HNF1B : diagnostic moléculaire et conseil génétique

Pathologies associées aux mutations HNF1B : diagnostic moléculaire et

conseil génétique

Laurence HeidetCentre de Référence des Maladies Rénales

Héréditaires de l’Enfant et de l’Adulte.Service de Néphrologie Pédiatrique

Necker-Enfants Malades

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Noyau Chromosome46 chromosomes = 46 livres

Chaque livre = des centaines de pages avec des milliers de lettres. Certaines de ces lettres codent un message pour la fabrication des protéines : ce sont les gènes

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Notre génome : 6 milliards de paires de bases



À chaque division cellulaire, l’ADN est dupliqué= les 6X109 bases (lettres) sont recopiées

Erreurs de recopiage : 1- Substitution d’une lettre par une autre, ajout d’une lettre, perte d’une lettre….

Nous sommes tous porteurs de nombreuses erreurs de recopiage de ce type



Erreurs de recopiage : 2- Perte ou gain d’un grand segment d’ADN : duplication, délétion

normal

duplication

délétion



• Tous nos chromosomes (sauf chromosomes sexuels), et donc tous nos gènes, sont en double : l’un est hérité de notre père et l’autre de notre mère

Lorsqu’une erreur de recopiage est portée par un chromosome, elle est ensuite transmise à 50% des descendants.



Maladies génétiques monogéniques

Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive

Individus atteint Individus non atteint Individu atteint Individus non atteints

1/2 1/4



Le gène HNF1B

• Le gène est localisé sur le bras long du chromosome 17

HNF1B

at ggtgtccaag ctcacgtcgc tccagcaagaactcctgagc gccctgctgagctccggggtcaccaaggag gtgctggttc aggccttggaggagttgctg ccatccccga acttcggggtgaagctggag acgctgcccc tgtcccctggcagcggggcc gagcccgaca ccaagccggtcttccatact ctcaccaacg gccacgccaagggccgcttg tccggcgacg agggctccgaggacggcgac gactatgaca cacctcccatcctcaaggag ctgcaggcgc tcaacaccgaggaggcggcg gagcagcgggcggaggtgga ccggatgctc agtgaggacccttggagggc tgctaaaatg atcaagggttacatgcagca acacaacatc ccccagagggaggtggtcga tgtcaccggc ctgaaccagtcgcacctctc ccagcatctc aacaagggcacccctatgaa gacccagaag cgtgccgctctgtacacctg gtacgtcagaaagcaacgag….

2800 paires de bases



Les mutations du gènes HNF1B

1- les mutations ponctuelles

Sur une des 2 copies du gène,une lettre changée par une autre

2- les grandes délétions

Sur un des deux chromosomes 17, le gène HNF1B et 14 autres gènes sont emportés par une délétion

…..atg gtg tcc aag ctc a…..

…..atg ttg tcc aag ctc a….

Changement de la structure/fonction de la protéine

Manque une des deux copies du gène

HNF1B



Dans tous les cas la mutation est hétérozygote et la maladie transmise selon un mode autosomique dominant

HNF1B HNF1B

Une copie du gène normaleUne copie du gène porteuse de la mutation

OU

HNF1B

Une seule copie du gène normal

HNF1B HNF1BIndividu non atteint

Individu atteint



Mais il y a beaucoup de mutations de novo

Individu atteint Individu non atteint

Une mutation chez l’individu atteint mais pas de mutation chez les parents

Risque de récurrence < 1% (= risque de mosaïque germinale)



Que fait on dans les laboratoires pour identifier les mutations?• Réception prélèvement sanguin sur EDTA• Avec un consentement éclairé signé par le patient et le médecin prescripteur• Extraction d’ADN

• Recherche de délétion

• Si pas de délétion, séquencage du gène

Contrôle

Patient

G>A



Conseil génétique

Objectifs

• Informer sur la transmission de la maladie et informer le reste de la famille

• Evaluer le risque de survenue ou de récurrence d’une maladie ou d’une malformation dans la descendance d’un couple

• Le cas échéant proposer au couple les solutions qui s’offrent à lui pour avoir des enfants non atteints de la maladie

Aspects éthiques et législatifs (laboratoires et praticiens agréés -recueil du consentement éclairé)



Que fait on lorsqu’on a identifié une mutation?

Si elle est survenue de novo

• Aucun des deux parents n’est porteur de la mutation

• Le risque de récurrence est presque nul : le couple est rassuré par rapport àce risque

• l’enquête familiale s’arrête la.

Si elle est héritée d’un parent• Le couple est informé du risque de

récurrence de 50% et de la variabilité de l’expression de la maladie.

• En général on conseille pour les prochaines grossesses une surveillance échographique plus fréquente

• On réalise une enquête familiale. On demande au parent porteur de la mutation d’informer les autres personnes de la famille potentiellement porteuse pour leur proposer de les tester.

1- on propose de tester les deux parents



I 1 2

II 1 2

• tester I1 et I2 : si non porteurs stopsi porteurs, proposer à II1 et II2 de se faire testerSi I1 et I2 ne veulent pas se faire tester, le proposer à II1 et II2



La sévérité de la maladie peut être très variablemême dans une même famille

70 ansQuelques kystes rénaux, Pas d’insuffisance rénaleDiabète à 45 ans

40 ansGoutte à 20 ansRein uniqueFonction rénale normalePas de diabète

Très petit rein unique kystiqueOligoamniosDécès néonatal détresse respiratoire

35 ansTransplantéerénale à 28 ansPas de diabète

5 ansReins hyperéchogènesFonction rénale normalePas de diabète

Pourquoi ?Rend conseil difficile



« Le diagnostic prénatal s’entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utero chez l’embryon ou le fœtus une affection d’une particulière gravité et inaccessible au traitement au jour du diagnostic.»

(Art. L.162-16 du code de la santé publique

Diagnostic prénatal a-t-il une place?

Les anomalies du développement rénal associées aux mutations HNF1Bsont de gravité variable, elles sont rarement d’une particulière gravité. On préfère donc conseiller une surveillance très régulière de la grossessedans le cas d’un couple dont un membre est porteur d’une mutation HNF1B. A Necker jusqu’à présent nous n’avons jamais eu de demande de diagnostic prénatal par les familles.



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