FARMACOLOGIE CURS1FARMACOLOGIE CURS1. GLUCOCORTICOIZII SI ACTH-ul. MINERALOCORTICOIZII1.1. GlucocorticoiziiActiune.Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care folositi ca medicament, in doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice importante insotite de exagerarea efectelor metabolice.Efectele farmacodinamice principale ale glucocorticoizilor sunt:1.Aciune antiinflamatoare marcata, superioara celei produse de antiinflamatoarele nesteroidiene, ce intereseaza toate fazele procesului inflamator. Astfel: cortizonii stabilizeaza membranele biologice n general, pe cele capilare i celulare n special; antagonizeaza actiunea de permeabilizare membranara a histaminei i kininelor; mentin raspunsul vascular la catecolamine; diminua motilitatea leucocitelor i capacitatea lor fagocitara. Consecutiv este diminuata intensitatea fenomenelor din fazele congestive i exudativa ale procesului inflamator. Cortizonii produc nsa: scaderea numarului de fibroblati, diminuarea formarii colagenului i blocarea sulfatarii mucopolizaharidelor, actiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza finala a inflamatiei sa fie intarziate.2.Aciune antialergica i imunodepresiva marcata, urmare a impiedicarii sintezei interleukinei 2 i limfokininelor (factor chemotactic, factor de proliferare a limfocitelor, factor de activare a macrofagelor, factor de permeabilizare a capilarelor) de catre limfocitele T, urmare a scaderii proliferarii acestora. Concomitent sunt diminuate consecintele inflamatorii ale reactiei antigen-anticorp. Glucocorticoizii au de asemenea aciune limfolitica materializata prin limfopenie trecatoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei timice. Limfocitele sensibilizate sunt insa rezistente la actiunea glucocorticoizilor. Actiunea imunodepresiva determina scaderea rezistentei organismului la infectii.3.Creterea secreiei gastrice de acid clorhidric (prin intensificarea mecanismului histaminic) cu scaderea concomitenta a secretiei de mucus protector (urmare a scaderii numarului de celule mucosecretorii) i intarzierea regenerarii mucoasei gastrice, ceea ce favorizeaza aparitia ulcerului gastric, cu aspect caracteristic, fara burelet fibros, aa numitul "ulcer moale".4.Stimularea sistemului nervos central, cu senzatie de bine, resimtita de bolnavi pe parcursul tratamentului, dar i cu riscul declanarii unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburari psihotice in antecedente. 5.Efecte oculare, urmare a aplicarii Iocale, constand in creterea presiunii intraoculare. Administrarea sistemica indelungata poate provoca, mai ales la tineri, cataracta subcapsulara posterioara ireversibila, cu pierderea consecutiva a vederii.6.Consecinte metabolice. Glucocorticoizii utilizati ca medicament, deci in doze superioare celor fiziologice, produc, urmare a exagerarii efectelor fiziologice, consecinte metabolice importante, avand cel mai adesea semnificatia unor reactii adverse severe. Astfel:1.La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influentat, glucocorticoizii produc: intensificarea gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor,creterea depozitelor hepatice de glicogen,scaderea utilizarii celulare a glucozei i,creterea glicemiei.Glucocorticoizii au aciune antiinsulinica. Tratamentele indelungate pot produce "diabet steroidian de nova", de obicei reversibil la intreruperea tratamentului i care raspunde favorabil la antidiabetice orale.2.La nivelul metabolismului protidic glucocorticoizii au aciune catabolizanta: cresc catabolismul proteic i implicit eliminarile urinare de azot,este inhibata sinteza de proteine, diminua procesele de cretere,sunt ntarziate procesele de cicatrizare i scade rezistenta organismului la infectii.Hipercatabolismul proteic este deosebit de marcat la nivelul:-oaselor (resorbtia matricei proteice osteoide cu creterea eliminarilor urinare de calciu i aparitia osteoporozei),-muchilor scheletici -diminuarea masei musculare ndeosebi la muchii coapsei i slabiciune musculara, realizand aa numita "miopatie cortizonica" lent reversibila la ntreruperea tratamentului,-pielii -ruperea fibrelor elastice i de colagen din structura pielii cu aparitia de vergeturi, fenomene atrofice, telangiectazii - efecte ireversibile.3.Asupra metabolismului lipidic,-glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea eliberarii acizilor grai cu lant lung i redistribuirea specifica a tesutului adipos (fata "in luna plina", burelete grasoase supraclaviculare, "or abdominal).-Glucocorticoizii influenteaza i metabolismul hidromineral producand efecte de tip mineralocorticoid - retentie hidrosalina, pierdere de potasiu.Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor const n:1.Ptrunderea acestora n citoplasma celulara i fixarea pe un receptor intracitoplasmatic specific urmata de 2.activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei proteine fosforilate "heat-shock protein".3.Complexul glucocorticoid-receptor activat patrunde n nucleu unde se leaga de o portiune a ADN-ului ("glucocorticoid-response elements"), regland transcriptia unor gene specifice i implicit sinteza proteica. 4.Sensul influentarii acesteia variaza cu structura celulara considerata,. Aa de exemplu:-la nivelul hepatocitului este favorizata sinteza de proteine structurale i enzimatice;-In timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteica este deprimata, cu scaderea consecutiva a producerii de imunoglobuline.5.Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietati antiinflamatoare denumite lipocortine, care blocheaza fosfolipaza A2 i consecutiv ntregul lant metabolic al eicosanoidelor, diminuand formarea de prostaglandine, leucotriene i PAF (substante cu efecte proinflamatoare).6.Dozele ridicate de glucocorticoizi inhiba de asemenea COX2 (ciclooxigenaza 2) i 5-LOX (5-lipooxigenaza).Efectele adverse apar atat1.consecutiv exagerarii efectelor metabolice (diabet steroidian, osteoporoza, miopatie cortizonica, retentie hidrosalina etc.),2.cat i urmare a actiunilor farmacodinamice (ulcer gastric, cataracta etc).Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi poate produce de asemenea:1.hipercorticism exogen (redistribuirea caracteristica a tesutului adipos, pilozitate, acnee, insomnie, bulimie i in final sindrom Cushing iatrogen) i 2.hipocorticism endogen urmare a atrofierii progresive a glandelor suprarenale, consecutiv inhibarii axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian de catre concentratiile sanguine crescute de cortizoni determinate de administrarea acestora ca medicament. Hipocorticismul endogen se manifesta prin:astenie, apatie,iritabilitate, stare depresiva,hipoglicemie, -hipotensiune arteriala.Insuficienta corticosuprarenala devine evidenta in conditii de stress (termic, chirurgical, infecios etc.) aparute in timpul tratamentului cortizonic sau dupa intreruperea acestuia. Fenomenul este lent reversibil la intreruperea tratamentului. Pentru prevenirea sau diminuarea hipocorticismului endogen administrarea 1.glucocorticoizilor trebuie facuta cu multa prudenta, folosind doze terapeutice minime, 2.evitand tratamentul indelungat,3.administrand medicamentul dimineata intre orele 6-8 (interval ce corspunde activitatii fiziologice maxime a axului hipotalamo-hipotizar), 3.administrand in timpul tratamentului de intretinere doze duble odata la doua zile, iar intreruperea tratamentului trebuie facuta prin diminuarea lent progresiva a dozei.4.Utilizarea cortizonilor trebuie evitata la bolnavii cu risc crescut: (hipertensivi, bolnavi cu afectiuni cardiovasculare, ulcer peptic, gastrita, esofagita, osteoporoza, diabet zaharat, TBC sau alte infectii, psihoze, glaucom), in sarcina i la tineri.Glucocorticoizii sunt indicatipentru efectele antiinflamatoare, antialergice i de deprimare a reactiilor mezenhimale,ca tratament simptomatic in afectiuni reumatismale (reumatism poliarticular acut, poliartrita cronica evolutiva, acces de guta),afectiuni dermatologice i boli de colagen (dermatoze alergice i inflamatorii, lupus eritematos difuz, dermatomiozita etc.),forme severe de astm bronic,reactii alergice de toate tipurile,ileite, colita ulceroasa, hepatita, boli de sange (anemie aplastica, purpura trombopenica idiopatica etc.),afectiuni oculare (intlamatorii i alergice),diferite forme de cancer (Ieucemie, boala Hodgkin, cancer mamar, cancer prostatic etc).Doze mari de glucocorticoizi in asociere cu substante citostatice se folosesc pentru prevenirea respingerii grefelor i transplantelor. Utilizarea Iocal. (topic) a glucocorticoizilor da rezultate diferite in functie de zona anatomica, functia de bariera a pielii, vehiculul folosit i concentratia in glucocorticoid. Utilizarea glucocorticoizilor in stomatologie este limitata i controversata. In leziuni aftoase intinse sau in lichenul plan eroziv se pot administra injectabil intralezional cu rezultate favorabile.Din punct de vedere farmacocinetic,Glucocorticoizii naturali i sintetici se absorb rapid i complet din tractul gastrointestinal, fiind activi pe cale orala. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in circa doua ore. In sange se leaga in proportie de 70-90% de o globulina plasmatica - transcortina. Sunt metabolizati hepatic relativ rapid (concentratia plasmatica scade cu cca. 15% in 8 ore) prin reducere urmata de glicuronoconjugare.Sunt eliminali renal. Medicamente de tipul barbituricelor, care au efect inductor enzimatic, grabesc metabolizarea glucocorticoizilor necesitand, in cazul terapiei asociate, creterea dozei de steroid.Glucocorticoizii au structur steroidiana (C21):cu o dubla legatura in pozitia 4-5,o functie de oxigen (cetonica sau hidroxilica) in pozitia 11 (se numesc 11 oxisterozi),o grupare hidroxil in pozitia 17alfa i alta in pozitia 21.OFigura 1. Structura general a glucocorticoizilorAceasta structura corespunde glucocorticoizilor naturali: cortizon, hidrocortizon. 4.Prin introducerea unei duble legaturi 1-2 se obtin derivai delta1:prednison (delta1 cortizon) i prednisolon (delta1 hidrocortizon), de 5 ori mai activi ca antiinflamatoare i glucoreglatoare.5.Substituirea unui metil in poziia 6 (metilprednisolon),6.sau a fluorului in poziia 9 alfa (triamcinolona, dexametazona, betametazona) intensifica toate efectele glucocorticoizilor.7.Metilarea in poziia 16 alfa (dexametazona, betametazona) anuleaza efectele de tip mineralocorticoid.Tabelul I. Structura chimic a principalilor glucocorticoiziCORTICOSTEROIDPoziie i substituie1-2691116Cortizon-=0Hidrocortizon--OHPrednison1=0Prednisolon1-OHMetilprednisolon1CH3-OHTriamcinolona1F-OHOHDexametazona1F-OHCH3Betametazona1F-OHCH3Parametazona1F-OHCH3Intereseaza trei caracteristici farmacologice ale glucocorticoizilor: polena (marimea dozei la care apar efecte farmacodinamice, denumita i unitate de doza"), durata efectului i raportul dintre efectul antiinflamator i cel de retenie hidrosalina.Funcie de aceste caracteristici, glucocorticoizii se mpart in:1.glucocorticoizi cu poten mic (unitate de doza 25 mg), efect antiinflamator mediu, dar retenie hidrosalina marcata i durata scurta de aciune (T1/2 de 8-12 ore): cortizon, hidrocortizon.2.glucocorticoizi cu potena medie (unitate de doza 4-5 mg), efect antiinflamator marcat, retenie hidrosalina slaba i durata de aciune medie (T1/2 de 12-36 ore): prednison, prednisolon, metilprednisolon).3.glucocorticoizi cu potena mare (unitate de doza 0,75 mg), efect antiinflamator marcat, lipsa reteniei hidrosaline i durata lunga de actiune (T1/2 de 36-54 ore): dexametazon, betametazon.Tabel ll Efectele gluco i mineralocorticoide ale dlferiilor corticosteroiziDenumire genericPotena antiinflamatoareEfecte de tip mineralocorticold (Retentie hidrosalina)Cortizon0.80.8Hidrocortizon (Cortizol)1.01.0Prednison2.50.8Prednisolon 3.00.8Metilprednisolon 4.00.0Meprednison5.00.0Triamcinolona 5.00.0Dexametazona 20.00.0Betametazona 30.00.0Parametazona 6.00.0Dezoxicorticosteron 0.010-25Fludrocortizon12.0100Aldosteron 0.2250In tratamentul de lung durat sunt preferai glucocoricoizii din categoria a doua (prednison, prednisolon) intrucat cei cu aciune lung, dei aparent avantajoi, deprim marcat axul hipotalamohipofizo-suprarenalian prezentand risc marcat de insuficien suprarenalian i corticodependent.Glucocorticoizii se pot administra:oral (prednison, prednisolon), injectabil sub form de suspensie apoasa administrabil intramuscular sau Iocal, intraarticular sau n infiltraii (metilprednisolon acetat, triamcinolon acetonid) sausub forma de soluii injectabile intravenos (hemisuccinat de hidrocortizon, hidrocortizon sodiu fosfat, dexametazon sodiu fosfat). Se pot administra, de asemenea, topic (fluocinolon acetonid, fluocortolon, flumetazon pivalat).1.2. ACTH-ulACTH-ul (corticotrofina) este un hormon polipeptidic secretat de hipofiza anterioara. Efectele farmacologice apar n principal consecutiv stimularii secreiei corticosuprarenale de hidrocortizon, care pot atinge valori de 4 ori mai mari decat secreia bazala.ACTH-ul are aceleai indicaii ca glucocorticoizii, avand avantajul unor reacii adverse modeste.Exista i forma retard - ACTH-retard (corticotrofin zinc hidroxid).Tetracosactid (cortrosyn, synacten) este o polipeptida sintetica care cuprinde o parte dintre aminoacizii din structura ACTH-ului natural, responsabili de efectul corticostimulant. Are aceleai utilizari cu ACTH-ul, dar prezinta risc mai mic de reacii adverse, ndeosebi reacii alergice.1.3. MineralocorticoiziiMineralocorticoizii naturaIi, reprezentai de aldosteron i dezoxicorticosteron i derivatul sintetic fludrocortizon, acioneaza n principal asupra metabolismului hidromineral, stimuland la nivelul tubilor renali schimbul ionic Na+-K+/H+, cu favorizarea reteniei sodice i a pierderii de K+ i H+. Efectul apare ca urmare a creterii sintezei de mARN i implicit a creterii formarii de proteine noi care iau parte la transportul activ de Na+.Se folosesc ca tratament de substituie n caz de insuficiena suprarenaliana.2. HORMONII TIROIDIENI SI MEDICATIA ANTITIROIDIANA2.1. Hormonii tiroidieniHormonii tiroidieni reprezentai prin:-tiroxina (Ievotiroxina; T4) i-triiodotironina (liotironina; T3 )Sunt hormoni iodai care acioneaza asupra tuturor esuturilor i organelor din organism avand efecte importante;asupra metabolismului energetic,creterii i dezvoltarii organismului.Efectele apar n principal ca urmare a influenarii sintezei proteice i activitaii enzimatice.Disfunciile tiroidiene scad rezistena organismului la stress, pot modifica raspunsul la medicamente i pot produce alterarea dezvoltarii oro-faciale.Hormonii tiroidieni sunt sintetizai din tirozina i iod ionic i depozitai pe un complex glicoproteic - tiroglobulina, de unde vor fi eliberai. Acest proces cuprinde patru etape majore:-captarea iodului ionic (I )de catre celulele foliculare glandulare, -legarea iodului de catre tirozina din constituia tiroglobulinei cu formarea monoiodotirozinei i diiodotirozinei (organificarea iodului),-cuplarea iodotirozinelor cu formarea T4 a unor cantitati mici de T3,-secretia hormonilor.Reglarea functiei tiroidiene se face de catre TSH (hormon tireotrop hipofizar) prin intermediul unui mecanism de feedback.Hormonii tiroidieni sunt indicati, in principal, ca medicatie de substitutie in hipotiroidism. In terapeutica se folosesc levotiroxina sodic, liotironina i tiroida pulbere.2. Substanele antitiroidieneSubstanele antitiroidiene se folosesc in tratamentul hipertiroidismului i sunt -reprezentate prin:medicamente antitiroidiene (antitiroidiene tioamidice),inhibitori ai iodului,iod, iod radioactiv.1.Medicamentele antitiroidiene sunt compui cu structura tioamidica (se numesc i antitiroidiene tioamidice) de tipul: metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol, carbimazol, mecanism de actiune- interfera procesul de sinteza a hormonilor tiroidieni prin inhibarea peroxidazei, enzima ce intervine in oxidarea i organificarea iodului. Medicamentele tioamidice pot produce ca efecte adverse:-agranulocitoza,-leziuni orale ulcero-necrotice,-infectii orale, -parestezii faciale,-pierderea gustului.2.Inhibitorii ionici de tipul tiocianat i perclorat inhiba mecanismul de transport al iodului.3.lodul i iodurile in doze mari inhiba mecanismul transportor care asigura iodocaptarea tiroidiana, impiedicand sinteza iodotirozinelor i iodotironinelor i blocand eliberarea hormonilor tiroidieni, efecte consecutive antagonizarii tireotrofinei i AMPc la nivelul tiroidei. Ca efecte adverse aceste substante produc dureri gingivale, hipersalivatie i sialadenita.4.lodul radioactiv (I131) administrat oral, ca solutie de iodura de sodiu, se acumuleaza in tiroida unde emite raze beta i X cu actiune toxica asupra celulelor foliculare, urmata de necroza, disparitia coloidului i scleroza glandei.3. HORMONUL PARATIROIDIAN mecanism de actiune Parathormonul, hormon cu structura polipeptidica, intervine in mentinerea concentratiei fiziologice de Ca++ extracelular. Secretia de parathormon este controlata de concentratia plasmatica a calciului. Scaderea concentratiei plasmatice a Ca++ induce creterea secretiei de parathormon i invers.Mentinerea concentratiei plasmatice fiziologice a Ca++ (cca 10 mg/100ml) este realizata prin reglarea (creterea) absorbtiei gastrointestinale a calciului, controlarea depozitarii i mobilizarii calciului la nivel osos i controlul eliminarilor urinare de Ca++ (creterea rezorbtiei de calciu i excretia de fosfati).Scade de asemenea eliminarea Ca++ prin saliva, transpiratie i laptele matern. Actiunea principala este cea de mobilizare a calciului din oase realizata indeosebi prin resorbtia osteoclastica a osului, proces ce implica creterea concentratiei de AMPc i necesita prezenta vitaminei D.Scaderea secretiei de parathormon (hipoparatiroidism) sau lipsa raspunsului celular la acesta (pseudohipoparatiroidism) determina hipocalcemie manifestata prin spasme musculare, tetanie, parestezii ale extremitatilor, caderea parului, cataracta, spasme vasculare, hipoplazia smaltului dentar, hipoodontie, candidoze orale rezistente la tratament, etc.4. CALCITONINACalcitonina denumita i tirocalcitonina este un hormon polipeptidic produs de celulele parafoliculare ale glandei tiroide, a carei productie este reglata de catre concentratia plasmatica a Ca++. Creterea nivelului calciului plasmatic stimuleaza productia de calcitonina i invers. Calcitonina are efecte opuse parathormonului:-inhiba resorbtia osoasa, prin scaderea activitatii osteoclastice,-i stimuleaza formarea osului, prin stimularea activitatii osteoblastice.Efectele calcitoninei s-ar realiza prin actionarea unor receptori, membranari cuplati cu sistemul adenilatciclaza /AMPc. Nu se cunoate insa rolul fiziologic al hormonului in homeostazia calcica.Calcitonina este utilizata terapeutic la bolnavii cu hiperparatiroidism, metastaze osoase osteolitice, supradozari ale vitaminei D, hipercalcemie idiopatica.5. MEDICATIA ANTIDIABETICA. GLUCAGONULInsulina i glucagonul sunt hormoni pancreatici cu structura polipeptidica cu rol in mentinerea homeostaziei hidratilor de carbon. Insulina este folosita i ca tratament de substitutie in diabetul zaharat.5.1. InsulinaInsulina este sintetizata la nivelul celulelor beta ale insulelor Langerhans din pancreas, din preproinsulina eare este transformata in reticulul endoplasmic in proinsulina, transferata ulterior in complexul Golgi unde este inmagazinata in vezicule i transformata in insulina, care va fi secretata prin exocitoza. Secretia insulinei este influentata de numeroi factori:alimentari;hormonali (glucagonul, STH-ul, ACTH-ul i in special hormonii gastrointestinali cresc secretia; adrenalina, somatostatina i insulina insai scad secretia);stimuli nervoi etc.Aceti factori duc, prin diferite mecanisme, la creterea concentratiei intracelulare a Ca++, factor determinant al eliberarii insulinei.Insulina actioneaza asupra unor receptori membranari specifici (formati din doua subunitati alfa i doua beta), formand un complex insulina-receptor care patrunde in celula (se internalizeaza) unde activeaza tirozinchinaza, enzima implicata in formarea i legarea de membrana a transportorului intracelular de glucoza. La nivelul celulelor inta, insulina producecreterea utilizarii glucozei,favorizeaza glicogenogeneza iinhiba glicogenoliza hepatica,crete preluarea aminoacizilor, acizilor grai i a K+ de catre celule,favorizeaza sinteza de proteine i trigliceride,inhiba lipoliza.Alterarea producerii de insulina sau a raspunsului tisular la aceasta duca la aparitia diabetuJui zaharat (de tip I, in lipsa insulinei, sau de tip II, datorat in principal scaderii raspunsului celular la hormon). lnsulina reprezinta medicamentul esential in tratamentul diabetului de tip I, corectand deficitul endogen de hormon. Asociata unei diete corespunzatoare, insulina corecteaza tulburarile metabolice, influenteaza favorabil angiopatia i neuropatia, diminua frecventa i gravitatea infectiilor. Insulina se administreaza obinuit subcutanat.Diferitele preparate de insulina se prepara din pancreas de bovine sau de porc i difera, in principal, prin durata actiunii.Exista astfel:-Preparate cu aciune rapida (la 15-60 minute de la administrare) i de scurta durata (6-8 ore)- insulina injectabila neutra, zinc insulina amorfa suspensie;-Preparate cu aciune intermediara (ncepe la 1-2 ore i se mentine 18-24 ore) - izofan insulina, zinc insulina suspensie compusa;-Preparate cu aciune lenta (ncepe la 4-6 ore i dureaza 20-36 ore) -protamin zinc insulin suspensie, zinc insulina cristalina suspensie.Actualmente se prepara prin inginerie genetica i insulina umana biosintetica.5.2. Antidiabeticele de sintezaAntidiabeticele de sintez pot corecta hiperglicemia i glicozuria din diabet, fiind active pe cale orala. Sunt reprezentate prin: sulfamide antidiabetice (derivati de sulfoniluree), biguanide antidiabetice i inhibitori de aldoreductaza i glucozidaza.Sulfamidele antidiabetice sunt derivati sulfonilureici care actioneaza prin stimularea secretiei (nu i a sintezei) endogene de insulina cu reducerea consecutiva a hiperglicemiei i glicozuriei.Ar influenta i receptorii pentru insulina crescand numarul i afinitatea acestora. Sunt sulfamide antidiabetice: tolbutamida, clorpropamida i glibenclamida (daonil).Ele sunt indicate n diabetul stabil, la adulti, fara complicatii. Asocierea cu salicilati, sulfamide, fenilbutazona, barbiturice, alcool crete riscul hipoglicemiei.Biguanidele antidiabetice actioneaza prin ntarzierea absorbtiei digestive a glucozei, inhibarea gluconeogenezei hepatice i creterea preluarii musculare a glucozei, ca i prin diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor i transformarea lipoproteinelor cu molecula foarte mare (VLDL) n lipoproteine cu molecula relativ mica (HDL). Se realizeaza astfel scaderea glicemiei (dar numai Biguanidele antidiabetice actioneaza prin ntarzierea absorbtiei digestive a glucozei, inhibarea gluconeogenezei hepatice i creterea preluarii musculare a glucozei, ca i prin diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor i transformarea lipoproteinelor cu molecula foarte mare (VLDL) n lipoproteine cu molecula relativ mica (HDL). n prezenta insulinei) i corectarea hiperlipidemiei.Sunt indicate n diabetul uor-mediu la adulti, ndeosebi la diabeticii obezi. Metformina (meguan) este biguanida cea mai frecvent utilizata.Inhibitori de aldoreductaza i inhibitori de alfa-glucozidaza.Medicamentele inhibitoare de aldoreductaza, de tipul tolrestat, actioneaza prin mpiedicarea transformarii glucozei n sorbitol (implicat n producerea neuropatiei, nefropatiei i retinopatiei diabetice) avnd efecte profilactice fata de complicatiile diabetului.Medicamentele inhibitoare de alfa glucozidaz de tipul acarboz, inhiba alfa glicozidaza din peretele intestinal, diminund digestia i absorbtia intestinala a glucidelor.5.3. GLUCAGONULGlucagonul este un hormon polipeptidic secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice, cu actiuni opuse insulinei. Produce astfel: creterea glicogenolizei, gluconeogenezei i lipolizei hepatice i scaderea glicogenezei hepatice, a sintezei proteice i a lipogenezei. In afara efectelor metabolice, glucagonul stimuleaza miocardul avnd efecte inotrop i cronotrop pozitive.Glucagonul actioneaza pe receptori membranari specifici (la nivelul hepatocitelor, adipocitelor i celulelor miocardice) inducnd activarea adenilatciclazei i creterea concentratiei intracelulare de AMPc. Principala indicatie terapeutica a glucagonului o reprezinta hipoglicemia insulinica. Poate fi util i n combaterea deprimarii cardiace produsa de doze mari de betablocante.HORMONII SEXUALI SI ANTAGONISTII LORHormonii sexuali sunt hormoni steroidieni care acioneaza pe receptori intracelulari specifici formnd un complex hormon-receptor, care se fixeaza pe un segment al ADN nuclear, influennd consecutiv sinteza de proteine. Eliberarea hormonilor sexuali (estrogen, progesteron i testosteron) este reglata prin mecanism de feedback.6.1. Hormonii sexuali femininiHormonii sexuali feminini, reprezentai prin estrogen i progesteron sunt secretai n principal de ovar, dar i de placenta, celule fetale, testicul.Estrogenii determina apariia caracterelor secundare feminine i asigura proliferarea endometrului, creterea irigarii sanguine i a masei musculare uterine, din prima jumatate a ciclului menstrual. Ca efecte sistemice, estrogenii cresc nivelul sanguin al trigliceridelor, HDL i al factorilor coagularii (pot favoriza accidente tromboembolice), scad toleranta la glucoza, au actiune anabolica asupra calciului osos impiedicand eliberarea acestuia i stimuland activitatea osteoblastica-efecte cu actiune antiosteoporotica.Estrogenii sunt indicati ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar, in tratamentul hormonal postmenopauza, in tratamentul neoplasmelor organelor hormonodependente (ex. prostata), iar in asociere cu progestativele ca anticonceptionale.Estrogenii folositi terapeutic sunt steroizi naturali (estradiol) sau steroizi sintetici (etinilestradiol, mestradiol, dietilstilbestrol etc.)Progesteronul este produs in principal de corpul garben i placenta i in cantitati mici de corticosuprarenala i testicul. Produce modificari secretorii la nivelul endometrului i pregatete uterul pentru nidarea (implantarea) oului. In lipsa acesteia secretia de progesteron descrete, in prezenta acesteia progesteronul actioneza pentru mentinerea oului in uter, suprima contractilitatea uterina, favorizeaza proliferarea acinilor glandei mamare. Terapeutic, este indicatin endometrioze, dismenoree, menometroragii functionale, sindromul premenstrual. in asociere cu estrogeni sau singur, progesteronul se folosete ca anticonceptional.In terapeutica se folosesc indeosebi progestative de sinteza:-medroxiprogesteron, alilestrenol i linestrenol.6.2. Medicatia contraceptivMedicatia contraceptiv (anticonceptionalele orale) actioneaza prin impiedicarea ovulatiei, impiedicarea fertilizarii ovulului sau impiedicarea nidrii oului. Se realizeaz prin asociaii estroprogestative sau preparate care contin un singur hormon (estrogen sau progesteron). Asociaiile estroprogestative actioneaz in principal prin inhibarea ovulatiei, preparatele progesteronice sunt o alternativ in situatiile care contraindic estrogenii, iar preparatele estrogenice sunt eficace numai administrate in doze mari, la scurt timp dup contactul sexual ("morning after" pill).Utilizarea contraceptivelor orale este contraindicat in afectiuni tromboembolice, afectiuni hepatice, cancer de san sau alte neoplasme estrogen dependente, sangerri genitale nediagnosticate. Contraceptivele orale cresc semnificativ frecventa "alveolelor uscate" dup extractie.6.3. Hormonii sexuali masculiniHormonii sexuali masculini sunt reprezentati in principal prin testosteron, hormon sintetizat de ctre celulele Leydig ale parenhimului testicular, i in cantitti redusede corticosuprarenal i ovar.Testosteronul are efecte de tip androgenie (dezvoltarea i mentinerea caracterelor sexuale secundare masculine i a organelor genitale masculine) i efecte metabolice de tip anabolie: creterea sintezei proteice, creterea activittii osteoblastice, stimularea creterii i secretiei glandelor sebacee - generatoare la unii indivizi de acnee i infectii cutanate. Testosteronul este indicat ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar sau secudar, ca i in unele forme de neoplasm de san, hormonodependente.Compuisemisintetici inruditi cu testosteronul au actiune puternic anabolizant i uor virilizant, fiind denumiti steroizi anabolizanli. Se utilizeaz la pacientii debilitati, in convalescenta unor afectiuni consumptive, in tratamentul osteoporozei i al fracturilor. Dintre acetia amintim: metandienona (naposim), nandrolona fenilpropionat (norbetalona) li nandrolona decanoat (decanofort).6.4. Antagonitii hormonilor sexualiAntagonitii hormonilor sexuali sunt medicamente care impiedica efectele hormonilor sexuali, urmare a unei actiuni de tip antagonist la nivelul receptorilor specifici corespunzatori.Antiestrogenii actioneaza fie prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor pentru estrogeni de la nivelul axului hipotalamo-hipofizar i al celor din celulele cancerului de san (clomifen i tamoxifen); fie impiedicand formarea de estradiol (aminoglutetimida i formestonul - utilizati ca tratament adjuvant in cancerul de san la femei).Antiprogestativele de tip mifepristona actioneaza ca antagoniti competitivi la nivelul receptorilor progesteronului i glucocorticoizilor. Sunt folosite pentru contraceptia postcoitala i pentru provocarea avortului in primele doua trimestre de sarcina.Antiandrogenii actioneaza prin: antagonism competitiv la nivelul receptorilor testosteronului (ciproterona i flutamida) prin interferarea sintezei testosteronului i altor androgeni (finasterida) sau prin inhibarea gonadelor (Ieuprorelina i goserelina).