Biologisch aktive PeptideBiologisch aktive Peptide

Hormone

NeurotransmitterNeuropeptide Peptidtoxine

Peptidantibiotika

(Adapted from the handouts of Prof. AG Beck-Sickinger, Leipzig)

PeptidtoxinePeptidtoxine

Phallotoxine, (grüner Knollenblätterpilz)Amatoxine (weisser Knollenblätterpilz )Viscotoxine (Mistel)

Mellitin (Bienengift)Mastoparan (Wespengift)

Conotoxine (Kegelschneckengift)Cobratoxin (Schlangengift)Anuratoxin (Froschgift)

Ala Trp

CysHyp

variable PositionenPhallotoxin-Familie:gleiches StrukturprinzipVariation an bestimmten Positionengleiches Wirkprinzip (Veränderung des Cytoskelettproteins Actinin den Parenchymzellen der Leber, was zum hämorragischenSchock und Tod nach 3-4 Std. führt)

WirkungB Hemmung der DNA-Transkription (10-8 M)B Blockierung der ribosomalen Proteinbiosynthese (Leber)B Nekrose der Leberzellen, Tod

Tödliche Bisse und Stiche durch Gifttiere in den USA

Tiere Anzahl %

Insekten 86 40Bienen 52 24,2Wespen 21 9,8Sonstige 13 6

Giftschlangen 71 33Klapperschlangen 55 25,6

Spinnen 39 18,1Skorpione 5 2,3

Mellitin: 26 Aminosäuren-Peptidamid (hämolytischer Effekt)

durch Seifenblasen-Effekt reduziert es die OberflächenspannungH-GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQE- NH2

Apamin: 18 Aminosäuren-Peptidamid (Neurotoxischer Effekt)blockiert spezifisch Ca2+ und K+ Kanäle

H-CNCKAPETALCARRCQQH-NH2

hydrophile Aminosäuren

hydrophobe Aminosäuren

Bienengift-Peptide

MCDP: Mastzellen-degranulierendes Peptid:

22 Aminosäuren-Peptidamid- Freisetzung von Histamin

S

Peptidische Toxine aus Schlangen, Conus-Schnecken und Skorpionen

Disulfidbrücken-reich (22-50% Cys-Reste)sehr starr

Wirkung

Cardiotoxine: Herzmuskelgifte, irreversible DepolarisationNeurotoxine: passen genau in verschiedene Rezeptorender Signalübertragung (Rezeptoren, Kanäle), Atemgifte

Toxine der Giftnattern:

60-62 Aminosäuren 71-74 Aminosäuren60-62 Aminosäuren 71-74 Aminosäuren

α-Bungaratoxin(α-BGT)aus Bungarus multicinctusblockiert Acetylcholinrezeptor-kanalöffnung

Sequenz des Cobratoxins

Struktur des Cobratoxins

Peptidtoxine aus Conus-Schnecken

Die Toxine blockieren spannungsabhängige Calciumkanäle an cholinergenNervenenden und inhibiren die Freisetzung von Acetylcholin

Hydroxyprolin

Cys-reich

Conus-Schnecken(Conidae)

H N COOH

H O

Peptidtoxine in Amphibien

kurze Peptide, stark blutdrucksenkend, häufig ähnlich zukörpereigenen Peptiden

Laubfrosch: CaeruelinpGlu-Glu-Asp-Tyr(SO3H)-Thr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2

Pfeifffrosch: PhysalaeminpGlu-Asp-Pro-Asp-Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2

Greiffrosch: PhyllokininBradykinyl-Ile-Tyr(SO3H)-OH

(Bradykinin: H-RPPGFSPFR-OH. Gefäßerweiternd,blutdrucksenkend, temperaturregulierend, Schmerzauslösend)

Modifikationen in peptidischen Amphibien-Toxinen

pGlu- Glu

Tyr(SO3H)

H2N CH C

CH2

OH

O

OSO3H

HN CH C

CH2

OH

O

CH2

CO

H2N CH C

CH2

OH

O

CH2

C

OH

O

-H2O

Cyclosporin

NO

Me

NO

Me

O

N

NH N

Me

N

Me

N

Me

NMe

O

O

OO

N

OO

N

O

N

Me

O

OH

HH

H

Cyclisches Undekapeptid, Immunsuppresivumwichtig bei Organtransplantationen

N-MethylierungN-Methylierung

Cyclosporin

Peptidantibiotika

Gramicidinehochaktiv gegen gram-positive Bakterienhämolytsich, daher NICHT systemisch anwendbar

D-AminosäurenD-AminosäurenEthanolaminam C-Terminus

Ethanolaminam C-TerminusFormylgruppe

am N-Terminus

Formylgruppeam N-Terminus

Ile-Cys

Thiazolring

N-Terminus

C-Terminus

Bacitracin A

-H2O

Zur Behandlung von Hautinfektionen.Das Histidin und der Thiazolring sindessenziell für die Wirkung. DasBacitracin komplexiert dasUndecaprenylpyrophosphat, eineBiosynthesezwischenstufe derBakterienzellwand, und hemmt dieenzymatische Hydrolyse zumentsprechenden Orthophopshatester.

Mikroheterogenität und große Variabilität

Lac = L-MilchsäureD-Hyv = D-αα-Hydroxy-isovaleriansäure

Valinomycin:

Ø Depsipeptid(alternierend Peptid-und Lacton-Bindung)

Ø Ionophorkomplexiert Kationenin käfigartigerStruktur: K+ >>> Na+

ØTransport durch Membran

ØZerstörung des Potentials

Ø aktiv gegen den Tuberkuloseerreger

D-Hyv

Lac

Lantibiotika (ribosomale Biosynthese über inaktive Präkursoren):

Peptidantibiotika, die Lanthionin und/oder Methyl-lanthionin enthalten

NH2

CH

C CH2

OH

O

S

NH2

CH

C

H2C

OH

O

Lanthionin

Methyl-Lanthionin

H2N C H C

C H 2

O H

O

Dehydro-Alanin

Peptidantibiotika

Ø ungewöhnliche AminosäurenD-AminosäurenN-Methyl-AminosäurenDehydro-Ala, Lanthionin

Ø ungewöhnliche BindungenLacton-BindungenCyclopeptide

Ø reduzierter, enzymatischer Abbaudurch modifizierte N- und C-Termini

Was sind Neurotransmitter????

Substanzen, Ø die das Signal von einer Zelle zurnächsten durch den synaptischenSpalt weitergeben.Ø von einer Nervenzelle nach Impulsfreigesetzt werden und durch densynaptischen Spalt diffundierenØ post- oder präsynaptisch anErkennungsmoleküle (Rezeptoren)binden

Neurotransmitter und Neuropeptide

Was sind Hormone ????

Substanzen, die das Signal von einer Zelle an vieleweitergeben. von einer Drüsenzelle nach Impulsfreigesetzt werden und in die Um-gebung oder Blutbahn abgegeben werden. post- oder präsynaptisch anErkennungsmoleküle (Rezeptoren)binden.

Hormone und Neurotransmitter:

Kommunikationssystem des Körpers

- Nervensystem: schnell, gezielt, kurz

- Hormonsystem: langsam, breit, langanhaltend

Chemische Botenstoffe: Sekretion

d

Sinneseindrücke aus der Umwelt

Zentralnervensystem

Hypothalamus

CRH TRH GnRH SRH SIH PRH PIH

AdenohypophyseNeurohypophyse

Cortico-tropin(ACTH)

Thyreo-tropin

Follikel-Stimulie-rendesHormon

Luteini-sierendesHormon

Somato-tropin

ProlactinOxitocin Vasopressin

Nebennieren-rinde

Schild-drüse

Eierstöcke/Hoden

Cortisol,Corticosterol,Aldosteron

Thyroxin,Triiod-thyroxin

Progeste-ron

Testoste-ron

Viele Gewebe Leber,Muskeln

Fortpflanzungsorgane Leber,Knochen

Brustdrüsen GlatteMuskulatur,Brustdrüsen

Arterio-len

Ursprung derSignale

Ziele derersten Stufe

Ziele derzweiten Stufe

Ziele derletzten Stufe

(H.D. Jakubke in Peptide, S. 58)

Blutdruck regulierende Peptide:AngiotensinBradykininSubstanz P/TachykinineANFEndothelin

Verdauung reglierende PeptideCholecystokininGastrinSekretinGlucagonInsulin

NeuropeptideNeuropeptid YNeurotensinOrexinMSH

Opioid-Hormon-Familie: Endorphine, Enkephaline

Beispiele für Peptidhormone

pGlu-His-Pro-NH2

C-Terminus amidiert!C-Terminus amidiert!N-Terminus:pyro-Glutamat

N-Terminus:pyro-Glutamat

GnRH: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Gonadoliberin

Thyroliberin, TRH (Thyrotropin-Releasing-Hormone)

Biosynthese von körpereigenen Peptiden

PTH

PTH: Parathormon

Biosynthese von körpereigenen Peptiden

Biosynthesevon Insulin

H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 Oxytocin

Cyclosporin

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt Leuprolid

NO

Me

NO

Me

O

N

NH N

Me

N

Me

N

Me

NMe

O

O

OO

N

OO

N

O

N

Me

O

OH

HH

H

Wichtige Peptid-ArzneistoffeWichtige Peptid-Arzneistoffe

(Wehenauslösende Wirkung)

(GnRH-Analog; Anwendung im veterinärmedizinischenBereich zur Fertilitätssteuerung und Ovulationsinduktionsowie in der Humanmedizin zur Kontrazeption sowie u.a. beiden Indikationen Mamma- bzw. Prostata-Karzinom undEndometriosis)

(Antibiotikum. Immunosuppressive,antiparasitäre, fungizide,entzündungshemmende Wirkung)