HORMON REPRODUKSI

Kelompok II

•Fathia Nurhasana•Mariska Septiany•Ranika

Pendahuluan• Estrogen dan progesteron merupakan hormon steroid kelamin endogen yang diproduksi oleh ovarium, korteks adrenal, testis dan plasenta pada masa kehamilan.• Kedua jenis hormon ini dan derivat sintetiknya mempunyai peranan penting antara lain dalam perkembangan tubuh, proses ovulasi, fertilisasi, implantasi dan dapat mempengaruhi metabolisme lipid, karbohidrat protein dan mineral juga berperan penting pada pertumbuhan tulang spermatogenesis dan behavior

ESTROGENBeberapa senyawa yang mempunyai aktivitas Estrogenik

Steroid Alami Steroid Sintetik Nonsteroid

Estradiol Etinilestradiol Dietilstibestrol (DES)

Estron Mestranol Bisfenol a

Estriol Quinestrol Genistein

Equilin

• Estradiol adalah estrogen alami paling poten kemudian disusul estron dan estriol paling lemah, sedangkan etinilestradiol merupakan estrogen sintetik paling poten• Dietilstilbestrol (DES), estrogen nonsteroid sintetik pertama dengan potensi estrogenik sama dengan estradiol, dapat diberikan oral dan masa kerja lebih panjang dari estrogen alami.• Senyawa nonsteroid lain yang berefek estrogenik atau antiestrogenik umumnya berasal dari tumbuhan seperti flavonoid, isoflavon (misalnya : genistein) dan kumestan.

BIOSINTESIS• Estrogen disintesis dari androstenedion dan testosteron secara langsung dengan bantuan enzim aromatase atau CYP19 melalui 3 langkah proses aromatisasi cincin A.• Aktivitas ini dilakukan oleh glikoprotein transmembran (cytochrome P450 family of monooxygenases) yang berada diretikulum endoplasmik berbagai sel dan diinduksi oleh gonadotropin.• Sel-sel tsb antara lain digranulosa ovarium sel sertoli dan leidig kelenjar testis, sel stroma jaringan adiposa, sinsitiotrofoblas plasenta, tulang dan beberapa tempat diotak

• Meski estrogen disintesis diberbagai tempat, sumber utama estrogen disirkulasi adalah ovarium. Organ ini mengandung 17β-hidroksisteroid dehidrogenase tipe-I yang memproduksi testosteron dan estradiol dari androstenedion dan estron, keduanya merupakan reaksi timbal balik• Dihepar terdapat enim dehidrogenase tipe II yang mengoksidasi estradiol disirkulasi menjai estron dan keduanya akan dikonversi menjadi estriol, kemudian ketiga estrogen ini terkonyugasi dengan glukoronoid dan sulfat sebelum diekskresi diurin.• Pada wanita pascamenopause sumber estrogen utama adalah jaringan adiposa sedangkan estron disintesis dari dehidroepiandrosteron dari korteks adrenal.• Pada pria estrogen diproduksi oleh testis dan diluar gonar dari aromatisasi C19 steroid disirkulasi, androstenedion dan dehidroepiandrosteron yg merupakan prekursor androgen

FISIOLOGI dan KHASIAT FARMAKOLOGI1. Pertumbuhan• Estrogen sangat penting peranannya pada perubahan bentuk dan fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan menjadi bentuk tubuh yg karateristik utk dewasa antara lain fungsi seks sekunder. Efeknya langsung pada pertumbuhan dan perkembangan vagina,uterus dan tuba fallopi.• Estrogen juga berperan pd pembentukan kontur tubuh,skelet dan tulang panjang pada masa pubertas dan diakhiri dengan fusi epifisis. Juga berperan pada pertumbuhan rambut aksila,pubis,pigmentasi regio genitalis dan pigmentasi areoloa mammae pada masa kehamilan trimester pertama.

• Pada anak laki-laki, defisiensi estrogen tidak mempengaruhi usia pubertas tetapi kecepatan pertumbuhannya berkurang, amturasi skelet dan penutupan epifisis lambat sedangkan pertumbuhan lnier terus berlangsung menjadi pria dewasa.• Pada pria defisiensi estrogen juga menyebabkan hipergonadotropisme, makrookhidisme dan peningkatan jumlah testosteron.2. Regulasi Nonendokrin siklus mentruasi/haid• Siklus haid wanita diatur oleh sistim neuroendkrin hipotalamus-hipofisis-ovarium. Suatu osilator neuronal dihipotalamus secara periodik akan menginduksi pengeluaran gonadotropin-releasing (GnRH, ormon pemicu gonadotropin) kepembuluh portal hipotalamus-hipofisis yang akan merangsang gonadotrop dan mensekresikan luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH) dari hipofisis anterior

• Kedua hormon ini menyebabkan pertumbuhan dan pematangan folikel graaf ovarium dan juga produksi estrogen dan progesteron. Bila kedua hormon ini kadarnya meningkat akan menghambat sekresi hormon hipotalamus dan hipofisis• Karena sekresi GnRH berlangsung secara intermiten maka sekresi LH dan FSH juga bersifat pulsatif sesuai dgn pulsasi sekresi GnRH yg diatur sistem neuronal hipotalamus.• Sekresi pulsatif ini penting untuk mempertahankan siklus haid ovulatoar yg normal karena pemberian infus GnRH terus menerus justru dpt menyebabkan sekresi LH dan FSH terhenti, produksi estradiol dan progesteron menurun hingga timbul amenorea

3. Efek Steroid gonad secara siklik pada sistem reproduksi• Selama fase folikuler ovarium atau fase poliferasi endometrium, estrogen akan mulai membentuk kembali endometrium dgn cara merangsang proliferasi dan diferensiasi : terjadi berbagai mitosis, ketebalan lapisan endometrium bertambah dan terjadi perubahan karateristik kelenjar dan pembuluh darah endometrium• Proses ini dan kelanjutan efek estrogen & progesteron diduga sebagian besar dipengaruhi oleh peptide growth factors yg mengatur kerja steroid dan reseptornya diendometrium.• di endometrium dan jaringan lain,respon terhadap estrogen yg penting adalah induksi reseptor progesteron yg menyebabkan sel-sel dpt memberikan respons terhadap hormon ini pada separuh fase kedua dari siklus haid (fase luteal atau fase sekretoris)

• Pada fase ini,progesteron yg berasal dari korpus luteum kadarnya meningkat secara tajam dan estrogen juga terus meningkat. Progesteron akan membatasi efek poliferatif estrogen terhadap endometrium dgn cara menstimulasi diferensiasi• Estrogen menstimulasi proliferasi dan diferensiasi tuba,progesteron menghambat proses ini. Kontraktilitas otot tuba meningkat karena pengaruh estrogen dan menurun oleh progesteron dan ini akan mempengaruhi waktu transit ovum ke uterus• Jumlah dan komposisi cairan mukus serviks bertambah karena efek estrogen dan akan mempermudah penetrasi sperma sedangkan progesteron efeknya berlawanan. Estrogen menyebabkan kontraksi miometrium secara ritmik dan progesteron akan menurunkannya

4. Efek metabolik• Efek estrogen pada massa tulang yaitu tulang secara terus-menerus mengalami remodeling karena adanya osteoklas yg menyebabkan resorpsi dan osteoblas yg membentuk tulang.• Osteoklas dan osteoblas mempunyai reseptor estrogen (ERs), androgen (ARs) dan progesteron (PRs). Hormon ini menginduksi apoptosis osteoklas dan mengantagonis efek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik hormon paratiroid dan interleukin-6, jg merangsang produksi lepitin dari jaringan adiposa• Efek utama estrogen antara lain menurunkan jumlah dan aktivitas osteoklas,menyebabkan pertumbuhan tulang dan penutupan epifisis pada wanita dan pria

• Hormon ini juga mempengaruhi produksi dan aktivitas berbagai protein tubuh misalnya meningkatkan kadar transkortin (CBG), globulin pengikat tiroksin (thyroxine binding globulin), globulin pengikat hormon kelamin (sex hormone-binding globulin, SHBG), transferin, substrat renin dan fibrinogen.• Estrogen meningkatkan HDL dan menurunkan LDL serta lipoprotein. Estrogen sedikit meningkatkan faktor koagulasi VII dan XII, menurunkan faktor antikoagulasi protein C, protein S dan antitrombin III.• Penggunaan estrogen jangka panjang dihubungkan dgn berkurangnya renin plasma, angiotensin converting enzyme, endotelium-1 dan ekspresi reseptor angiotensin-1.

RESEPTOR dan MEKANISME KERJA• Estrogen mempunyai 2 jenis reseptor yaitu ER-α dan ER-β yang berasal dari gen yang berbeda dan berada di inti sel.• ER-α terdapat banyak di saluran reproduksi wanita seperti uterus, vagina, ovarium dan juga dikelenjar mamae, hipotalamus, sel-sel endotel dan otot polos vaskular• ER-β letaknya menyebar, terbanyak diprostat dan ovarium dan dalam jumlah kecil di paru, otak dan pembuluh darah.

• ER-α dan ER-β mengikat 17-β estradiol dgn kekuatan yg sama sekitar 0,3 nM, sedangkan fitoestrogen genistein terikat ER-β dgn afinitas 5x lebih tinggi dari ikatannya pada ER-α• Kedua ER merupakan ligand-activated trans-cription factors yg dapat meningkatkan atau menurunkan sintesis mRNA dari gen target. Setelah masuk sel melalui difusi pasif membran plasma, hormon akan terikat ER diinti sel. ER yg semula merupakan monomer akan mengalami perubahan konformasi, terjadi dimerisasi sehingga afinitas dan kecepatan peningkatannya pada DNA meningkat. ER akan terikat estrogen response elements (EREs) digen target.

FARMAKOKINETIK• Berbagai jenis estrogen dapat diberikan oral, parenteral, transdermal maupun topikal. Karena sifat lipofiliknya absorpsi per oral baik.• Estradiol oral, absorpsinya cepat mengalami metabolisme lintas pertama dihepar yang ekstensif, substitusi etinil pada atom C17 dapat menghambat proses tsb.• Transdermal estradiol patch, penglepasan hormon berlangsung lambat, kontinu, didistribusi sistemik, kadar dalam darah lebih konstant dari para per-oral.

Lanjutan• Absorpsi estradiol valerat atau estradiol sipionat setelah pemberian dosis tunggal IM, berjalan lambat sampai beberapa minggu karenanya pemberiannya 1-4 minggu sekali.• Didalam darah umumnya estrogen alami terikat globulin pengikat hormon kelamin steroid (sex steroid-binding globulin, SSBG) dan sedikit terikat albumin. Sebaliknya etinilestradiol terikat albumin dan tidak terikat SSBG.

INDIKASI• Sebagai kontrasepsi• Sebagai HRT (Hormone Replacement Therapy) pada wanita pasca menopause.

Sediaan dan Dosis• Estriol tablet 1-2 mgmasa kerja singkat karena ikatannya pada sel target singkat, afinitas terhadap protein plasma rendah, cepat dieliminasi dari tubuhDosis : 2-4 tablet sehari• Estradiol valerat tablet 2 mgDosis : 1 tablet sehari• Etinilestradiol tablet 50 µgmasa kerja lebih panjangdosis : - 1 tablet sehari½

EFEK SAMPINGReaksi yang sering timbul adalah • gangguan siklus haid • Mual atau bahkan muntah• Rasa kembung• Edema• Berat badan bertambah• Pusing• Migren• Kloasma terutama pada kulit muka• Peningkatan tekanan darah• Trombosis• Proliferasi endomatrium atau varises

KONTRAINDIKASI• Wanita hamil atau menyusui• Gangguan fungsi hepar• Riwayat trombosis atau emboli• Hipertensi• Penyakit jantung• Perdarahan vagina yang belum jelas penyebabnya• Adenoma mamma atau adanya tumor pada alat reproduksi

INTERAKSIEstradiol sebagian dimetabolisme oleh isozim CYP3A4. Penggunaan bersama obat yang dapatmerangsang isozim tersebut, misal fenobarbital,karbamazepin, rifampisin dapat mempercepatmetabolisme sehingga dapat menurunkan efekterapinya atau mempengaruhi profil siklus haidyang normal. Inhibitor isozim 3A4 sepertieritromisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazoldan jus anggur dapat meningkatkan kadar estrogendarah dan menyebabkan timbulnya efek samping

ANTIESTROGEN dan SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR ,MODULATOR (SERM)Antiestrogen1. Klomifen• Suatu trifeniletilen derivat 7α-alkila-mide estradiol, bersifat antagonis murni estrogen pada semua jaringan. • Pada Erα, klomifen meningkatkan degradasi proteolitik intraseluler sedangkan pada ERβ berefek protektif terhadap degradasi• Indikasi : untuk fertilitas wanita akibat siklus haid anovulatoar, tetapi dengan syarat tidak mempunyai kelainan organik pada sumbu hipotalamus-hiposis-ovariumnya.

Lanjutan• Indikasi : Pada pria pernah digunakan juga untuk merangsang gonadotropin dan menambah spermatogenesis.• Farmakokinetik : pemberian klomifen sitrat oral akan segera diabsorpsi disaluran cerna, metabolismenya dihepar. Eliminasi terutama melalui feses dan sedikit melalui urin. Waktu paruhnya sekitar 5-7 hari karena ikatannya dengan protein plasma, adanya siklus enterohepatik dan akumulasinya dijaringan lemak.• Dosis : untuk fertilitas wanita adalah 1-2 x 50mg, dimulai pada hari ke-5 perdarahan haid selama 5-7 hari

• Efek samping yang sering timbul pada penggunaan jangka panjang adalah : vasomotor-flushes, kista ovarium, rasa kembung, mual, muntah, gangguan penglihatan serta sakit kepala semua efek samping akan menghilang bila obat dihentikan.• Efek samping pada pria adalah gangguan tubuli semiferus, mual, sakit kepala, gangguan penglihatan, serta timbulnya piospermia

SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR (SERM)• Golongan selective estrogen receptor modulator (SERM) disintesis bertujuan utk mendptkan efek estrogenik yg menguntungkan (misal pada tulang, otak, hepar) tanpa efek yg merugikan dijaringan lain seperti kelenjar mammae, endometrium atau efek proliferasi selnya minimal.• Ada 2 generasi SERM yg penggunaanya telah disetujui FDA yakni generasi-1 : tamoksifen, toremifen dan generasi ke-2 : raloksifen

1. Tamoksifen• Preparat ini merupakan golongan trifeniletilen yang berasal dari inti stilben seperti dietilstilbestrol.• Tamoksifen berefek anti-estrogenik dikelenjar mammae dan antagonis estrogen ditulang endometrium• Indikasi : digunakan sebagai terapi ajuvan kanker mammae stadium awal dan lanjut• Efek samping : hot-flushes, mual, trombosis pernah dilaporkan karena berefek agonis estrogen di endometrium, penggunaan jangka panjang dapat meningkatkan resiko kanker endometrium

2. Raloksifen• Raloksifen merupakan hormon nonsteroid, bekerja pada ER-α dan ER-β, sebagai agonist dan antagonis• Dosis : sebagai prevensi osteoporosis pada wanita pascamenopause dengan dosis 60mg sehari.• Efek samping : gangguan saluran cerna, gangguan sistem muskuloskeletal, reaksi kulit, gangguan kardiovaskular, susunan saraf dan trombosis.• Kontraindikasi : pada wanita hamil, trombosis, emboli paru, hipersensitivitas, trombosis vena retina

PROGESTERON• Progesteron merupakan hormon steroid kelamin alamiah yang diproduksi ditempat yang sama dengan estrogen.Sintesis dan Sekresi• Progesteron disekresi oleh ovarium terutama dri korpus luteum selama fase pertengahan kedua siklus menstruasi.• Hormon ini juga disintesis ditestis, korteks adrenal dan plasenta.• Kecepatan sekresinya mulai dari beberapa mg sehari selama fase folikuler dan meningkat sampai 10-20mg pada fase luteal, mencapai beberapa ratus mg pada masa akhir kehamilan• Pada pria, kecepatan sekresinya sekitar 1-5mg sehari, sesuai dengan fase folikuler siklus wanita

• Bila ada fertilisasi ovum, sekitar 7 hari kemudian terjadi implantasi diikuti pembentukan trofoblast yg akan mensekresi human chorionic gonadotropin (hCG) ke sirkulasi maternal utk mempertahankan kehidupan korpus luteum.• Kadar hCG diurin, beberapa hari sebelum haid berikutnya akan terus meningkat secra progesif sampai sekitar 5 minggu berikutnya kemudian menurun selama kehamilan• Pada bulan ke II-III kehamilan, plasenta yg terus berkembang mulai mensekresikan estrogen dan progesteron bersamaan dgn yg berasal dari adrenal fetus, mulai saat tersebut korpus luteum tidak diperlukan lagi.• Estrogen dan progesteron akan terus disekresikan sampai kehamilan aterm

FISIOLOGI dan KHASIAT FARMAKOLOGI1. Saluran reproduksi• Progesteron pada fase luteal akan mengendalikan efek proliferasi estrogen pada endometrium dan terjadi fase sekretoris. Terjadinya penurunan hormon ini secara tiba-tiba pada akhir siklus haid, merupakan penyebab utama keluarnya perdarahan haid.• Hormon ini menyebabkan sekret kelenjar endoserviks lebih kental dan lebih sedikit, hal ini dpt mempersulit penetrasi sperma.• Progesteron berperan penting untuk mempertahankan kehamilan, akan menekan terjadinya perdarahan haid dan kontraksi uterus.

2. Kelenjar mammae• Selama masa kehamilan dan fase luteal siklus haid, progesteron dan estrogen menyebabkan poliferasi asini kelenjar mammae.• Pada akhir masa kehamilan asini kelenjar terisi sekret dan vaskularisasi bertambah, sesudah partus dimana estrogen dan progesteron sangat menurun, baru akan terjadi laktasi3. Susunan saraf pusat• Suhu tubuh wanita selama suatu siklus haid akan meningkat 10F (0,560C) pada pertengahan siklus (midcycle), hal ini dihubungkan dgn waktu dimana terjadi ovulasi

• Kenaikan suhu ini disebabkan oleh efek progesteron dan berlangsung Smpai terjadi perdarahan haid.• Progesteron dapat menimbulkan rasa kantuk, akibat efek depresan dan hipnosis pada SSP. 4.Efek metabolik• Progesteron dpt meningkatkan insulin basal atau setelah makan karbohidrat tetapi tdk menyebabkan perubahan toleransi glukosa• Hormon ini dpt merangsang aktivitas enzim lipoprotein lipase dan nampaknya menambah deposit lemak.• Progesteron dan analognya (MPA) dpt menyebabkan peningkatan LDL dan penurunan HDL

MEKANISME KERJA• Didalam gen progesteron hanya mempunyai reseptor tunggal (PR) yang memproduksi dua isoform, PR-A dan PR-B. Kedua isoform PR ini mempunyai lignan-binding domain yang identik• Pada keadaan tanpa ligand, PR berada di inti dalam betuk monomerik terikat inaktif dengan heat-shock proteins (HSP-90, HSP-70 dan p59), apabila telah terikat progesteron HSP terlepas (berdisosiasi) dan reseptor mengalami fosforilase dan kemudian membentuk dimer (homo dan heterodimer) yang terikat dengan selektivitas tinggi pada progesterone response elements (PREs) pada gen target

Lanjutan• Proses transkripsi oleh PR terjadi melalui recruiment beberapa ko-aktivator. Kompleks reseptor ko-aktivator ini selanjutnya berinteraksi dengan beberapa protein spesifik yang mempunyai aktivitas asetilasi histon.• Asetilasi histon menyebabkan remodeling kromatin dan menambah protein transfkripsi antara lain RNA polimerase II ke promotor target.• Antagonis progesteron juga akan menyebabkan dimerasi reseptor dan pengikatan dengan DNA, tetapi konformasi antagonis-bound PR lain dengan agonist-bound PR lain dengan agonist-bound PR. Konformasi tidak akan menyebabkan transkripsi gen

FARMAKOKINETIK• Progesteron oral akan cepat mengalami metabolisme lintas pertama dihepar, karenanya bioavailabilitas oralnya rendah dan lebih banyak digunakan IM (dalam larutan minyak) atau suppositoria vaginal atau diberikan bersama alat kontasepsi dalam rahim atau intrauterine devices (AKDR/IUD)• Derivat progestin, MPA dan megestrol asetat dapat diberikan oral karena metabolisme hepar lebih sedikit dan progesteron alami, masa kerja lebih panjang 7-24 jam karenanya cukup diberikan 1x sehari.• Hidroksiprogesteron kaproat dan MPA diberikan IM.• Ekskresi semua sediaan melalui urin

INDIKASI• Kontrasepsi, wanita pascamenopause, abortus iminens/ancaman abortus, ancaman lahir prematur, abortus habitualis, kanker endometrium, pendarahan fungsional endometrium.• Derivat progestin telah digunakan untuk terapi paliatif karsinoma endometrium yang telah bermetastasis, megestrol asetat sebagai terapi lini kedua untuk karsinoma mammae

ANTIPROGESTINMifepriston• Mifepriston adalah derivat 19-nor-progestin noretindron yang mengandung substitusi dimetil-aminofenil pada posisi pada 11β, merupakan antagonis potent reseptor progesteron dan glu kokortikoid• Farmakokinetik :Pada pemberian oral cukup aktif dan bioavailabilitasnya tinggi dengan masa paruh 20-40 jam. Metabolisme terutama dihepar, ekskresi terutama melalui feses• Indikasi : penggunaan mifepriston bersama misoprostol untuk terminasi kehamilan dini (≤ 49 hari dihitung dari awal haid yang terakhir) pada hamil ektopik, abortus inkomplit atau perdarahan yang hebat atau tindakan abortus dengan alasan medis

Lanjutan• Efek samping yang berbahaya meski jarang, perdarahan vaginal dapat berlangsung sampai 5-7 hari terkadang membutuhkan transfusi darah. Efek yang sering terjadi rasa sakit diabdomen, kramp uterus, mual, muntah dan diare