Hrvatske Smjernice Za Primjenu

7/25/2019 Hrvatske Smjernice Za Primjenu

1/6

381

UvodnikLeading article

HRVATSKE SMJERNICE ZA PRIMJENUEIKOZAPENTAENSKE KISELINE I MEGESTROL-ACETATAU SINDROMU TUMORSKE KAHEKSIJE*

CROATIAN GUIDELINESSFOR USE OF EICOSAPENTAENOIC ACID AND MEGESTROL ACETATE

IN CANCER CACHEXIA SYNDROME*

@ELJKO KRZNARI], ANTONIO JURETI], MIRKO [AMIJA, RENATA DOBRILA DINTINJANA,EDUARD VRDOLJAK, MIROSLAV SAMAR@IJA, SANJA KOLAÊK, DAMIR VRBANEC,

DRAGO PRGOMET, MIRKO IVKI], MARKO ZELI]**

Deskriptori:Kaheksija etiologija, patofiziologija, farmakoterapija; Anoreksija etiologija, patofiziologija, farmakotera-

pija; Eikozapentaenska kiselina terapijska upotreba, doziranje i primjena; Megestrol acetat terapijskaupotreba, doziranje i primjena; Tumori komplikacije; Smjernice; Hrvatska

Saètak. Kod velikog broja onkolo{kih bolesnika ve} pri postavljanju dijagnoze uo~avamo zna~ajan gubitak tjelesne mase,masnog tkiva, a osobito proteina uz nagla{enu upalnu aktivnost. Takvo tjelesno propadanje u onkolo{kih bolesnika nazi-vamo sindromom tumorske kaheksije, uz ~esto prisutnu anoreksiju. Tumorska kaheksija zna~ajno utje~e na proces lije~enja

bolesnika i stopu preìvljenja. Standardnom nutritivnom potporom nije mogu}e zaustaviti tjelesno propadanje u sindromutumorske anoreksije i kaheksije. U segmentu klini~ke prehrane unatrag nekoliko godina osobito se propituje svrhovitost

primjene eikozapentaenske kiseline (EPA) i megestrol-acetata (MA) u lije~enju onkolo{kih bolesnika. Radna skupina kojusu ~inili stru~njaci iz razli~itih podru~ja klini~ke medicine sastavila je Hrvatske smjernice za primjenu eikozapentaenskekiseline i megestrol-acetata u lije~enju tumorske kaheksije. Izrada smjernica temelji se na dokazima iz relevantne medicin-ske literature. Zaklju~eno je da je primjena megestrol-acetata i enteralne prehrane s povi{enim unosom eikozapentaenskekiseline u trajanju od 8 tjedana po eljna terapijska kombinacija u bolesnika s izraènomtumorskom anoreksijom i kaheksijom.

Descriptors:Cachexia etiology, physiopathology, drug therapy; Anorexia etiology, physiopathology, drug therapy;

Eicosapentaenoic acid therapeutic use, administration and dosage; Megestrol acetate therapeutic use,administration and dosage; Neoplasms complications; Practice guidelines; Croatia

Summary. Among many oncological patients we can notice a substantial loss of body weight, fat and proteins with signifi-cant proinflammatory activity at the time of diagnosis. This wasting condition is well known as cancer cachexia syndrome.Anorexia is important part of this syndrome. Because cancer cachexia reduces tumor response to treatment and it is an indi-cator of poor prognosis, we need to start correcting these nutritional deficits at once. In the presence of cancer cachexia it isextremely difficult to achieve protein anabolism and stop the body wasting by standard nutritional formulas only. During thelast few years, the use of eicosapentaenoic acid (EPA) and megestrol acetate (MA) as anticahectic agents has been tested.These guidelines are intended to give evidence-based recommendations for the use of eicosapentaenoic acid and megestrolacetate in cancer cachexia syndrome. These guidelines have been developed by interdisciplinary expert group of Croatianclinicians. Based on relevant literature, we have concluded that the use of metabolic modulators such as eicosapentaenoicacid and megestrol acetate for 8 weeks may help to improve nutritional status in cachectic patients.

Lije~ Vjesn 2007;129:381386

Gubitak tjelesne mase te nezaustavljivo tjelesno propa-danje vaàn su problem koji nastaje u vi{e od polovice bole-snika sa zlo}udnim novotvorinama.1,2 Tumorska kaheksija,a ~e{}e sindrom anoreksije-kaheksije, pojmovi su kojima seovaj slijed doga|aja opisuje u stru~noj literaturi, ali i u sva-kodnevnoj komunikaciji.3,4 Radi se o promjenama metabo-lizma uz nagla{enu upalnu aktivnost koje su uzrokovane

brojnim ~imbenicima i ~ija patofiziologija ni danas nije pot-puno razja{njena.

Iz klini~ke prakse dobro je znan nepovoljan u~inak ano-reksije i kaheksije na lije~enje i prognozu bolesnika koji bo-

luju od zlo}udnih novotvorina.5 Nepobitna je ~injenica dastandardna nutritivna potpora, pa ~ak ni standardna ente-ralna i parenteralna prehrana ne mogu na zadovoljavaju}ina~in zaustaviti tjelesno propadanje u sindromu tumorske

* Smjernice Hrvatskog dru{tva za parenteralnu i enteralnu prehranu HLZ-a,Hrvatskoga onkolo{kog dru{tva HLZ-a i Hrvatskoga dru{tva za interni-sti~ku onkologiju HLZ-a. / Guidelines of Croatian Society of Parenteral andEnteral Nutrition, Croatian Society of Oncology, Croatian Society of Medi-cal Oncology, Croatian Medical Association

** KBC Zagreb (doc. dr.sc. @eljkoKrznari}, dr.med.;prof.dr. sc.AntonioJureti}, dr. med.; prof. dr. sc. Damir Vrbanec, dr. med.; doc. dr. sc. DragoPrgomet, dr. med.); Klinika za tumore, Zagreb (prof.dr. sc.Mirko[amija,dr. med.)KBC Rijeka(doc. dr.sc. RenataDobrila Dintinjana, dr. med.; mr.sc. Marko Zeli}, dr. med.), KBC Split(prof. dr. sc. Eduard Vrdoljak, dr.med.),Klinika za plu}ne bolesti Jordanovac, Zagreb (doc. dr. sc. Miro-slav Samarìja, dr. med.),Klinika za dje~je bolesti Zagreb (prof. dr. sc.Sanja Kola~ek, dr. med.), KB Sestre milosrdnice, Zagreb (doc. dr. sc.Mirko Ivki}, dr. med.)Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. @. Krznari}, Zavod za gastroenterologiju i

Centar za klini~ku prehranu, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb,Ki{pati}eva 12, 10 000 Zagreb, e-mail: zeljko.krznaric1zg.t-com.hrPrimljeno 20. prosinca 2007., prihva}eno 20. sije~nja 2008.


2/6

382

@. Krznari} i sur. Hrvatske smjernice za primjenu EPA-e i MA u sindromu tumorske kaheksije Lije~ Vjesn 2007; godi{te 129

kaheksije. Stoga je nu`no propitivanje primjene farmako-lo{ki aktivnih tvari kao {to su eikozapentaenska kiselina imegestrol-acetat u usporavanju nepovoljnih zbivanja u sin-dromu anoreksije-kaheksije.6,7

Svjesni problema anoreksije i kaheksije u populaciji on-kolo{kih bolesnika u Republici Hrvatskoj te uvelike nekon-zistentnog pristupa lije~enju s gledi{ta nutritivne potporneterapije autori su uz potporu stru~nih dru{tava Zbora li-

je~nika Hrvatske (Hrvatsko dru{tvo za parenteralnu i ente-ralnu prehranu, Hrvatsko onkolo{ko dru{tvo i Hrvatskodru{tvo za internisti~ku onkologiju), organizirali izradusmjernica koje u ovom tekstu predstavljamo. Radna verzijasmjernica predstavljena je 5. listopada 2006. u Zagrebu.Kona~ni je tekst revidiran tijekom kolovoza 2007. godine,uz prihva}anje primjedbi ~lanova radne skupine pristiglihe-po{tom.

Cilj rada

Iako uvelike zanemarena u standardnom lije~enju on-

kolo{kih bolesnika, nutritivna potpora neupitno je vaàn dioterapijskog spektra i moè zna~ajno utjecati na tijek i ko-na~ni ishod lije~enja.8 U situaciji sku~enosti materijalnih re-sursa nametnula se potreba za poku{ajem standardiziranja

pojedinih terapijskih opcija u lije~enju sindroma tumorskekaheksije.

Unatrag nekoliko godina osobito je u~estala primjena li-jekova s farmakolo{kim u~incima na procese anoreksije ikaheksije. Neki od njih znatno stimuliraju apetit, a drugi po-kazuju va`ne u~inke na razini citokina, smanjuju}i produk-ciju proinflamatornih citokina i drugih medijatora koji sti-muliraju katabolizam.8 U prvom redu nu`no je propitatiulogu i mjesto primjene megestrol-acetata (MA) i eikoza-

pentaenske kiseline (EPA) u lije~enju onkolo{kih bolesnika.Izrada smjernica za primjenu eikozapentaenske kiseline imegestrol-acetata u~inila se stoga logi~nim iskorakom.

Na~in rada

Tijekom 2006. godine u organizaciji Hrvatskoga li-je~ni~kog zbora odràno je nekoliko stru~nih sastanaka nakojima se raspravljalo o problemu terapije sindroma tumor-ske kaheksije. U zavr{noj otvorenoj stru~noj raspravi koja jeodràna u Zagrebu 5. listopada 2006. godine sudjelovali su

predstavnici Hrvatskog dru{tva za parenteralnu i enteralnuprehranu Hrvatskoga lije~ni~kog zbora, Hrvatskog onko-lo{kog dru{tva Hrvatskoga lije~ni~kog zbora, Hrvatskogdru{tva za internisti~ku onkologiju Hrvatskoga lije~ni~kogzbora te stru~njaci iz KBC-a Zagreb, KBC-a Rijeka, KBC-a

Split, KB Sestara milosrdnica, KB Jordanovac i Bolnice zadje~je bolesti Zagreb. Nakon detaljnog uvida u hrvatsku me-dicinsku praksu i dostupnu medicinsku literaturu koja jeanalizirana u pripremi sastanka, na temelju medicinskih do-kaza, u prvom redu randomiziranih dvostruko slijepih kli-ni~kih ispitivanja, odlu~eno je da se izrade smjernice za

primjenu EPA-e i MA u lije~enju onkolo{kih bolesnika uRepublici Hrvatskoj.

Tijekom kolovoza 2007. godine, u jeku priprema za pu-bliciranje smjernica, jo{ jednom su kontaktirani svi ~lanovitima glede moèbitnih nadopuna, a primjedbe dostavljenee-po{tom uvr{tene su u kona~ni tekst.

Sindrom anoreksije-kaheksije

Korijen rije~i kaheksija dolazi od gr~ke rije~ikakoskojaozna~ava lo{ ili zao doga|aj, a hexis ozna~ava stanje.9Upravo to i jest sr` zna~enja tumorske kaheksije: pothranje-

nost ili lo{e nutritivno stanje, kontinuirano i nezaustavljivotjelesno propadanje te lo{a prognoza lije~enja bolesnika ukojih je sindrom tumorske kaheksije prisutan.5 Anoreksija

~esto prethodi ili prati kaheksiju pa sam sindrom naj~e{}enazivamo sindrom tumorske anoreksije i kaheksije. Do na-stanka sindroma dolazi zbog smanjenog apetita i unosahrane (anoreksije) i pove}ane potro{nje tjelesnih zaliha,osobito proteina (kaheksije), a prisutan je u velikom po-stotku bolesnika s razli~itim zlo}udnim tumorima.10 Gubi-tak tjelesne mase te gubitak masti i skeletne muskulaturenajuo~ljivije su klini~ke manifestacije sindroma anoreksi-

je-kaheksije.11 Incidencija gubitka tjelesne mase u zlo}ud-nim novotvorinama razli~itih sijela prikazana je na tablici 1,

prilago|eno prema Lavianu i sur.12 Sindromom anoreksije ikaheksije osobito je ugroèna skupina bolesnika koja bolujeod razli~itih karcinoma probavnog sustava i karcinoma plu-}a.1315 Razlozi nastanka kaheksije su primjerice: smanjenunos hrane zbog smanjenog apetita i osje}aja ranije sitostiuzrokovanog izravnim ili neizravnim utjecajem proupalnihcitokina na hipotalamus, mu~nine (zbog promjena u orga-nizmu uzrokovanih tumorom ili antitumorske terapije), me-hani~ke opstrukcije ili o{te}enja probavnog sustava (tumo-rom ili stanjem nakon kemoterapije, radioterapije ili ki-rur{kog lije~enja). Bol je ~est problem koji znatno utje~e nasmanjenje unosa hrane.16 Osim poreme}aja unosa, ~esto su

prisutni i poreme}aji apsorpcije hrane.Danas je neupitna ~injenica da je kaheksija za razliku od

obi~noga gladovanja proinflamatorno zbivanje.4,17 Kahek-sija dovodi do nastanka hipoalbuminemije i astenije, koje uzanemiju ograni~avaju tjelesnu aktivnost bolesnika i sma-njuju sintezu proteina. Imunosupresija je samo dio nepo-voljnih doga|aja u ovom sindromu.18

Kaheksija je uzrokovana brojnim metaboli~kim promje-nama posredovanim proinflamatornim citokinima.19,20 Me-dijatori povezani s nastankom kaheksije jesu: ~imbenik tu-morske nekroze (TNF-), interleukin 1 (IL-1), interleukin6 (IL-6), interferon (IFN-Y), a izlu~uju ih mononuklearnestanice bolesnika. Va`nu ulogu u razvoju kaheksije imajumolekule podrijetlom iz tumorskih stanica kao {to su ~initeljmobilizacije lipida (LMF) i ~initelj indukcije proteolize(PIF). înitelj mobilizacije lipida stimulira hidrolizu trigli-cerida u masnom tkivu. înitelj indukcije proteolize aktivira

NF B i STAT3 koji stimuliraju sintezu IL-6, IL-8, poti~eATP-ubikvintinski proteoliti~ki put koji je najva`niji ~imbe-nik razgradnje mi{i}ne mase, stimulira sintezu proteinaakutne faze, poglavito C-reaktivnog proteina (CRP) i sma-

njuje sintezu ostalih proteina u jetri.Aktivnost citokina na razli~ite na~ine mijenja metabo-li~ke putove ugljikohidrata, masti i bjelan~evina. Metabo-

Tablica 1.Incidencija gubitka tjelesne mase u zlo}udnim novotvorinamarazli~itih sijela12

Table1.Loss of body weight in patients with different malignant tumors12

Sijelo karcinoma/Cancer site

Incidencija gubitka tjelesne mase (%)Body weight loss incidence (%)

Gu{tera~a/Pancreas 83@eludac/Stomach 83Jednjak/Esophagus 79Glava i vrat/Head and Neck 72Kolon i rektum/Colon and rectum 5560Plu}a/Lungs 5066Prostata/Prostate 56Dojka/Breast 1035Onkolo{ki bolesnici op}enito/Oncological patients in general

63


3/6

383

Lije~ Vjesn 2007; godi{te 129 @. Krznari} i sur. Hrvatske smjernice za primjenu EPA-e i MA u sindromu tumorske kaheksije

li~ki poreme}aji u kaheksiji uzrokuju velik gubitak masnogtkiva, a osobito mi{i}nog tkiva (~ak do 80% svih tjelesnihzaliha). U sindromu tumorske kaheksije pove}ana je gluko-neogeneza iz aminokiselina te iz laktata i glicerola. Aktivi-ran je Corijev ciklus, pove}ano je nastajanje i recikliranjeglukoze, a inzulinska rezistencija velik je problem. I meta-

bolizam lipida zna~ajno je promijenjen. Pove}ana je lipo-liza, pove}an je obrtaj glicerola i masnih kiselina, oksidacijalipida neinhibiranih glukozom, smanjena je lipogeneza, kaoi aktivnost lipoprotein lipaze. Nestalan je porast plazmatskihrazina neesencijalnih masnih kiselina, kao i porast plazmat-skih razina lipida. Promjene metabolizma bjelan~evina odìvotnog su zna~enja u sindromu tumorske kaheksije. Pove-}ani su mi{i}ni katabolizam bjelan~evina, ukupni obrtaj bje-lan~evina i jetrena sinteza bjelan~evina, a smanjena mi{i}nasinteza bjelan~evina.

Tako|er je u dijela bolesnika utvr|eno pove}anje bazal-nog metabolizma za oko 100 do 300 kcal na dan, ovisno ovrsti tumora, a {to moè rezultirati gubitkom do kilogramatjelesne te ine na mjesec.21 Promjene bazalnog metabolizmanisu istovrsne tako da nalazimo stanja kod kojih je bazalnimetabolizam normalan ili smanjen, ali to ne utje~e zna~aj-nije na zaustavljanje tjelesnog propadanja.

Procjena stanja uhranjenosti

Oko 30% hospitaliziranih bolesnika je pothranjeno, a kodve}ine njih pothranjenost se tijekom boravka u bolnici po-gor{a.22 Status bolesnika moè se procijeniti s pomo}u brzih

probirnih (screening)metoda ili detaljnim i opse`nim meto-dama vrednovanja metaboli~ke ugroènosti.23 Primjer brze

probirne metode je NRS-2002, koju preporu~uje Europskodru{tvo za parenteralnu i enteralnu prehranu (ESPEN).24Ova je metoda korisna za procjenu statusa bolesnika pri pri-

mitku u bolnicu. Osim brze detekcije nutritivno ugroènihosoba ta metoda omogu}uje i procjene mogu}ega daljnjegpogor{anja stanja ovisno o popratnim bolestima te reevalua-ciju bolesnika u kojih se pri primitku nutritivna ugroènostnije mogla utvrditi.25

Detaljniju procjenu stanja uhranjenosti provodi educiraniklini~ar, pri ~emu se u obzir uzimaju anamnesti~ki podaci,klini~ki pregled, laboratorijski nalazi, antropometrijskamjerenja te mjerenja bazalnog metabolizma i sastava tijela.Pri pregledu bolesnika mogu}e je procijeniti njegovo op}estanje, izmjeriti mu tjelesnu teìnu i visinu, grubu mi{i}nusnagu, pokretljivost i stanje hidracije. Ipak, procjena nutri-tivnog statusa u klini~koj se praksi naj~e{}e temelji na mje-renju tjelesne mase i izra~unu indeksa tjelesne mase (BMI).

Ako spontani, nevoljni gubitak tjelesne teìne u onkolo{kogbolesnika u zadnjih 6 mjeseci iznosi vi{e od 5% tjelesnemase, treba sumnjati na tumorsku kaheksiju.

Od laboratorijskih testova korisno je odre|ivanje upalnihparametara te elektrolita u serumu (uklju~uju}i magnezij,fosfate i cink). Treba tako|er uzeti u obzir mogu}i nedosta-tak vitamina i elemenata u tragovima. Mjerenje vrijednostiCRP-a nu`no je ne samo za dijagnosticiranje stanja tumor-ske kaheksije. Rutinsko odre|ivanje serumskih koncentra-cija citokina nije racionalan pristup. Serumski albumin kori-stan je prediktor kirur{kog rizika, ali njegova snièna razinaodraz je teìne osnovne bolesti, a ne mjera uhranjenosti.

Mjerenje bioelektri~ne impedancije vrijedna je metodaodre|ivanja postotka masnog tkiva u ukupnoj tjelesnoj teì-

ni. Poznato je da onkolo{ki bolesnici u kaheksiji gube otpri-like jednaku koli~inu masnog tkiva (FM), kao i nemasnogtkiva (FFM), najve}im dijelom iz skeletnih mi{i}a.

Fearonje nedavno predloìo jednostavan model za brzuprocjenu nutritivne ugroènosti onkolo{kih bolesnika.26 Prigubitku tjelesne mase vi{e od 5% unatrag 3 do 6 mjeseci,unosu hrane manjem od 1500 kcal na dan, uz vrijednostCRP-a od 10 i vi{e moèmo posumnjati na razvoj sindromatumorske kaheksije.

Sindrom tumorske kaheksije i kvaliteta ìvota

Tumor ima velik utjecaj na tjelesne funkcije i aktivnostonkolo{kog bolesnika, utje~e na njegovo psihi~ko stanje idru{tveni ìvot. Stoga me|uodnos nutritivnog statusa on-kolo{kog bolesnika i kvalitete ìvota postaje va`no pitanje,osobito kad smo svjesni silnog napretka u temeljnom on-kolo{kom lije~enju, koji je postignut u posljednjih nekolikogodina.27,28 Sve u~inkovitija onkolo{ka terapija znatno je

produljila ìvot mnogih onkolo{kih bolesnika, {to nas neu-pitno suo~ava s potrebom za pobolj{anjem kvalitete njihovaìvota.29Nije zanemariv pozitivan psiholo{ki u~inak koji se

javlja u bolesnika u kojih je mogu}e zaustaviti gubitak tjele-

sne teìne i propadanja tjelesnih funkcija. Naime, uvrijeènoje vjerovanje da odrànje tjelesnog integriteta, u prvom redutjelesne teìne, ima va`nu ulogu u lije~enju osnovnoga tu-morskog procesa.30Nasuprot tomu, gubitak tjelesne te ine idrugi nutritivni problemi znatno smanjuju kvalitetu ìvota.Istodobno postoje potvrde o korelaciji smanjenog uzimanjahrane u onkolo{kih bolesnika i kvalitete ìvota.30 Ravasko isur. objavili su podatke po kojima uzimanje hrane utje~e sgotovo 20% na ocjenu kvalitete ìvota onkolo{kih bolesni-ka.31Niska kvaliteta ìvota obrnuto je proporcionalna s u~in-cima antitumorske terapije. Pravilno provedena nutritivna

potpora znatno utje~e na vjerovanje bolesnika u povoljanishod lije~enja, a time i na pobolj{anje kvalitete ìvota.3234

Lije~enjeKao {to je ve} navedeno, znatan gubitak tjelesne mase

utje~e na ishod lije~enja onkolo{kog bolesnika. Pogor{avase op}e stanje zbog ~ega je oslabljen odgovor na osnovnuonkolo{ku terapiju, produljen je oporavak nakon kirur{koglije~enja te skra}eno vrijeme preìvljenja u odnosu na bole-snike s istom dijagnozom koji su bolje uhranjeni.35 Da bi sezaustavio trend gubitka te ine, postoji vi{e oblika usmjereneterapije.36

Ovisno o stupnju kaheksije pristupi se kre}u od dijetet-skih savjeta o vrsti poèljnih namirnica, uvo|enja dodatakanormalnoj prehrani, gdje posebnu ulogu ima enteralna preh-rana te enteralni pripravci s povi{enim unosom EPA-e. En-teralnu prehranu na sondu ili stomu mogu}e je primijenitikod teìh kahekti~nih bolesnika s funkcionalnim probavnimsustavom, a bez mogu}nosti dostatnog oralnog unosa. Pa-renteralna prehrana mogu}a je terapijska opcija bilo da se

primjenjuje samostalno ili u kombinaciji s djelomi~nom en-teralnom prehranom.

Od svih uzro~nika kaheksije najjednostavnije je utjecatina anoreksiju.37,38 Brojni radovi upu}uju na mogu}nostkontrole stvaranja proinflamatornih citokina koji su mole-kularni medijatori kaheksije.3943 U lije~enju sindroma tu-morske anoreksije i kaheksije danas se najvi{e primjenjujuglukokortikoidi, eikozapentaenska kiselina (EPA) te mege-strol-acetat (MA).

Glukokortikoidi

Glukokortikoidi su lijekovi koji se ~esto primjenjuju uonkolo{kih bolesnika. Njihov palijativni u~inak u bolesnika


4/6

384


koji pate od tumorske kaheksije i anoreksije pokazan je ubrojnim studijama, a o~ituje se u ograni~enu povoljnom dje-lovanju na apetit, unos hrane te op}e stanje bolesnika.44 Kor-tikosteroidi smanjuju sintezu i otpu{tanje IL-1 i TNF-, ~ije

pove}ano stvaranje uzrokuje anoreksiju (direktno ili prekodrugih medijatora, npr. leptina ili serotonina) te na taj na~inostvaruju pozitivan u~inak na pove}anje apetita i unos hra-ne. Ipak, nijedna od studija nije dokazala pozitivno djelo-vanje glukokortikoida na pove}anje tjelesne mase. Dugo-ro~na primjena navedenih lijekova i u ovih bolesnika dovodido razvoja karakteristi~nih nuspojava (slabost, osteoporoza,imunosupresija). Prednizolon u dnevnoj dozi od 15 mg (po-dijeljeno na 3 doze od 5 mg) te deksametazon u dozi od 3 do6 mg na dan imaju pozitivan u~inak na apetit onkolo{kih bo-lesnika. Kada se propisuje jedan od navedenih lijekova, pre-

poru~uje se pra}enje u~inka lije~enja u razdoblju od tjedandana, nakon ~ega se lije~enje moè nastaviti ili prekinuti,ovisno o terapijskom odgovoru.

Eikozapentaenska kiselina

Imunonutricija se moè definirati kao modulacija aktiv-nosti imunosnog sustava ili modulacija posljedica aktivi-ranja imunosnog sustava s pomo}u nutrijenata ili osobitihsastojaka u pripravcima koji se daju u koli~inama ve}im odonih normalno prisutnih u prehrani.45 Hrana bogata omega-3masnim kiselinama pripada u imunomodulacijsku prehra-nu.46 Mehanizam djelovanja kojim lipidi moduliraju imuno-sni sustav prili~no je izravan. Unos jednostruko nezasi}enihmasnih kiselina ili razli~itih vrsta vi{estruko nezasi}enihmasnih kiselina prehranom uvjetuje sastav masnih kiselinamembranskih fosfolipida u imunosnim stanicama i stani-cama ciljnih tkiva na koje djeluju citokini. Djelovanjem fo-sfolipaza, koje se aktiviraju kao dio odgovora na traumu ili

infekciju, proizvode se prostaglandini i leukotrieni. Iz togaslijedi {iroka lepeza fiziolo{kih i metaboli~kih promjena.Davanje razli~itih masnih kiselina rezultira razli~itim profi-lima oslobo|enih prostaglandina i leukotriena koji }e u sta-novitoj mjeri utjecati na ja~inu upalnog odgovora. Masti bo-gate -3 masnim kiselinama ili mononezasi}ene masne ki-seline ili pak one siroma{ne -6 masnim kiselinama sma-njuju stopu odgovora na citokine i upalu.47 Masti bogate -6masnim kiselinama imaju suprotan u~inak. U pokusima nakahekti~nim mi{evima pokazano je da eikozapentaenska ki-selina (EPA) inducira supresiju up-regulacije ekspresije

proteosoma, {to je povezano s ve}om ekspresijom miozina,~ime se zadràva koli~ina kontraktilnih proteina.48 Kon-kretno, kodraka gu{tera~e dokazano je da je davanjem hrane

bogate EPA-om tijekom 12 tjedana zaustavljen trend gu-bitka teìne koji je iznosio prosje~no 2 kg na mjesec te su bo-lesnici pre{li u anaboli~ku fazu uz prosje~ni dobitak od 0,5kg na mjesec.49 U drugojstudiji utvr|eno je da davanje hrane

bogate EPA-om dovodi do znatnog smanjenja proizvodnjeIL-6 (16,5 na 13,7 ng/l), rasta serumske koncentracije inzu-lina (s 3.3 na 5 mU/l) i smanjenja broja pacijenata kod kojihse izlu~uje PIF (s 88% na 40%).43

Megestrol-acetat

Megestrol-acetat sintetski je derivat progesterona. Mnogesu studije dokazale da megestrol-acetat ima pozitivan u~i-nak u lije~enju tumorske kaheksije. Navedeni u~inak ogledase u pobolj{anju apetita te u porastu tjelesne mase, a ovisi o

primijenjenoj dozi koja iznosi od 160 mg do 1600 mg na dan(optimalna dnevna doza iznosi 800 mg).50,51 Preporu~uje seda po~etna doza iznosi 160 mg na dan te se ovisno o u~inku

doza moè povisivati do 800 mg. Utvr|eno je, tako|er, daporast tjelesne mase osoba koje su lije~ene megestrol-aceta-tom nije posljedica retencije teku}ine, ve} je uglavnom uz-rokovan porastom koli~ine masnoga tkiva.52 Tako|er je opa-èn dobitak na teìni u gotovo svih bolesnika koji su lijek

primali dulje od {est tjedana. Iako je pozitivan u~inak nave-denog spoja na porast tjelesne mase nedvojbeno dokazan,nije sasvim razja{njeno kada treba zapo~eti lije~enje te ko-liko bi dugo ono trebalo trajati.53 Mogu}i neèljeni u~inciopisani pri primjeni megestrol-acetata su tromboembolijskiincidenti, periferni edemi, hiperglikemija, hipertenzija,krvarenja iz uterusa te adrenalna supresija i, u slu~aju naglog

prekida uzimanja lijeka, adrenalna insuficijencija. Zbog na-vedenih nuspojava ne preporu~uje se primjena ovog lijeka u

bolesnika koji pate od sr~anih bolesti, poreme}aja zgru-{avanja krvi te retencije teku}ine.

Rasprava

Gubitak tjelesne mase, osobito skeletne muskulature, kao

i nezaustavljivo tjelesno propadanje va`ni su problemi kojise javljaju u ve}ine bolesnika sa zlo}udnim novotvorinama.Tumorska kaheksija, a posebice sindrom anoreksije i kahek-sije pojmovi su kojima se ovaj slijed doga|aja opisuje ustru~noj literaturi, ali i u svakodnevnoj komunikaciji. Uovom sindromu prisutne su metaboli~ke abnormalnosti uznagla{enu komponentu upalne aktivnosti. Te abnormalnostiuzrokuju brojni ~imbenici, a njihov mehanizam djelovanjani danas nije potpuno poznat.

Provokativna je ali opravdana tvrdnja da indikacija zaprimjenu nutritivnog lije~enja postoji u gotovo svakog bole-snika u kojeg je dijagnosticirana zlo}udna bolest.

Osnovni cilj terapijskih intervencija u tumorskoj kahek-siji je zaustavljanje ve}eg gubitka tjelesne mase i mi{i}nog

tkiva.54 Porast tjelesne mase, neovisno o postotku, uvijek semoè smatrati pozitivnim doga|ajem. U~inci zaustavljanjagubitka tjelesne mase povezuju se s pobolj{anjem kvaliteteìvota, u prvom redu utjecaja na razinu tjelesne aktivnostii stupnja samopomo}i. Istodobno takav trend otvara mo-gu}nosti za agresivnije onkolo{ko lije~enje bilo da se radi okemoterapiji, radioterapiji, kirur{kom lije~enju ili o njihovojzdruènoj primjeni.55

Pomnijom analizom rada koji je objavilaJatoi, a u kojemsu uspore|ivani u~inci primjene MA, EPA-e ili njihovekombinacije, mogu}e je zaklju~iti da se najbolji u~inak po-stiè istodobnom primjenom obaju pripravaka. Naime, po-rast tjelesne teìne od 1% pa navi{e opaèn je u 37% bole-snika koji su primali EPA-u, u 39% bolesnika koji su uzi-

mali MA.56 Porast tjelesne mase nalazimo u vrlo zna~ajnih45% bolesnika koji su istodobno uzimali EPA-u i MA.56 Uoriginalnom radu Jatoi nije komentirala ovaj rezultat jer jegranicu terapijskog u~inka vezala uz porast teìne od 5% ivi{e, {to se u onkolo{kih bolesnika moè smatrati neprimje-renim terapijskim ciljem.56 S istodobnom primjenom EPA-ei MA suglasni suFearon i Laviano, osobito u bolesnika sizraènomtumorskom kaheksijom.57Na tragu ovih rezultatasu i smjernice koje radna skupina iznosi u ovom radu. Deta-ljan prikaz smjernica nalazi se na tablici 2.

Iz smjernica proizlazi da je prvi korak u pristupu nutritiv-noj terapiji onkolo{kog bolesnika dijetetsko savjetovanje ovrsti prihvatljivih namirnica koje mogu umanjiti stupanjanoreksije ili razli~itih dispepti~kih tegoba.58,59 Drugi je ko-

rak uvo|enje peroralnih nutritivnih suplemenata od kojih jeosobito va`no istaknuti enteralne pripravke s povi{enim ud-jelom EPA-e. Enteralna prehrana na sondu ili stomu oblik je


5/6

385

Lije~ Vjesn 2007; godi{te 129 @. Krznari} i sur. Hrvatske smjernice za primjenu EPA-e i MA u sindromu tumorske kaheksije

nutritivnog lije~enja kod kahekti~nih bolesnika u kojih je

probavni sustav u funkciji, a nije mogu} peroralni unoshrane.8 Djelomi~na ili potpuna parenteralna prehrana pri-mjenjuje se u bolesnika koji ne podnose peroralni unos ilienteralnu prehranu sondom zbog o{te}enja probavnog su-stava.60 Enteralna prehrana (visokoproteinska s povi{enimunosom EPA-e, 2,2 g/dan) prvi je izbor pri primjeni nutri-tivne potpore u ve}ine onkolo{kih bolesnika. Prednosti ente-ralne prehrane u odnosu na druge oblike nutritivne potpore,a osobito u usporedbi s parenteralnom dobro su znane.61

Megestrol-acetat je u~inkovit u lije~enju bolesnika sasindromom anoreksije-kaheksije (400800 mg/dan) i prvi

je izbor u farmakoterapiji sindroma tumorske anoreksije ikaheksije. Iz preporuka proizlazi da je primjena megestrol--acetata i enteralne prehrane s povi{enim unosom EPA-e

(2,2 g/dan) u trajanju od najmanje 8 tjedana poèljna terapij-ska kombinacija u bolesnika s razli~itim stupnjevima sin-droma tumorske anoreksije i kaheksije.

Zaklju~ak

Tumorska kaheksija i posljedi~no tjelesno propadanje ne-ugodno je i frustriraju}e stanje, u prvom redu za bolesnike injihove obitelji, ali i lije~nike koji se suo~avaju sa stanjemkoje je te{ko uspje{no lije~iti. Cilj radne skupine koja je izra-

dila Hrvatske smjernice za primjenu eikozapentaenske kise-line i megestrol-acetata u bolesnika sa slikom tumorske ano-reksije i kaheksije jest standardiziranje postupaka lije~enja usklopu nutritivne potpore. Eikozapentaenska kiselina i me-gestrol-acetat u~inke postiù interakcijama na stani~nim imolekularnim strukturama, a ne samo klasi~nim pove}a-njem unosa nutrijenata i energije.62 Brojne pretklini~ke iklini~ke studije dokazale su u~inkovitost obaju pripravaka.Enteralna primjena eikozapentaenske kiseline u standardnojdnevnoj dozi od 2,2 g te primjena megestrol-acetata u doziod 400 mg u trajanju od najmanje 8 tjedana poèljna je kom-

binacija koja je temelj Hrvatskih smjernica predstavljenih uovom ~lanku.

L I T E R A T U R A

1. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002;2:82671.

2. Argiles JM.Cancer-associated malnutrition. Eur J Oncol Nurs 2005;9(Suppl 2):S39S50.

3. Fearon K, Barber M, Moses A. The cancer cachexia syndrome. SurgOncol Clin N Am 2001;10:10926.

4. Esper D,HarbW. The cancer cachexiasyndrome:a review of metabolicand clinical manifestations. Nutr Clin Pract 2005;20:36976.

5. Fearon KC,Voss AC,Hustead DS. Definition of cancer cachexia: effectof weightloss,reduced food intake, andsystemicinflammation on func-tional status and prognosis. Am J Clin Nutr 2006;83:134550.

6. Van Bokhorst-de van der Schueren MA.Nutritional support strategiesfor malnourished cancer patients. Eur J Oncol Nurs 2005;9(Suppl 2):S74S83.

7. Inui A.Cancer anorexia cahexia syndrome: current issues in researchand management. CA Cancer J Clin 2002;52;7291.

8. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F i sur.ESPEN Guidelines on enteral nu-trition: non-surgical oncology. Clin Nutr 2006;25:24559.

9. Kotler DP.Cachexia. Ann Intern Med 2000;133:62234.10. Jatoi A, Kumar S, Sloan JA, Nguyen PL.On appetite and its loss. J Clin

Oncol 2003;21(Suppl 9):7981.11. Van Cutsem E, Arends J.The causes and consequences of cancer-asso-

ciated malnutrition. Eur J Oncol Nurs 2005;9(Suppl 2):S51S63.12. Laviano A, Meguid MM, Inui A i sur. Therapy insight: cancer an-

orexia-cachexia syndrome when all you can eat is yourself. Nat ClinPract Oncol 2005;2:15865.

13. Krznaric Z, Vranesic D, Vucelic B. Prevalenceof malnutrition in gastro-enterology inpatients in Croatia. Clin Nutr 2003;22(Suppl 1):S101.

14. Wigmore SJ, Plester CE,Richardson RA,Fearon KC. Changes in nutri-tional status associated withunresectable pancreatic cancer. Br J Cancer1997;75:1069.

15. Jureti} A, Vegar V, Predrijevac D i sur. Nutritional screening of pa-tients undergoingsurgery or oncological treatmentin four Croatian hos-pitals. Croat Med J 2004;45:1817.

16. Kyle UG, Genton L, Pichard C. Hospital length of stay and nutritionalstatus, Curr Opin Clin Nutr Met Care 2005;8:397402.

17. Rosenbaum K,Wang J, Pierson RN Jr, Kotler DP.Time-dependent va-riation in weight and body composition in healthy adults. J ParenterEnteral Nutr 2000;24:525.

18. Gogos CA, Ginopoulos P, Salsa B i sur. Dietary omega-3 polyunsatu-rated fatty acids plus vitamin E restore immunodeficiency and prolongsurvival for severely ill patients with generalized malignancy: A ran-domized control trial. Cancer 1998;8:395402.

19. MorleyJE, ThomasDR, WilsonM-MG. Cachexia:pathophysiologyandclinical relevance. Am J Clin Nutr 2006;83:73543.

20. Ockenga J, ValentiniL. Review article: anorexia and cachexia in gastro-intestinal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2005:22:58394.

21. Dempsey DT,Feurer ID,Knox LS i sur. Energy expenditure in malnour-ished gastrointestinal cancer patients. Cancer 1984;53:126573.

22. McWhirter JP, Pennington CR.Incidence and recognition of malnutri-tion in hospital. Br Med J 1994;308:9548.

23. Huhmann MB, Cunningham RS.Importance of nutritional screening intreatment of cancer-related weight loss. Lancet Oncol 2005;6:33443.

24. Kondrup J, Allison M, Elia M i sur. ESPEN guidelines for nutritionalscreening 2002, Clinical Nutrition 2003;22(4):41521.

Tablica 2. Hrvatske smjernice za primjenu eikozapentaenske kiseline(EPA) i megastrol-acetata u sindromu tumorske kaheksije

Table 2.Croatian guidelines for use of eicosapentaenoic acid (EPA) andmegastrol-acetate in cancer cachexia syndrome

1. Malnutricija kao sastavni dio sindroma tumorske anoreksije i kaheksije~est je problem u lije~enju onkolo{kih bolesnika

/Malnutrition as a part of tumor anorexia and cachexia syndromeis a frequent problem in the treatment of oncological patients

2. Dijagnostika malnutricije provodi se jednostavnim klini~kim indeksimai osnovnim antropometrijskim parametrima/Malnutrition diagnostics is performed with simple clinical indexesand basic anthropometric parameters

3. Klini~ka prehrana je va`na komponenta potpornog lije~enja onkolo{kihbolesnika u raznim stadij ima bolesti. Sindrom tumorske kaheksije javljase i u najranijim stupnjevima bolesti./Clinical feeding is a significant component of supportive treatmentof oncological patients in different stages of the disease. Tumor cachexiasyndrome occurs in early stages, too.

4. Ovisno o stupnju tumorske kaheksije dijetetski je pristup ovakav:/Depending on tumor cachexia grade, dietetic approach is as follows:a) dijetetski savjet o vrsti prihvatljivih namirnica

/dietetic counselling on acceptable foodb) dodatak standardnoj prehrani u obliku oralnih suplemenata gdje

posebnu ulogu ima enteralna prehrana s povi{enim unosom EPA-e/addition of oral supplements to standard nutrition, where enteralfeeding wih increased EPA intake plays a major role

c) enteralna prehrana na sondu ili stomu kod teìh kahekti~nih bolesnikas funkcionalnim probavnim sustavom a bez mogu}nosti dostatnogoralnog unosa/enteral feeding via tube or stoma in severe cachectic patients withfunctional gastrointestinal tract, but without possibility of sufficientoral intake

d) djelomi~na ili potpuna parenteralna prehrana primjenjuje se ubolesnika koji ne toleriraju peroralni unos ili enteralnu prehranusondom zbog o{te}enja probavnog sustava/partial or complete parenteral feeding is applied in patientswho do not tolerate oral intake or enteral feeding via tube dueto damaged gastrointestinal tract

5. Enteralna prehrana (visokoproteinska s povi{enim unosom EPA-e,2,2 g/dan) prvi je izbor pri primjeni nutritivne potpore u ve}ineonkolo{kih bolesnika/Enteral feeding (high in protein with increased EPA intake, 2.2 g/day)is the first choice in nutritional support in the majority of oncological

patients6. Megestrol-acetat je u~inkovit u lije~enju bolesnika sa sindromom

anoreksije-kaheksije (400800 mg/dan) i prvi je izbor u farmakoterapijisindroma tumorske anoreksije-kaheksije/Megestrol acetate is effective in the treatment of patientswith anorexia-cachexia syndrome (400800 mg/day), and the first choicein medical treatment of tumor anorexia-cachexia syndrome

7. Primjena megestrol-acetata i enteralne prehrane s povi{enim unosomEPA-e u trajanju od najmanje 8 tjedana poèljna je terapijskakombinacija/Administration of megestrol acetate and enteral feeding with increasedEPA intake during a minimum of 8 weeks is an advisable therapeuticcombination


6/6

386


25. Davies M.Nutritional screening and assessment in cancer-associatedmalnutrition. Eur J Oncol Nurs 2005;9S2:S64S73.

26. Fearon KC, Barber MD, Moses AG i sur.Double-blind, placebo-con-trolled, randomized study of eicosapentaenoic acid diester in patientswith cancer cachexia. J Clin Oncol 2006;24:34017.

27. Sloan JA, Frost MH, Berzon R i sur.The clinical significance of qualityof life assessments in oncology: a summary for clinicians. Support Care

Cancer 2006;14:98898.28. Gupta D, Lis CG, Granick J i sur. Malnutrition was associated withpoor quality of life in colorectal cancer: a retrospective analysis. J ClinEpidemiol 2006;59:7049.

29. Tian J, Chen JS.Nutritional status and quality of life of the gastric can-cer patients in Changle County of China. World J Gastroenterol 2005;11:15826.

30. Dapueto JJ, Servente L, Francolino C, Hahn EA.Determinants of qual-ity of life in patients with cancer. Cancer 2005;103:107281.

31. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Marques Vidal P, Camilo ME.Impact ofnutrition on outcome: A prospective randomized controlled trial in pa-tients with head and neck cancer undergoing radiotherapy. Head Neck2005;27:65998.

32. Ravasco P, Monteiro-Grilo I, Camilo M.Does nutrition influence qual-ity of life in cancer patients undergoing radiotherapy? Radiother Oncol2003;67:21320.

33. DavidsonW, Ash S,Capra S,Bauer J. Weight stabilisation is associatedwith improved sunnval duration and quality of life in unresectable pan-

creatic cancer. Clin Nutr 2004;23:23947.34. Bauer JD, Capra S. Nutrition intervention improves outcomes in pa-

tients with cancer cachexia receiving chemotherapy: a pilot study. Sup-port Care Cancer 2005;13:2704.

35. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. Why do patientswithweight losshave a worseoutcome whenundergoingchemotherapyfor gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer 1998;34:5039.

36. Barber M.The pathophysiology and treatment of cancer cachexia. NutrClin Pract 2002;17:2039.

37. Femia RA, Goyette RE.The science of megestrol acetate delivery: po-tential to improve outcomes in cachexia. Biodrugs 2005;19:17987.

38. Bruera E, Strasser F, Palmer JL i sur.Effect of fish oil on appetite andother symptoms in patients with advanced cancer and anorexia/cache-xia: A double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 2003;21:12934.

39. Moses AWG, Slater C, Preston T i sur.Reduced total energy expendi-ture and physical activity in cachectic patients with pancreatic cancercan be modulated by an energy and protein dense oral supplement en-riched with n-3-fatty acids. Br J Cancer 2004;90:9961002.

40. BurnsCP, HalabiS, Clamon G i sur. Phase II study ofhighdosefish oilcapsules for patients with cancer-related cachexia. Cancer 2004;101:3708.

41. Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA i sur.Effect of oral eicosapentaenoicacid on weight loss in patients with pancreatic cancer. Nutr Cancer2000;36:17784.

42. Barber MD, Ross JA, Voss AC i sur. The effect of an oral nutritionalsupplement enriched with fish oil on weight-loss in patients with pan-creatic cancer. Br J Cancer 1999;81:806.

43. Wigmore SJ, Fearon KCH, Maingay JP, Ross JA. Down-regulation ofthe acute-phase response in patients with pancreatic cancer cachexia re-

ceiving oral eicosapentaenoic acid is mediated via suppression of in-terleukin-6. Clin Sci 1997;92:21521.

44. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA i sur. Randomized comparison ofmegestrol acetate versus dexamethasone versus fluoxymesterone for thetreatment of cancer anorexia/cachexia. J Clin Oncol 1999;17:3299306.

45. Grimble RF.Immunonutrition. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:21622.46. Elia M, Van Bokhorst-de van der Schueren MA i sur. Enteral (oral or

tube administration) nutritional support and eicosapentaenoic acid inpatients with cancer: a systematic review. Int J Oncol 2006;28:523.47. Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS i sur. The effect of polyunsaturated

fatty acids on the progress of cachexia in patients with pancreatic can-cer. Nutrition 1996;12(Suppl):52730.

48. Whitehouse AS, Smith HJ, Drake JL, Tisdale MJ.Mechanism of attenu-ation of skeletal muscle protein catabolism in cancer cachexia byeicosapentaenoic acid. Cancer Res 2001;61:36049.

49. BarberMD, Fearon KCH, Tisdale MJ i sur. Effectof a fish oil-enrichednutritional supplement on metabolic mediators in patient with pancre-atic cancer cachexia. Nutr Cancer 2001;40(2):11824.

50. Aisner J, Parnes H, Tit N i sur.Appetite stimulation and weight gainwith megestrol acetate. Semin Onc 1990;17:27.

51. Tchekmedyian NS, Tait N, Moody M, Aisner J.High-dose megestrol ac-etate. A possible treatment for cachexia. JAMA 1987;257:11958.

52. Loprinzi CL, Schaid DJ, Dose AM i sur.Body-composition changes inpatients who gain weight while receiving megestrol acetate. J ClinOncol 1993;11:1524.

53. DeConno F, Zecca ME, Balzarini A i sur.Caraceni Megestrol acetatefor anorexia in patients with far-advanced cancer: A double-blind con-trolled clinical trial. Eur J Cancer 1998;34:17059.

54. Mutlu E, Mobarhan S.Nutrition in the care of the cancer patient. NutrClin Care 2000;3:323.

55. Isenring EA, Capra S, Bauer JD.Nutrition intervention is beneficial inoncology outpatients receiving radiotherapy to the gastrointestinal orhead and neck. Br J Cancer 2004;91:44752.

56. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL i sur.North Central Cancer TreatmentGroup. An eicosapentaenoic acid supplement versus megestrol acetateversus both for patients withcancer-associated wasting: a North CentralCancer Treatment Group and National Cancer Institute of Canada col-laborative effort. J Clin Oncol 2004;22:246976.

57. Fearon K, Laviano A, Bosaeus I.Nutritional support in cancer patients.LLL Course. 29th ESPEN, Prague 2007. (Krznari}, @. usmeno priop-}enje).

58. Bosaeus I, Daneryd P, Svanberg E, Lundholm K. Dietary intake andresting energy expenditure in relation to weight loss in unselected can-

cer patients. Int J Cancer 2001;93:3803.59. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal P, Camilo M. Dietary conselingimproves patient outcomes: a prospective, randomized, controlled trialin colorectal cancer patients undergoing radiotherapy. J Clin Oncol2005;23:14318.

60. Fearon KCH, von Meyenfeldt MF, Moses W i sur. Effect of a proteinand energy dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on loss ofweight and lean tissue in cancer cachexia: A randomised double blindtrial. Gut 2003;52:147986.

61. Krznari} @, Dika @.Usporedba enteralne i parenteralne prehrane. Me-dicina 2003;42:22936.

62. Ravasco P, Monteiro-GrilloI, CamiloM. Howrelevant arecytokines incolorectal cancer wasting? Cancer J 2007;13(6):3928.

Hrvatsko dru{tvo za klini~ku psihijatriju HLZ-aHrvatska udruga za Alzheimerovu bolest

Hrvatsko dru{tvo za neuroznanost

organiziraju

4. HRVATSKI KONGRES O ALZHEIMEROVOJ BOLESTI

s me|unarodnim sudjelovanjemOtok Sv. Andrije, Hotel Istra, Rovinj

8. 11. listopada 2008.

Kontakt osoba: Ljubica Grbi}; Studio Hrg d.o.o.

tel.: +385 1 6110 449, fax: +385 1 6110 452e-mail: kongresstudiohrg.hr

Vijesti

News

Hrvatske Smjernice Za Primjenu

Documents

Transcript of Hrvatske Smjernice Za Primjenu