg
CD22
B-Zellspezifische „Tumorantigene“
Mögliche B-Zell-Spezifische Ziel-Strukturen für Antikörpertherapie von Lymphonen
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 42
CD40L
BZRCD40 1
2
TZR
TH
CD19CD20CD22
BAFF/AprilMHC
BAFF-R
Anti-Id
Eliminierung pathologischer B-Zellen
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 43
Antikörper gegen Antigenbindungsstelle
Vorteil• Privates Merkmal (Idiotyp)
der pathologischenB-Zelle wird gezielt angegriffen(Ron Levy, UCSF)
Nachteil• Individualisierte Therapie• Idiotyp autoreaktiver
B-Zellen selten bekannt• Revertanten durch Hyper-
mutation des Idiotyps
Antikörper gegen B-Zellspezifische Oberflächenmarker (z.B. Anti-CD20)
Vorteil• B-Zell-spezisch (nur auf Prä-
B-, reifen B- und Gedächtnis-B-Zellen)
• Stammzellen, Pro-B-Zellen, und Plasma-zellen überleben
• Impftiter (z.B. gegen Tetanus) verändern sich nicht
Nachteil• Gedächtnis-B-Zellen werden
meistens auch eliminiert• Pathologische Plasmazellen
und die meisten B1-Zellen überleben
• Autoantikörpertiter
Eliminierung pathologischer B-Zellen
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 44
Anti-CD20
CD20
Quelle: Browning 2006 Nature Review Drug Discoveries
Aktivierung vonCaspasen und Apoptose
Direkte Apoptose durch dysregulierte Signalwege
MembraneAttackcomplex
Komplement
Komplement-vermittelte Zytolyse
MakrophageN-Killerzelle
FcRKill
Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität
Mechanismen der B-Zelldepletion
Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 45
Ag-Präsentation• Aktivierung von T-Zellen• Zytokinproduktion• Mehr Hilfe für B-Zellen
B
• Ektopische Keimzentren• Entzündung
FDZ
• Leukozyten • Stroma • Entzündung
Lymphtoxin
Induktion ektopische lymphatische
Strukturen
• Neutralisation• Aktivierung• Eliminierung
Zelle
Auto
Autoantikörper
Auto
Immun-komplexe
• Gewebeablagerung• Effektormechanismen• Entzündung
Plasma
Zytokine
IFN, IL4
Auto
T
T
Rolle der B-Zelle in der Autoimmunität