Hjärtat och metabola sjukdomarsbkf.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/17...Heterogen...

Hjärtat och metabola sjukdomar

Maria Sjöborg Alpman, Barnhjärtcentrum Stockholm/Uppsala, Barnveckan 2017

Medfödda Metabola Sjukdomar

Alla syndrom som drabbar omsättningen av cellens byggstenar och energisubstrat:

1. Omsättning av »små molekyler«: kolhydrater, fett, aminosyror, porfyriner, nukleotider, vitaminer, kofaktorer

2. Mitokondriella sjukdomar

3. Lysosomala sjukdomar

4. Peroxisomala sjukdomar

5. Membrantransportdefekter


Heterogen symtombild Pussel av symtom, biokemiska markörer

a) Intoxikationsbild

b) Störd energimetabolism,reducerad fastetolerans

c) Störd metabolism av komplexa molekyler

Hjärtpåverkan är EN pusselbit i en större helhet:

• Hypertrof kardiomyopati

• Dilaterad kardiomyopati

• Arytmier

• Retledningsrubbningar


Myokardiets metabolism



Högt mitokondrie-innehåll

Calcium-lager i detsarkoplasmatiska retiklet

Calcium + ATP krävs för muskelkontraktion Minsta kontraktila enheten - sarkomeren


Sarkomerenden minsta kontraktila enheten


Calcium - tändgnistanUttalad hypocalcemi påverkar myokardkontraktiliten och kan ge en bild av

dilaterad kardiomyopati


Hypocalcemi och vit D-brist hos spädbarnDilaterad kardiomyopati

Helammade barn till mödrar med uttalad vit D-brist

Debut av hjärtsvikt i en bild av dilaterad kardiomyopati första levnadsåret

Långsamt normaliserad hjärtfunktion efter korrektion av hypocalcemi/vit D-brist


ATP - bränsletEnergibrist påverkar myokardkontraktiliteten och kan ge en bild av dilaterad

kardiomyopati

Acidos förvärrar


Energimetabolism i hjärtmuskelcellerna

• Hjärtmuskelcellerna är ”allätare” men föredrar fettsyror som substratför ATP/energiproduktion

• Kontinuerlig produktion av ATP via oxidativ fosforylering i mitokondrierna


Overview of the metabolic network.

Stephen C. Kolwicz, Jr et al. Circ Res. 2013;113:603-616

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.


Fettsyror som bränsle:


1. Karnitinberoendefettsyretransport in i mitokondrien

2. Betaoxidation av fettsyror till Acetyl –Co A

3. Cellandningen, elektrontransportkedjan; oxidativa fosforylering av ADP till ATP

Vilka medfödda metabola sjukdomar ger oftare en kardiell påverkan?

1. Betaoxidationsdefekter

2. Mitokondriella sjukdomar

3. Lysosomala inlagringssjukdomar


1. BetaoxidationsdefekterDefekt fettsyrametabolism

a. Defekt transport av fettsyror in i mitokondrien (karnitinberoende)

b. Betaoxidationsdefekter

• Nedsatt funktion i något av enzymstegen i fettsyraoxidationen, ”betaoxidationen”, tex MCAD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase), VLCAD (very long-chain acyl-CoA dehydrogenase), LCHAD (long-chain 3-hydroxy acyl-CoAdehydrogenase).

Risk för hypoglykemi, lever- och muskelpåverkan, ev rhabdomyolys, hjärtpåverkan i form av kardiomyopati eller arytmier

Akuta symtom vid ökat energibehov: energibrist, ackumulation av toxiska acylkarnitiner


2. Mitokondriella sjukdomarDefekt energiproduktion/oxidativ fosforylering

• Enzymdefekt/brist orsakad av mutation i mitokondriellt eller nukleärt DNA

• Heterogen grupp: symtombild, ålder, ärftlighet…

• Vanligast är neurologiska symtom och påverkan på syn och/eller hörsel, följt av påverkan på hjärtmuskel (kardiomyopati), skelettmuskel, lever, endokrina organ, tarmmotorik och benmärg.

• Oftast progredierar sjukdomen i skov, men den kan också vara stationär under långa perioder.

• En del av patienterna kan få akut energibrist, akut metabol kris, ofta med acidos, laktatstegring

• Diagnos: Muskelbiopsi, mutationsdiagnostik ( nukleärt DNA, mitokondriellt DNA)


Pearsons/Kearns-Sayres syndrom:mutation i mitokondrie-DNA

Mycket ovanligt, 20 tal personer i Sverige.

Deletion av mitokondrie-DNA – samma deletion 2000-10000 baspar. Vanligen de novo

Symtombilden är beroende på hur stor andel av mitokondrieDNA som är muteratoch dess vävnadsdistribution:

a. Pearsons syndrom: Spädbarn med svår laktacidos, multiorganpåverkan med pancytopeni, lever-, njur-, endokrin påverkan. Hög mortalitet

b. Kearns-Sayres syndrom: debut i 20 åå, lindrigare, progressiv extern oftalomoplegi, muskelsvaghet, retinitis pigmentosa, kardiella retledningsrubbningar


Barths syndrom: mutation i nukleärt DNA

X-bunden recessiv sjukdom

Mutation i TAZ-genen(tafazzin) ger störd metabolism av cardiolipin, en fosfolipid i mitokondriernas inre membran vilket påverkar mitokondiefunktionen

Dilaterad kardiomyopati första levnadsåren, men även fetal symtomdebut förekommer. Ventrikulära arytmier – risk för SCD!

Skelettmyopati – hypotoni, sen motorisk utveckling

Neonatal hypoglykemi

90% har neutropeni – intermittent eller persisterande


3. Lysosomala sjukdomar Defekt nedbrytning/omsättning av makromolekyler


Lysosomala sjukdomar Problem i omsättningen av makromolekyler

Ett femtiotal enzymdefekter är kända ansamling av ”avfall”.

• Glykogenoser – Pompes sjukdom• Membranproteindefekter – Danons sjukdom• Sfingolipidoser – Fabrys sjukdom• Mukopolysackaridoser – Hurlers sjukdom• Oligosackaridoser

• Behandlingsmöjligheter utvecklas: Stamcellstransplantation. Enzymterapi.


Pompes sjukdom, glykogenos

Autosomalt recessiv

Enzymbrist ger oförmåga att bryta ned glykogen i lysosomerna

Enzymnivå styr allvarlighetsgrad

Infantil form (1: 100 000) -

Sen form ( 2:100 000)


Svaghet i prox muskulatur inkl andningsmuskulatur, mindre uttalad kardiellpåverkan


Danons sjukdom


X-bunden dominant mutation i LAMP 2 (membranprotein) – ansamling av glykogen och nedbrutna mitokondrier i lysosomernaPojkar får hypertrof kardiomyopati och WPW-syndrom i barndomen, flickor insjuknar i vuxen ålder

Fabrys sjukdom


X-bunden dominant , mutation ger enzymbrist som ger inlagringar av glykosfingolipider i kärlendotel, med lokal cirkulationspåverkan: hud, nerver, GI, njurar, CNS, hjärtaSmt-debut vanligast i vuxen ålder. Barn kan ha hudförändringar, distala smärtor, hornhinnegrumling

Fabrys sjukdom hos barn:

Brännande smärta i händer och fötter, som förvärras vid ansträngning

Angiokeratom

Anhidros

Grumling av hornhinnan


Mukopolysackaridoser, 7 typer

Hurlers sjukdom, MPS typ 1

Ovanligt! 1:100 000

Smt utvecklas successivt: ÖLI x flera, makroglossi, bråck, corneagrumling, karaktäristiskt utseende, stela leder, leverförstoring, hjärtproblem (kardiomyopati, klaffinlagringar), successiv utveckling av kardiorespiratorisk svikt

Stamcellstx, annars död i 10-20 åå


Men det vanliga är det vanliga ……


Hypertrof kardiomyopati hos spädbarnDifferentialdiagnoser

Diabetesfetopati?

Hypertoni-orsakad? ( vid akut debut/svår hypertoni kan en dilateradkardiomyopati bild ses)

Läkemedelsorsakad? – kortikosteroider

Metabol sjukdom?

Genetik? (tex Noonan, sakomermutationer mfl)


Diabetesfetopati


Diabetesfetopati

Bristande glukoskontroll i tidig graviditet – kopplad till ökad risk för VOC

Bristande glukoskontroll i sen graviditet

diabetesfetopati inkl övergående hypertrof kardiomyopati

• Inlagring av fett och glukos i hjärtmuskeln pga fetal hyperinsulinemi

• Lindrig LVOTO med hjärtsvikt.

- Understödjande behandling.

- Successiv regress efter att plasma-insulinnivåerna sjunkit, dvs klinförbättring inom 2-3 ve med ”supportive care”.

- Ekokardiografisk normalisering inom 6-12 månader.


Högdos steroider och omoget myokardium

Kortikosteroider kan orsaka övergående hypertrof kardiomyopati

• Hypertoni-associerat. Omoget myokard mer känsligt!

• Direkt trofisk effekt - specifikt för spädbarn. Myocythypertrofi medierad via IGF1 eller dess receptorer (ökad densitet neonatalt). Effekt potentieras vid samtidig insulinbehandling


Vad behöver jag komma ihåg?


Dilaterad eller hypertrof kardiomyopati utan annan säker genes

Metabol utredning!

S-Ca! D-vitaminbrist?

Fastställd eller misstänkt metabol sjukdom

Kardiell screening! Ekg + ultraljud


Svårt sjukt spädbarn

Sepsis?

Duktusberoende hjärtfel?

Metabol sjukdom – med eller utan kardiell påverkan?


Akut metabol kris

Ospecifika symtom: failure to thrive, slöhet, kräkningar, diarré, irritabilitet, hypotonus, tachypne, koma, kramper, svårigheter att hålla temperaturen, ofta svårkorrigerad acidos.

Diff- diagnos till sepsis, duktusberoende hjärtfel….

Behandlingsprincip:a) Stoppa vanlig näringstillförsel b) Häv katabolismen – ge glukos iv. c) Aktivera enzym genom tillförsel av kofaktorer. d) Eliminera toxiska metaboliter, acidoskorrektion


PM för provtagning


Hjälp finns:

CMMSCentrum för medfödda metabola

sjukdomar08-517 700 00

”Metabol-konsult”


Metabola sjukdomar ( och hjärtat)

Multidisciplinär medvetenhet för att fånga diagnoserna

Multidisciplinärt samarbete för uppföljning och behandling


Hjärtat och metabola sjukdomarsbkf.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/17...Heterogen...

Documents

Transcript of Hjärtat och metabola sjukdomarsbkf.barnlakarforeningen.se/wp-content/uploads/sites/17...Heterogen...