HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV INFECCION HBV ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? HEPATITIS CRONICA...
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INFECCION HBV
¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION?
HEPATITIS CRONICA
CIRROSIS
SUPRIMIENDO LA
REPLICACION
DNA-HBV < 105
TRATAMIENTO
ESPONTANEO
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INFECCION HBV
- INHIBIR REPLICACION
VIRAL* DNA < 105
HBeAg: NEGATIVIZAR
CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO?
- MODIFICARHISTORIA NATURAL
- MODIFICAREVOLUCION
CLINICA
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
Virus Respuesta inmune
Historia natural
ReplicaciónMutantescccDNAGenotipos
CD4+/CD8+específicos
InmunotoleranciaInmunoeliminación
InactivaReactivación
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
• Molde transcripcional para RNA pregenómico y RNA mensajero
•
Resistente a la mayoría de los antivirales
•
Reservorio para recaídas
•
Eliminación por lisis celular
cccDNA
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento HBV
Rol de los Genotipos
INTERFERON
B y A: mayor respuesta que C y D
LAMIVUDINE
B: mayor respuesta sostenidaA: menor respuesta inicial*
Wai Hepatology 2002. 36.*Boni Hepatology 2001 33
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Mutantes HBV
HBeAg -
Lamivudine (YMDD)
Adefovir
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Tratamiento de HBV
Estrategia
Máxima
supresión
viral
Aumento de la respuesta
de células T
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
INFECCION HBV: EVOLUCION
NEONATOS
ADULTOS
90%
5%
IEIT In
IE-- In
INFECCION AGUDA INFECCION CRONICA
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
PORTACION CRONICA
INMUNOELIMINACION
INACTIVA REACTIVACION
HBeAg +DNA +
TGP elevada
HBeAg -DNA+ o -TGP normal
HBeAg + o -DNA +TGP elevada
DNA +: > 100000cop/ml
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HEPATITIS CRONICA HBV
- HEPATITIS CRONICA HBeAg (+)- HEPATITIS CRONICA HBeAg (-)
- CIRROSIS COMPENSADA- CIRROSIS DESCOMPENSADA
- COINFECCION CON HIV
TRATAMIENTO
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?
-BIOQUIMICA:
ALAT NORMAL
- VIROLOGICA:
DNA <105
PERDIDA DEL HBeAg
- HISTOLOGICA:
DISM DE 2 PUNTOS DE LA ACTIVIDADA HISTOLOGICA
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?
-COMPLETA:
BIOQUIMICA + VIROLOGICA
- SOSTENIDA:
MANTENIDA 6 - 12 MESES DE SUSPENDIDO
EL TRATAMIENTO
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Hepatitis crónica HBeAg -
Objetivos del tratamiento
Respuesta virológica
y bioquímica
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Tratamiento HBV
• ALT > 2
• DNA HBV > 100000 cop/ml
HBeAg + o -
AASLD 2001
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HEPATITIS CRONICA HBV
- ALFA INTERFERON- LAMIVUDINE
TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES
ANMAT
- ADEFOVIRFDA
- INTERFERON PEG-ENTECAVIR, CLEVUDINE,
EMCITRABINE (FTC)
ENSAYOSCLINICOS
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
ALFA INF
NO ENCIRROSIS DESCOM PENSADA
INM UNODEPRIM IDOS
INM UNOEST IM ULANT E ANT IREPLICAT IVO
COM O ACT UAEL ALFA INF
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Tratamiento HBV
INTERFERON
Aumento de la respuesta celular
CD4+ (HBcAg) y de IL 12
Bertoletti Journal of Hepatology 2003. 39
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
USO ALFA INF
OTROS4 M ESES
DNA (+)<10pg
HBeAg(+)
NO RESPONDIO
DNA (+)> 10 pg
HBeAg(+)
RESPONDIO
DNA(-)HBeAg(-)
ALAT NORM AL
HBeAg (+)4 M ESES
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EFECTOS SECUNDARIOS DEL INF
ASTENIA, FIEBRE, CEFALEAS, MIALGIAS, ANOREXIAADELGAZAMIENTO, NAUSEAS VOMITOS DIARREAS, CAIDA CABELLOFALTA DE CONCENTRACION Y MOTIVACION, TRAST SUEÑO, DELIRIO, PARESTESIAS, PERDIDA DE VISION, ATAXIA
PSICOLOGICAS ANSIEDAD, IRRITABILIDAD, DEPRESION, IDEACION SUICIDA, PSICOSISHEMATOLOGICAS PLAQUETOPENIA, LEUCOPENIA, ANEMIA
BACTERIANAS: BRONQUITIS, SINUSITIS, IU, FORUNCULOSISRARO: NEUMONIA, ABSCESO DE PULMON, SEPSIS
AUTOINMUNES AUTOAC. HIPER E HIPOTIROIDISMO, AHA, PTI, LUPUS"LIKE" PSORIASISOTRAS PROTEINURIA, NEFRITIS INTERSTICIAL, ARRITMIAS, NEUMONITIS
SISTEMICAS
NEUROLOGICAS
INFECCIOSAS
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Hepatitis crónica HBeAg +
0
5
10
15
20
25
30
35
40
HBsAg - HBeAg - HBV DNA -
IFN
Placebo
Respuesta a IFN: metaanálisis
Wong Ann Intern Med 1993. 119
7.8%
1.8%
33%
12%
37%
17%
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Factores predictivos de respuesta al IFN
Alto IAI
Bajo DNA
ALT elevada
SIN INMUNODEPRESION
*Genotipo B
Chu Gastroenterology 2002.122.
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL INF Y NIVELES ALT
ALT RESPUESTA<2 4%
2 -- 5 33%>5 58%
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Seroconversión espontánea
ALT > 5 50%/año
ALT < 5 < 10%/año
HBeAg antiHBe
Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12.
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
REACTIVACIÓN
Anti Hbe HBeAg
Espontánea 4,2 %
Interferon 10 a 20 %
Lamivudine 50 %
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg -
IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11%
12 meses o > 50-75 % 20-25%
Lamivudine
12 meses 65-80% 10-15%
24 meses 50-60% Desconocido
36 meses o > 30-40% < 10%
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USO ALFA INF
12 M ESES??
VARIANTEHBeAg(-)
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
NO USAR INF
CIRROSIS DESCOMPENSADA
CIERTAS ENF AUTOINMUNES
ENF. PSIQUIATRICA SEVERA
LEUCO-PLAQUETOPENIA
INMUNODEFICIENCIA
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg +
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Peg 90 Peg 180 Peg 270 IFN 4.5 MU
Interferon Peguilado y seroconversión
37% 35%29%
25%
Cooksley Journal of Viral Hepatitis 2003.10.
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Hepatitis crónica HBeAg -
0
10
20
30
40
50
n:177 n:179 n:181
43% 44%
29%
Peg IFN + Plac Peg IFN + Lam Lam
< 2
0000
cop
/ml
Interferon Peguilado. Respuesta sostenida
Marcellin. 54 Meeting AASLD 2003 Boston
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
LAMIVUDINE (3TC)
*ANALOGO NUCLEOSIDO*ORAL
*MARCADA ACCION ANTI HIVY HBV
*MUY BUENA TOLERANCIA*DURACION??
*RESISTENCIAS
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
Inhibición Viral
Aumento de la respuesta CD4+/CD8+
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
100 - 150 mg/ d
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
LAMIVUDINE UTIL EN:
INMUNODEPRIMIDOS
CIRROSIS DESCOMPENSADA
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
¿CUANTO TIEMPO?
HASTA CONSEGUIR
SEROCONVERSION
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
Eficacia a los 12 meses Seroconversión DNA - ALT normal
Lam 16% 96% 72%Plac. 4% 23% 24%
Lam 17% 98% 41%Plac. 6% 33% 4%
LAI1998
Dienstag 1999
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Lamivudine
ALT elevadaGenotipo A*Elevado IAI
DNA
Factores predictivos de seroconversión
SI NO
Perrillo. Hepatology 2002.36.
*Boni Heoatology 2001.33.
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL LAMIVUDINE Y NIVELES ALT
ALT RESPUESTA>5 64%
2--5 26%<2 5%
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
Seroconversión espontánea
ALT > 5 50%/año
ALT < 5 < 10%/año
HBeAg antiHBe
Liaw J Gastroenterol Hepatol 1997. 12.
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HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC Y TIEMPO DE TRATAMIENTO
AÑOS RESPUESTA1 20%2 30%3 40%
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REACTIVACIÓN
Anti Hbe HBeAg
Espontánea 4,2 %
Interferon 10 a 20 %
Lamivudine 50 %
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Lamivudine
¿Cómo conseguir la respuesta sostenida?
Continuar el tratamiento por 4 a 6 meses
luego de lograr la seroconversión
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Lamivudine
• Genotipo B
• < 36 años
• 8 meses de tratamiento post seroconversión
Respuesta sostenida
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Hepatitis crónica HBeAg -
IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses 60-90 % 10-11%
12 meses o > 50-75 % 20-25%
Lamivudine
12 meses 65-80% 10-15%
24 meses 50-60% Desconocido
36 meses o > 30-40% < 10%
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TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
CUANTO TIEMPO EN LOS HBeAg (-)?
18 MESES???
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RESISTENCIA AL LAMIVUDINE
- GEN DE LA POLIMERASA
- GENERALMENTE MENOS REPLICATIVA
- AUMENTA CON LA DURACION DEL TRATAMIENTO
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RESISTENCIA AL LAMIVUDINE
- 50 DIAS
EVIDENCIA CLINICA A PARTIR DE LOS SEIS MESES
¿CUANDO SE DETECTA?
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Resistencia al Lamivudine
• Alto DNA HBV
• Elevada ALT
• Elevado IAI
• Elevado IMC
Factores predictivos
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LAMIVUDINE
¿ CUANDO SOSPECHAR RESISTENCIA?
AUMENTO ALATAUMENTO DNA
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3TC: ¿QUE PASA CON EL TIEMPO PROLONGADO DE TRATAMIENTO?
1AÑO 2 AÑOS 3 AÑOS 4 AÑOSSEROCONVERSION(%) 22 29 40 47
RESISTENCIA(%) 17 40 55 67
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Resistencia al Lamivudine
Temprana supresión viral
6 meses
DNA > 10000 cop/ml DNA < 1000 cop/ml
64% de resistencia Poca resistencia (¿cuánto?)
Yuen Hepatology 2001.34.
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Resistencia al Lamivudine
¿Qué puede ocurrir?
Inmunocompetentes y escasa lesión
Inmunodeprimidoso inmunocompetentes con cirrosis
Poca importancia Mucha importancia
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Resistencia al Lamivudine
• Exacerbación de hepatitis
• Menor seroconversión
• Hepatitis severa en HIV +
• Transmisión de cepas resistentes
¿Qué puede ocurrir?
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Resistencia al Lamivudine
¿Qué hacer?
ALT
NORMAL ELEVADA
CONTINUAR SUSPENDER ASOCIAR O
REEMPLAZAR
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Tratamiento HBV
Schalm Lam IFN + Lam IFN
(52s) 18% ¹ 29% ² 19%
¹ Sin resistencia ² 31% de resistencia
Barbaro Lam IFN + Lam (48s) 19% 35%
Tratamiento combinado Interferon + Lamivudine
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CIRROSIS HBV:TRATAMIENTO
INFLAM
CHILD A
NUNCA INF
LAMADEFOVIR
T RASPLANT E
CHILD B - C
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TRATAMIENTO DE HBV
¿CUANDO USAR INF?
¿CUANDO USAR LAMIVUDINE?
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¿POR QUE INF?
TIEMPO LIMITADO
NO HAY RESISTENCIA
> RESPUESTA SOSTENIDA
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¿POR QUE NO INF?
PRECIO
EFECTOS SECUNDARIOS
CONTRAINDICACIONES
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¿POR QUE LAMIVUDINE?
FACIL ADMINISTRACION
EXCELENTE TOLERANCIA
SIN CONTRAINDICACIONES
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¿POR QUE NO LAMIVUDINE?
FRECUENTES RECAIDAS
TIEMPO PROLONGADO
RESISTENCIAS
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CONDUCTA TERAPEUTICA
INF -PE G 12 M ?L A M 18 MINF 12 M
HBeA g(-)T G P E L E V A D A
C O NT INUA R
NO
S US PE ND E R E V A L UA R
S I
S E RO C O NV E RS IO N
L A M 1 A ÑO
S US PE ND E R
S I
C O NS ID E RA RL A M IV UD INE
NO
S E RO C O NV E RS IO N
INF -PE G ?INF 4 -8M
HBeA g(+ )T G P E L E V A D A
D NA HBV (+ )
S IN T RA T A M IE NT O
D NA (+ )/(-)C O N T G P NO RM A L
HBsA g
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INTERROGANTES EN ELTRATAMIENTO
ROL DE :
*GENOTIPOS
*INF-PEG
*NUEVAS DROGAS
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HEPATITIS B
PORTACION CRONICA
SIN LESION HEPATITIS CRONICA
CIRROSIS
HCC
0.4% anual
4% anual
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QUIENES RESPONDEN?
SI ALAT<5
ALAT 2 -5
20 - 35%
ALAT< 2
MUY BAJO
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QUIENES RESPONDEN?
ALAT > 5
50% CON LAM O INF
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RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, NIVELES ALT Y TIEMPO DE TRATAMIENTO
ALT 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS
<2 11% 19%
>2 42% 65% 73%
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HEPATITIS B
HEPATITIS CRONICA
ALAT ELEVADA
HBeAg(+)
DNA HBV > 105
HBeAg(-)
DNA HBV PUEDE SER
< 105
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RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA
DE MUTACIONES
1AÑO 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS
24% 38% 57% 67%
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RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA
DE MUTACIONES
1AÑO 2AÑOS 3AÑOS 4AÑOS
24% 38% 57% 67%
![Page 71: HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV INFECCION HBV ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? HEPATITIS CRONICA CIRROSIS SUPRIMIENDO LA REPLICACION DNA-HBV < 10 5 TRATAMIENTO.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022070310/5528bde5497959977d8fcbed/html5/thumbnails/71.jpg)
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Resistencia al Lamivudine
Acortan el tiempo de aparición
Altos niveles de DNA
ALT elevada
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Riesgo de HCC
• HBsAg
• HBsAg + HBeAg
• 9.6%
• 60.2%
Yang NEJM 2002. 168.
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RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC E INF Y NIVELES ALT
ALAT LAM 1 AÑO INF>5 64% 58%
2--5 34% 33%<2 5% 4%
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TRATAMIENTO CON ALFA INF
FRECUENTES EFECTOS SECUNDARIOSPOBRE RESPUESTA
QUIENES RESPONDEN MEJOR?
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¿PARA QUE TRATAR?
• INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA
• REDUCIR INFECTIVIDAD
• PREVENIR CIRROSIS
• EVITAR H.C.C.?