Histiozytosen – eine seltene Gruppe von...

C. Doberauer

Klinik für Innere Medizin

Histiozytosen – eine seltene Gruppe von Erkrankungen

Hannover, 22. Januar 2016

Histiozytosen

Einteilung

� Histiozytosen dendritischer Zellen- Langerhans-Zell-Histiozytose

-- Langerhans-Zell-Sarkom

� Histiozytosen von Makrophagen- Juveniles Xanthogranulom- Multizentrische Retikulohistiozytose- Morbus Erdheim-Chester

-- Histiozytäres Sarkom-- (Myelo)monozytäre Leukämie

- Rosai-Dorfman-Erkrankung

Histiozytosen

Histopathologie

� Langerhans-Zell-Histiozytose- Immunhistochemisch CD1a, CD207 (Langerin), S100

� Juvenile Xanthogranuloma-Familie einschl. Morbus Erdheim-Chester- Immunhistochemisch CD14, CD68, CD163, Faktor 13a, Fascin,

S100� Rosai-Dorfman-Erkrankung

- Immunhistochemisch CD14, CD68, CD163, Fascin, S100

Cave:Überlappungen aller Subgruppen in einem Patienten möglich.Involution der Läsionen im Verlauf mit nur noch Fibrose, xanthomatösen Histiozyten und vereinzelt inflammatorischenZellen. Proliferationsraten ~ 10 %.

Histiozytosen

Immunhistochemie LCH

H&E S100

CD1a CD207

Picarsic et al, Hematol Oncol Clin N Am 2015; 29: 799-823

Histiozytosen

Genmutationen bei LCH

MAPK-Signaltransduktionsweg

BRAF (45-65 %) →

MAP2K1 (10-28 %) →

Badalian-Very et al, Blood 2010; 116: 1919-23

Rollins, Hematol Oncol Clin N Am 2015; 29: 839-851

Histiozytosen

Modell Pathogenese LCH

Berres et al, J Exp Med 2014; 211: 669-683

Collin et al, Hematol Oncol Clin N Am 2015; 29: 825-838

Histiozytosen

Definition LCH

� Neoplasie myeloischer Vorstufen dendritischer Zellen mit immunhistochemisch Positivität für CD1a und CD207 sowie Aktivierung der Mitogen-aktivierten Protein-Kinase (MAPK)

� Klinisches Bild wahrscheinlich in Relation zum Stadium der Entwicklung somatischer MAPK-Mutationen

� Als dendritische Zellen Funktionen der Antigenpräsentation und Aktivierung einer Immunreaktion mit histologisch begleitend inflammatorischen Veränderungen

LCH im Erwachsenenalter

Epidemiologie

� Exakte Inzidenz und Prävalenz bei Erwachsenen nicht bekannt (geschätzt 1 - 2 Patienten pro 1.000.000 Erwachsenen pro Jahr; 8 – 9 Patienten pro 1.000.000 Kinder/Jugendliche < 15 Jahre; Umwelteinflüsse, z. B. Rauchen bei isoliertem Lungenbefall?)

� Frauen erkranken häufiger als Männer

� Bevorzugtes Manifestationsalter 3. - 4. Lebensjahrzehnt

� Familiäre Häufung

� Assoziation mit malignen Tumoren

� Entwicklung zu einem Langerhans-Zell-Sarkom möglich


Diagnostik

� Anamnese und körperliche Untersuchung (insbesondere Inspektion von Haut und sichtbaren Schleimhäuten)

� Sonographie von Hals mit Schilddrüse, Abdomen und Pelvis, Röntgen und ggf. HRCT des Thorax, low-dose-CT oder NMR des Skeletts, NMR des Schädels, Labor mit Blutbild, klinischer Chemie und Urinstatus

� Fakultativ Skelettszintigraphie, PET-Scan oder PET-CT, Knochenmarksbiopsie (vor allem bei Bizytopenie) und andere symptomorientierte Untersuchungen (z. B. Hormone)

� Experimentell Bestimmung von genomischen Veränderungen in mononuleären Zellen (z. B. BRAF- oder MAP2K1-Mutationen in Knochenmark, Blut, Gewebe)


Hautbefall


Schleimhaut

Cisternino et al, Int J Clin Exp Path 2015; 8: 13539-13545


Gastrointestinaler Befall


Histopathologie Magen

CD68S100CD1a

H&EH&E

Morbus Erdheim-Chester



Histopathologie Dickdarm

CD68H&E


Merkmale

� Neoplasie myeolischer Vorstufen mit immunhistochemischer Positivität für CD14 und CD68 sowie Aktivierung der Mitogen-aktivierten Protein-Kinase (MAPK)

� Histologisch Infiltrate durch Lipid beladene Makrophagen, mehrkernige Riesenzellen, Lymphozyten und Histiozyten mit umgebender Fibrose

� Klinisch ubiquitärer Befall möglich mit insbesondere Knochenmark-beteiligung, Sklerosierung langer Röhrenknochen, kardiovaskulärerInfiltration, „haarigen“ Nieren, Retroperitonealfibrose und Gehirn-beteiligung


Röntgen lange Röhrenknochen


Computertomographie lange Röhrenknochen


Fibrosierung und Sklerosierung


Knochenbefall


Lungenbefall

Araujo et al, Case Rep Radiol 2015: 536328


Lungenbefall


Befall ZNS

Ohne KM

Mit KM

Ghafoori et al, Arch Iran Med 2015; 18: 193-195


Befall ZNS


Befall ZNS

Verlauf 3 Jahre Verlauf 7 Jahre

Prosch et al, AJNR 2007; 28: 1022-1028


Leberbefall

Araujo et al, Case Rep Radiol 2015: 536328

CD1aH&E


Verlauf

� Befall jedes Organs möglich, allein („single system disease“, 3/5) oder mehrere Organe sequentiell bzw. parallel („multisystem disease“, 2/5),mögliche Risikoorgane Knochenmark, Milz, Leber, Gehirn (?)

� Drohende Organdysfunktion durch Fibrosierung (z. B. Lungen, Leber),Instabilität (z. B. Knochen) oder Funktionsausfall (z. B. Hypophyse)

� Hohe Variabilität mit spontanen Rückbildungen an Haut (bis 70 %), Lungen (bis 50 %) und anderen Organen (selten), langsame und schnelle Entwicklungen

� Aktive Erkrankung mit den Kategorien Regression, stabile Erkrankung und Progression, nichtaktive Erkrankung mit potentieller Reaktivierungim selben oder anderen Organen (1/3 der Patienten)

Eigene Daten: 47/132 Patienten ~ 36 % binnen Median 7 Jahre


LCH und maligne Neoplasien

� Auftreten der LCH: meist vor oder gleichzeitig mit malignen Neoplasien, selten nach Diagnose eines Malignoms

Eigene Daten: 18/132 Patienten ~ 14 % bei Median 39 Jahren

� Histopathologie maligner Neoplasien: insbesondere maligne Lymphome, solide Tumore

Haupt et al, in Histiocytic Disorders in Children and Adults; Egeler 2005

� Langerhans-Zell-Sarkom: sehr seltene Erkrankung, sowohl de novo als auch aus einer vorangegangenen LCH

Lee et al, J Korean Med Sci 2006; 21: 577-580

� Behandlung eines Langerhans-Zell-Sarkoms: keine Richtlinien bekannt, bevorzugt multimodal

Howard et al, Cancer Treat Rev 2015; 41: 320-331


LCH und Morbus Hodgkin


Maßnahmen bei isoliertem Lungenbefall

� Nichtrauchen, insbesondere zur Prävention zusätzlicher ErkrankungenEigene Daten: 60 % Regression

� Prednison 1 mg/kg/Tag po (max. 50 mg) über 6 Monate bei symptomatischen Patienten mit progredienten nodulären Läsionen

Feuillet et al, Presse Med 2010; 39: 107-115

� Azathioprin 2 mg/kg/Tag po bei steroidabhängigem Verlauf

� Cladribin 0,14 mg/kg/Tag sc Tage 1-5 alle 4 WochenLorillon et al, Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 930-932

� Lungentransplantation (20 % Reaktivierungen im Transplantat)Dauriat et al, Transplantation 2006; 81: 746-750


Maßnahmen bei isoliertem Hautbefall

� Topisch Glukokortikoidsalbe, Tacrolimussalbe, ggf. PUVA-TherapieImafuku et al, Br J Dermatol 2007; 157: 1277-1279

� Systemisch Methotrexat 20 mg/m²/Woche po über mindestens 6 MonateSteen et al, Br J Dermatol 2001; 48: 44-49

oder Thalidomid 100-200 mg/Tag po über 6-12 Monate Sander et al, Dermatology 2004; 208: 149-152


Maßnahmen bei unilokulärem Knochenbefall

� Ohne Frakturgefahr Biopsie, Kürettage und/oder Methylprednisolon 40-160 mg lokal, Resektion

� Mit Frakturgefahr Excochleation mit Spongiosaplastik, Osteosynthese

� Bei drohendem neurologischem Defizit oder hohem Operationsrisiko Radiotherapie 16-24 Gy

� Bei „Risikoläsionen“ (temporale, maxillofaziale oder orbitale Läsionen mit bei Kindern erhöhtem Risiko für eine ZNS-Beteiligung) lokale Therapiemaßnahmen und engmaschige Kontrollen

Eigene Daten: keine Reaktivierung


Operation eines eosinophilen Granuloms der Kalotte


Maßnahmen bei multilokulärem Knochenbefall

� Bevorzugt supportiv Bisphosphonat intravenös oder oral über mindestens 12 Monate

Sivendran et al, Int J Haematol 2011; 93: 782-786

� Bei rascher Progression und/oder kritischen Lokalisationen mit intrakranieller oder intraspinaler Tumorausbreitung zytostatische Chemotherapie wie bei Multisystemerkrankung


Maßnahmen bei Befall des ZNS

� Lokalisiert mittels Resektion oder Radiotherapie

� Systemisch bevorzugt mit Cladribin allein oder in Kombination mit Cytarabin


Befall ZNS

01/2012 10/2012


Maßnahmen bei Multisystembefall

� Bisheriger Standard Induktionstherapie mit Prednison 1 mg/kg/Tag pound Vinblastin 6 mg/m²/Woche iv über 6 Wochen gefolgt von einerErhaltungstherapie mit Prednison 1 mg/kg/Tag po Tage 1-5 alle 3 Wochen, Vinblastin 6 mg/m² iv Tag 1 alle 3 Wochen und 6-Mercaptopurin 30 mg/m²/Tag po über 6 oder 12 Monate

Eigene Daten: Regressionen in 40 %

� Aktuell Cladribin 0,14 mg/kg/Tag sc Tage 1-5 alle 4 Wochen oder Cladribin 5-9 mg/m²/Tag iv Tage 1-5 und Cytarabin 1000 mg/m²/Tag iv Tage 1-5 alle 4 Wochen

Eigene Daten: Regressionen in 65 %

oder Etoposid 100 mg/m²/Tag iv Tage 1-3 alle 3 Wochen


Therapieverlauf im Rahmen der LCH-A1-Studie

Von Stebut et al: Arch Dermatol 2008; 144: 649-653


Weitere Optionen bei Multisystembefall

� Bei lebensbedrohlich aggressiven Verläufen allogene Stammzell-Transplantation

Veys et al, Br J Haematol 2015; 169711-718

� Bei chronisch rezidivierenden Verläufen antiinflammatorische, antiangiogenetische und antiproliferative Kombination aus Rofecoxib/Pioglitazon/Trofosmamid

Reichle et al, Brit J Hematol 2005; 128: 730-736

� Intensive zytostatische Chemotherapie (MACOP-B)Derenzini et al, BMC Cancer 2015; 15: 879-884

� Monotherapie mit Clofarabin (Purinanalogon)Simko et al, Pediatr Blood Cancer 2014; 61: 479-487


Weitere Optionen bei Multisystembefall

� Experimentell Kinaseinhibitor Imatinib (Hemmung der Differenzierung von CD34 positiven Vorläuferzellen zu dendritischen Zellen)

Janku et al, J Clin Oncol 2010; 28: e633-636

� oder Vemurafenib (Hemmung der aktivierten BRAF-Kinase)Haroche et al, J Cin Oncol 2015; 33: 411-418

Aktuelle Studien: bei BRAF V600-Mutation Dabrafenib allein odermit Trametinib zur Vermeidung einer Resistenz,bei MAP2K1-Mutation Trametinib

Cave:Kutanes Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, DRESS-Syndrom. Bisher keine Resistenzentwicklung.

Histiozytosen

Wirksamkeit von Vemurafenib

ECD ECD und LCH

Histiozytosen

Zusammenfassung

� LCH und ECD sind Neoplasien myeloischen Ursprungs mit klonalerProliferation von CD1und CD207 bzw. CD14 und CD68 positiven Zellenund begleitender entzündlicher Reaktion

� In 75 % bzw. mehr als 50 % der Fälle finden sich Treibermutationen des MAPK-Signalweges

� Diese Histiozytosen können alle Organe betreffen

� Die Therapie richtet sich nach Ausdehnung, Organdysfunktion und Verlauf

� Neben lokalen Therapiemaßnahmen kommen immunmodulierende, immunsuppressive, zytotoxische und neuMAPK-Inhibitoren in Betracht

� Maligne Formen sind möglich

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