Hipertensión pulmonar (I). Hipertensión arterial pulmonar Residencia 17/241 Hipertensi… · La...

Medicine. 2017;12(45):2655-73 2655

Hipertensión pulmonar (I). Hipertensión arterial pulmonarS. Cadenas Menéndeza,*, J. Martín Moreirasb, P. Álvarez Vegaa, D. González Calleb, A. Oterino Manzanasb, P. Escribano Subiasc y P.L. Sánchez Fernándezb

Servicios de aNeumología y bCardiología. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Salamanca. España. cUnidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

ResumenIntroducción. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad vascular pulmonar, que se de-fine en el cateterismo cardíaco derecho, una vez descartadas las principales causas de hipertensión pulmonar precapilar, especialmente enfermedad respiratoria y enfermedad tromboembólica crónica.

Diagnóstico y clasificación. El estudio de un paciente con HP se realiza a través de un algoritmo en el que se van descartando, por orden de frecuencia, las causas más comunes de HP, cardíacas y respirato-rias. Finalmente, si existe sospecha de HAP, se debe realizar un cateterismo cardíaco derecho diagnósti-co, además de solicitar los estudios pertinentes para valorar la presencia de alguna de las condiciones asociadas a este diagnóstico: colagenosis, infección por el VIH, cardiopatía congénita e hipertensión portal.

Tratamiento. En los últimos años se han producido grandes avances en el manejo de los pacientes con HAP, gracias a la aparición de nuevos fármacos y a su utilización en combinación, mediante una estrate-gia estructurada y dirigida por objetivos.

AbstractPulmonary hypertension (I). Arterial pulmonary hypertensionIntroduction. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a pulmonary vascular disease, defined on right cardiac catheterisation, once the principal causes of precapillary pulmonary hypertension have been ruled out; in particular, respiratory disease and chronic thromboembolic disease.

Diagnosis and classification. HP patients are studied using an algorithm which rules out the most common cardiac and respiratory causes of HP, in order of frequency. Finally, if APH is suspected, a diagnostic right cardiac catheterisation must be performed, and the pertinent studies to assess the presence of any of the conditions associated with this diagnosis: collagenosis, HIV infection, congenital heart disease and portal hypertension.

Treatment. Recent years have seen major advances in the management of APH patients, thanks to new drugs and their use in combination, using structured, target-driven strategies.

Palabras Clave:

- Hipertensión arterial pulmonar

- Cateterismo cardíaco derecho

- Enfermedad tromboembólica crónica

Keywords:

- Arterial pulmonary hypertension

- Right cardiac catheterisation

- Chronic thromboembolic disease

ACTUALIZACIÓN

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) continúa siendo una enfermedad infradiagnosticada y de mal pronóstico. Su baja incidencia y complejidad, sumada al gran número de efectos secundarios e interacciones de los fármacos aproba-dos para su tratamiento, hacen que el seguimiento de estos

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

ENFERMEDADES CARDIOLÓGICAS (XI)

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pacientes deba realizarse únicamente en centros con expe-riencia suficiente en el diagnóstico y tratamiento de esta pa-tología.

A finales de 2015, se publicó la nueva edición de la guía de hipertensión pulmonar (HP) de las sociedades euro-peas de respiratorio y cardiología1, con la incorporación de importantes novedades: la revisión de los objetivos del trata-miento con información pronóstica, un algoritmo de trata-miento totalmente modificado que incorpora los nuevos fár-macos aprobados, con sus respectivos niveles de evidencia y de forma jerarquizada, de acuerdo con el diseño de los ensa-yos clínicos y/o metaanálisis.

Grados de recomendación y niveles de evidencia

En esta actualización utilizaremos los grados de recomenda-ción y niveles de evidencia asignados en las guías europeas vigentes1 (tablas 1 y 2).

Definiciones y clasificación clínica

A la hora de abordar la HAP, el punto de partida es un buen diagnóstico. Este punto es crítico, ya que el diagnóstico de una condición rara, la HAP, se realiza en el contexto de un problema muy prevalente como es la HP secundaria a enfer-medad pulmonar y/o cardíaca.

Cuando hablamos de HAP nos referimos exclusivamente al grupo 1 de la clasificación actualizada de Niza y, más con-cretamente, a una HP precapilar, definida por una presión de enclavamiento pulmonar (PEP) igual o inferior a 15 mm Hg y unas resistencias vasculares pulmonares (RVP) superiores a 3 UW (unidades Wood), donde se han descartado razonada y racionalmente otras causas de HP precapilar: enfermedad respiratoria con o sin síndrome de apnea-hipoapnea del sue-ño (SAHS) asociado, HP tromboembólica crónica y las raras condiciones del grupo 5 donde la HP puede ser precapilar, con especial atención a los procesos hematológicos, donde el tratamiento con fármacos específicos debe considerarse indi-vidualmente y siempre bajo una monitorización estrecha.

Estas son las definiciones clínicas y fisiopatológicas más importantes (tabla 3)1:

1. La HP es un estado hemodinámico y fisiopatológico definido como un aumento de la presión arterial pulmonar media (PAPm) igual o mayor a 25 mm Hg en reposo medido mediante cateterismo cardíaco derecho (CCD) (tabla 4). La HP puede observarse en múltiples situaciones clínicas (tabla 4).

2. La HAP (grupo 1) es una entidad clínica caracterizada por HP precapilar (tabla 3) y resistencia vascular pulmonar mayor de 3 UW en ausencia de otras causas de HP preca-pilar como la HP secundaria a enfermedad pulmonar, HP tromboembólica crónica u otras enfermedades raras (tabla 4). La HAP incluye diferentes formas que comparten un cuadro clínico similar y cambios patológicos de la micro-circulación pulmonar prácticamente idénticos (tabla 4).

TABLA 1Grados de recomendación en las guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Grado de recomendación Definición Expresiones propuestas

Clase I Evidencia y/o acuerdo general en que un determinado procedimiento diagnóstico/tratamiento es beneficioso, útil y efectivo

Se recomienda/ está indicado

Clase II Evidencia conflictiva y/o divergencia de opinión acerca de la utilidad/eficacia del tratamiento

Clase IIa El peso de la evidencia/opinión está a favor de la utilidad/eficacia

Se debe considerar

Clase IIb La utilidad/eficacia está menos establecida por la evidencia/opinión

Se puede recomendar

Clase III Evidencia o acuerdo general en que el tratamiento no es útil/efectivo y en algunos casos puede ser perjudicial

No se recomienda

Adaptada de Galie N, et al1.

TABLA 2Niveles de evidencia en las guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Nivel de evidencia A Datos procedentes de múltiples ensayos clínicos aleatorizados o metaanálisis

Nivel de evidencia B Datos procedentes de un único ensayo clínico aleatorizado o de grandes estudios no aleatorizados

Nivel de evidencia C Consenso de opinión de expertos y/o pequeños estudios, estudios retrospectivos, registros

Adaptada de Galie N, et al1.

TABLA 3Definiciones hemodinámicas de la hipertensión pulmonar. Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Definición Características Grupo clínico

HP PAPm ≥ 25 mm Hg Todos

HP precapilar PAPm ≥ 25 mm Hg

PEP ≤ 15 mm Hg

1. Hipertensión arterial pulmonar

3. HP secundaria a enfermedades pulmonares

4. HP tromboembólica crónica

5. HP de mecanismo no aclarado o multifactorial

HP poscapilar PAPm ≥ 25 mm Hg

PEP > 15 mm Hg

2. HP secundaria a cardiopatía izquierda

5. HP de mecanismo desconocido o multifactorial

HP poscapilar aislada GTPd < 7 mm Hg y/o

RVP ≤ 3 UW

HP combinada precapilar y poscapilar

GTPd ≥ 7 mm Hg y/o

RVP ≥ 3 UW

GTPd: gradiente transpulmonar diastólico (PAPm – PEP media); HP: hipertensión pulmonar; PAPm: presión arterial pulmonar media; PEP: presión de enclavamiento pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar; UW: unidades de Wood.Adaptada de Galie N, et al1.

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HIPERTENSIÓN PULMONAR (I). HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

3. No hay evidencia suficiente para apoyar la definición de HP de ejercicio.

La clasificación clínica de la HP (tabla 4) pretende cate-gorizar múltiples entidades clínicas en 5 grupos por similitud en la presentación clínica, hallazgos patológicos, característi-cas hemodinámicas y estrategia de tratamiento.

En la tabla 5 se recoge la clasificación de la HAP asocia-da a cardiopatías congénitas.

Epidemiología e historia natural

La historia natural de la HAP se ha modificado en la última década con la aparición de nuevos fármacos y estrategias de tratamiento. En la década de los ochenta, la supervivencia media era de 2,8 años.

En España, los datos del Registro Español de Hiperten-sión Pulmonar (REHAP)2 ponen de manifiesto una inci-

TABLA 4Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar. Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Grupo de hipertensión pulmonar Subgrupo

1. Hipertensión arterial pulmonar 1.1. Idiopática

1.2. Heredable

1.2.1 Mutación BMPR2

1.2.2 Otras mutaciones

1.3. Inducida por drogas y toxinas

1.4. Asociada con

1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo

1.4.2. Infección por el VIH

1.4.3. Hipertensión portal

1.4.4. Cardiopatías congénitas

1.4.5. Esquistosomiasis

1´. Enfermedad venooclusiva pulmonar/hemangiomatosis capilar pulmonar

1´.1. Idiopática

1´.2. Heredable

1´.2.1. Mutación en EIF2AK4

1´.2.2. Otras mutaciones

1´.3. Inducida por drogas, toxinas o radiación

1´.4. Asociada con:

1´.4.1 Enfermedad del tejido conectivo

1´.4.2. Infección por el VIH

1´´. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

2. Hipertensión pulmonar secundaria a cardiopatía izquierda

2.1. Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo

2.2. Disfunción diastólica del ventrículo derecho

2.3. Valvulopatías

2.4. Obstrucción del tracto de entrada/salida del ventrículo izquierdo congénita/adquirida y miocardiopatías congénitas

2.5. Estenosis congénita/adquirida de las venas pulmonares

3. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedades pulmonares/hipoxia

3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

3.2. Enfermedad intersticial pulmonar

3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo

3.4. Trastornos respiratorios del sueño

3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar

3.6. Exposición crónica a grandes alturas

3.7. Enfermedades del desarrollo pulmonar

4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y otras obstrucciones de arterias pulmonares

4.1. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

4.2. Otras obstrucciones de arterias pulmonares

4.2.1. Angiosarcoma

4.2.2. Otros tumores intravasculares

4.2.3. Arteritis

4.2.4. Estenosis congénita de las arterias pulmonares

4.2.5. Parásitos (hidatidosis)

5. Hipertensión pulmonar de mecanismo desconocido y/o multifactorial

5.1. Trastornos hematológicos: anemia hemolítica crónica. Trastornos mieloproliferativos, esplenectomía

5.2. Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis

5.3. Trastornos metabólicos: enfermedades de depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos

5.4. Otros: microangiopatía trombótica tumoral pulmonar, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica (con o sin diálisis), hipertensión pulmonar segmentaria

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.Adaptada de Galie N, et al1.


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dencia anual de HAP de 3,2 casos/millón de habitantes adultos y una prevalencia de 16 casos/millón de habitantes adultos. La incidencia y la prevalencia en la HAP idio-pática son respectivamente, de 1,2 y 4,6 casos/millón de habitantes adultos.

Se observa una tendencia a un incremento en la edad media, con un número mayor de pacientes con más de 70 años en los registros actuales. En el REHAP, la edad media de los pacientes con HAP es de 45 ± 17 años (46 ± 18 años en la forma idiopática), con claro predominio del sexo feme-nino, especialmente en pacientes jóvenes. La supervivencia de los pacientes con HAP se ha duplicado en los últimos años. En el REHAP, la supervivencia de los pacientes con HAP a 1, 3 y 5 años es del 87, 75 y 54%, respectivamente; y para la HAP idiopática, 89, 77 y 68%, respectivamente2. El grupo 2 constituye la causa más frecuente de HP, seguida del grupo 3. La incidencia anual de hipertensión tromboembóli-ca crónica (HTEC) en el REHAP es de 0,9 casos/millón de habitantes adultos, con una prevalencia de 3,2 casos/millón de habitantes adultos. La HTEC supone el 15% de los pa-cientes con HP incluidos en este registro3.

Genética en la hipertensión arterial pulmonar

Las mutaciones heterocigotas del gen BMPR2 causan apro-ximadamente el 75% de los casos de HAP familiar y hasta el 25% de los casos de HAP aparentemente esporádica. BMPR2 codifica un receptor de tipo 2 para proteínas morfogenéticas óseas que participan en el control de la proliferación celular vascular. Se han identificado mutaciones de genes que codi-

fican la cinasa 1 similar a los receptores de activina y del gen de la endoglina en pacientes con HAP e historia personal o familiar de telangiectasia hemorrágica hereditaria, además de los genes BMPR1B y SMAD9, lo que indica que los miem-bros de la familia del factor de crecimiento transformador beta (TGF- ) desempeñan un papel importante en la HAP. La secuenciación completa del genoma ha identificado mu-taciones heterocigotas raras en genes que codifican proteí-nas, como caveolina-1 y el miembro 3 de la subfamilia del canal de potasio K (KCNK3)1.

Pruebas necesarias para el diagnóstico y clasificación de la hipertensión pulmonar

El proceso diagnóstico de HP parte de una sospecha clínica, tras la que se solicitará un ecocardiograma, y en función de la probabilidad de HP y la coexistencia de enfermedad car-díaca izquierda y/o respiratoria que justifique los hallazgos ecocardiográficos, se valorará la conveniencia de ampliar el estudio de HP y realizar un CCD diagnóstico. Hay que tener en cuenta que en muchos casos pueden coexistir dos o más causas de HP. Para establecer un diagnóstico de HAP (grupo 1) es necesario haber descartado previamente el resto de gru-pos etiológicos (2, 3, 4 y 5) que pueden producir esta enfer-medad. El algoritmo de diagnóstico de HP se describe en la figura 1.

Hallazgos clínicos

La clínica es muy inespecífica y está relacionada sobre todo con la disfunción del ventrículo derecho (VD). En fases ini-ciales, la sintomatología aparecerá únicamente con los gran-des esfuerzos pero, a medida que la HP va progresando, se intensifica, hasta poder llegar a aparecer en reposo. Entre estos síntomas se encuentran la disnea, la angina y el síncope. En la exploración física es importante la detección de sínto-mas congestivos (tabla 6).

Electrocardiograma

Aunque puede ser de gran ayuda, hay que tener en cuenta que un electrocardiograma (ECG) normal no excluye el diagnóstico. Los hallazgos más frecuentes que podemos en-contrar en la HP son: P. pulmonale, desviación derecha del eje cardíaco, hipertrofia del VD, bloqueo completo de rama de-recha y prolongación del complejo QT.

Radiografía de tórax

Al igual que en el caso anterior, los hallazgos son muy fre-cuentes pero muy inespecíficos: dilatación de arteria pulmo-nar central asociada a pérdida de vasculatura periférica, au-mento de la silueta de la aurícula derecha (AD) y VD. Es útil

TABLA 5Clasificación de la hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas. Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Cardiopatía congénita

1. Síndrome de Eisenmenger

Incluye todos los grandes defectos intracardíacos o extracardíacos que comienzan con cortocircuitos sistemicopulmonares y progresan con el tiempo a un aumento importante de la RVP, así como inversión de la dirección del cortocircuito (pulmonar-sistémico) o cortocircuito bidireccional; se suelen asociar con cianosis, policitemia secundaria y afección multiorgánica

2. HAP asociada a cortocircuitos de predominio sistemicopulmonar

Corregibles

No corregibles

Incluye defectos moderados a grandes; la RVP está de leve a moderadamente aumentada, predomina aún el cortocircuito sistemicopulmonar, mientras que la cianosis en reposo no es un rasgo típico

3. HAP con defectos pequeños/casuales

Marcada elevación de la RVP en presencia de defectos cardíacos pequeños (habitualmente defectos del septo interventricular con diámetro efectivo medido por ecocardiograma < 1 cm y defectos del septo interauricular con diámetro efectivo medido por ecocardiograma < 2 cm) que no implican por sí mismos un incremento de la RVP; el cuadro clínico es muy similar al de la HAP idiopática. El cierre de estos defectos está contraindicado

4. HAP tras corrección del defecto

La cardiopatía congénita se ha corregido, pero la HAP persiste inmediatamente tras la corrección o recurre/se desarrolla meses o años después de la corrección en ausencia de lesiones hemodinámicas postquirúrgicas significativas

HAP: hipertensión arterial pulmonar; RVP: resistencias vasculares pulmonares.Adaptada de Galie N, et al1.

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para realizar un correcto diagnóstico diferencial con las pa-tologías que pueden causar HP de grupo 2 y grupo 3.

Evaluación de la función respiratoria y del intercambio de gases

La exclusión de patología respiratoria como causa de HP precapilar es preceptiva para poder establecer el diagnóstico de HAP. El estudio debe incluir: espirometría forzada, volú-menes pulmonares y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Debe interrogarse por síntomas de SAHS y realizar poligrafía respiratoria en caso de sospecha clínica, dado que su asociación a patología respiratoria y/o cardíaca puede justificar HP fuera de proporción.

Ecocardiografía

Es la primera prueba a realizar ante una sospecha clínica de HP. En ella se podrá determinar la probabilidad de la HP de acuerdo con la velocidad pico de regurgitación tri-cuspídea y la presencia de otros signos ecocardiográficos de HP, al tiempo que nos permite descartar cardiopatía izquierda, causa más frecuente de HP. En la tabla 7 se des-criben los criterios ecocardiográficos que determinan una probabilidad alta, intermedia o baja de HP. En caso de probabilidad alta o intermedia en pacientes con factores de riesgo o enfermedades asociadas a la HAP se debe com-pletar el estudio de HP, incluyendo la realización de un CCD (tabla 8).

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar (valorar síntomas, signos, factores de riesgo, electrocardiograma, PFP más difusión de monóxido de carbono, radiografía de tórax, tomografía computadorizada de alta resolución y gases arteriales). CC: cardiopatía congénita; CCD: cateterismo cardíaco derecho; ETC: enfermedad del tejido conectivo; EVOP: enfermedad pulmonar venooclusiva; HP: hipertensión pulmonar; HPoPu: hipertensión portopulmonar; HTEC: hipertensión tromboembólica crónica; PAPm: presión arterial pulmonar media; PEP: presión de enclavamiento pulmonar; RVP: resistencias vasculares pulmonares; VD: ventrículo derecho; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Probabilidad ecocardiográfica intermedia-alta de HP

Considerar cardiopatía izquierda y/o enfermedad

respiratoria como causas más probables1

¿Se confirma el diagnóstico de cardiopatía izquierda y/o enfermedad respiratoria?

Sí , con concordancia entre la severidad de la/s enfermedades

de base y el grado de HP/disfunción de VD

Optimizar el manejo terapéutico de la/s enfermedades de base

Defectos de perfusiónPosible HTEC:

Solicitar angioTC +CCD ± arteriografía pulmonar

SÍ: Posible HAP, estudiar condiciones asociadas: ETC, VIH, CC, HPoPu, fármacos/

tóxicos, EVOP

Sí , sin concordancia entre la severidad de la/s enfermedades

de base y el grado de HP/disfunción de VD

No

Remitir a un centro experto en HP

Gammagrafía de ventilación/perfusión pulmonar

(remitir a centro experto en HP)

No defectos de perfusión: Realizar CCD:

PAPm ≥ 25 mm Hg,PEP ≤ 15 mm Hg y

RVP > 3 UW

No: considerar otras causas


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Gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión

En todo paciente diagnosticado de HP se debe realizar una gammagrafía de ventilación/perfusión para descartar HTEC (grupo 4). La gammagrafía presenta mayor sensibilidad que la angio-tomografía computarizada (angio-TC) para la de-tección de trombos, por lo que se ha establecido como la prueba de elección. Una gammagrafía V/Q normal o de pro-babilidad baja excluye el diagnóstico de HTEC, ya que pre-senta una sensibilidad del 90-100% y una especificidad del 94-100%.

Tomografía computarizada de alta resolución

Su utilidad es muy amplia, ya que permite obtener informa-ción sobre estructuras vasculares, cardíacas, de parénquima pulmonar y mediastino. Un aumento del diámetro de la AP igual o mayor a 29 mm o del cociente diámetro pulmonar: aorta ascendente igual o superior a 1,0 es sugestivo de HP. Puede orientarnos sobre el diagnóstico de HP venooclusiva y es mandatoria en los pacientes con esclerodermia para la valoración de la fibrosis pulmonar.

Resonancia magnética cardíaca

Proporciona una herramienta de primer orden en el segui-miento de los pacientes con HAP, mediante la evaluación más precisa posible de la morfología, masa y función del VD, a diferencia de la evaluación con ecocardiografía en la que se utilizan parámetros subrogados de tamaño y función al no poder medirse estos por la compleja anatomía del VD, ade-más de ser independiente de la calidad de la ventana ultrasó-nica torácica. Se han identificado varios parámetros de es-tructura y función biventricular (volumen del VD aumentado y volumen del ventrículo izquierdo disminuido, fracción de eyección del VD —FEVD—, gasto cardíaco —GC—), con valor pronóstico y se ha demostrado su utilidad en el segui-miento a largo plazo al detectar disfunción ventricular dere-cha antes de la aparición de síntomas4,5. En el seguimiento de nuestros pacientes con HAP utilizamos los parámetros de volumen y masa ventricular según las referencias para sexo y edad de la última revisión de Kawel-Boehm et al6; la FEVD (FEVD menor de 35% como punto de corte de mal pronós-tico); la pulsatilidad de la arteria pulmonar (distensibilidad), que refleja la poscarga dinámica; la interdependencia ventri-cular, mediante la morfología del septo interventricular y el índice de volumen telediastólico VI, y el realce tardío del miocardio tras la administración de gadolinio para detectar fibrosis miocárdica.

Arteriografía pulmonar

Tiene utilidad en pacientes con sospecha diagnóstica de HTEC a la hora de evaluar cirugía de endarterectomía pul-monar o angioplastia de las arterias pulmonares.

TABLA 6Clase funcional adaptada a la hipertensión pulmonar

Clase funcional Definición

I Pacientes con HP que no tienen limitación en la actividad física usual; regularmente la actividad física no causa incremento de la disnea (asfixia), no causa fatiga (cansancio), dolor en el pecho o presíncope (pérdida de conciencia)

II Pacientes con HP que presentan una limitación moderada en sus actividades físicas. No sienten malestar al reposar o descansar, pero la actividad física normal causa aumento de la disnea (asfixia), fatiga, dolor en el pecho o presíncope (pérdida de conciencia)

III Pacientes con HP que tienen una limitación muy marcada en su actividad física. No sienten malestar al descansar o reposar, pero la menor actividad física normal causa un aumento de la disnea (asfixia), fatiga (cansancio), dolor en el pecho y presíncope (pérdida de conciencia)

IV Pacientes con HP que son incapaces de realizar una actividad física y al descansar presentan síntomas de falla ventricular derecha. La disnea (asfixia) y la fatiga (cansancio) pueden presentarse al reposar o descansar y los síntomas se incrementan con las más mínima actividad física

HP: hipertensión pulmonar.

TABLA 7Probabilidad ecocardiográfica de hipertensión pulmonar. Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Velocidad pico de la regurgitación tricuspídea

(m/s)

Presencia de otros signos ecocardiográficos de

hipertensión pulmonar*

Probabilidad ecocardiográfica de

hipertensión pulmonar

≤ 2,8 o no medible No Baja

≤ 2,8 o no medible SíIntermedia

2,9/3-4 No

2,9/3-4 SíAlta

> 3,4 No requeridos

*Signos ecocardiográficos que indican hipertensión pulmonar empleados para evaluar la probabilidad de hipertensión pulmonar además de la medición de la velocidad de regurgitación tricuspídea.Ventrículos: relación dimensión VD/VI basal mayor de 1,0; aplanamiento del septo interventricular (índice de excentricidad del VI mayor de 1,1 en sístole o diástole).Arteria pulmonar: tiempo de aceleración del Doppler del tracto de salida del VD menor de 105 m/s o muesca mesosistólica; velocidad de regurgitación pulmonar en protodiástole mayor de 2,2 m/s; diámetro de la arteria pulmonar mayor de 25 mm.Vena cava inferior y aurícula derecha: diámetro de la vena cava inferior mayor de 21 mm con disminución del colapso inspiratorio (menor de 50% con inspiración profunda o menor de 20% con inspiración calmada); área de la aurícula derecha (telesistólica) mayor de 18 cm2.Adaptada de Galie N, et al1.

TABLA 8Propuesta de manejo diagnóstico en función de la probabilidad ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, con o sin factores de riesgo para hipertensión arterial pulmonar o hipertensión tromboembólica crónica. Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Probabilidad ecocardiográfica de HP

Sin factores de riesgo o enfermedades asociadas

con HAP o HTECa

Con factores de riesgo o enfermedades asociadas

con HAP o HTEC

Baja Se debe considerar un diagnóstico alternativo

Se debe considerar seguimiento ecocardiográfico

Intermedia Se debe considerar un diagnóstico alternativo y seguimiento ecocardiográfico

Se debe considerar ampliar el estudio de HP incluyendo CCDb

Se puede recomendar ampliar el estudio de HPb

Alta Se recomienda ampliar el estudio de HP (incluyendo CCD)b

Se recomienda ampliar el estudio de HP incluyendo CCDb

CCD: cateterismo cardíaco derecho; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HP: hipertensión pulmonar; HTEC: hipertensión tromboembólica crónica.aEstas recomendaciones no se aplican a pacientes con enfermedad difusa del parénquima pulmonar o cardiopatía izquierda.bEn función de la presencia de factores de riesgo de HP de los grupos 2, 3 o 5.La estrategia de ampliación del estudio puede variar dependiendo de si los factores de riesgo/enfermedades asociadas indican mayor probabilidad de HAP o HPTC.Adaptada de Galie N, et al1.

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Laboratorio

No existe ningún parámetro analítico que nos indique la pre-sencia de HP. Sin embargo, es obligatoria su realización a la hora de etiquetar una HAP como idiopática. Se recomienda realizar en todo paciente con diagnóstico de HP de forma sistemática: NT-proBNP, predictor de riesgo independiente, hemograma, ferrocinética y función tiroidea. Otros análisis más específicos pueden ser necesarios en función del diag-nóstico. Las pruebas de función hepática pueden ser anor-males debido a la presencia de presión venosa hepática ele-vada, enfermedad hepática o tratamiento con antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE). Se debe realizar sero-logía para virus de la hepatitis, así como el virus de la inmu-nodeficiencia humana (VIH) y autoinmunidad para descartar la presencia de enfermedad del tejido conectivo (ETC) como posible condición asociada a la HAP, con especial atención a la esclerodermia.

Ecografía abdominal

Se recomienda realizarla en todos los pacientes para la exclu-sión de hipertensión portal como posible causa de HAP. Si bien una ecografía abdominal puede confirmar el diagnósti-co, un estudio normal no permite descartarla de forma defi-nitiva. Ante la elevada sospecha clínica, es recomendable medir el gradiente entre la presión venosa hepática libre y la de oclusión (de enclavamiento) en el momento del cateteris-mo derecho.

Cateterismo cardíaco derecho y vasorreactividad

Una vez excluidas racionalmente las causas más comunes de HP (respiratorias y cardíacas), es la única prueba con la que se puede establecer el diagnóstico de HAP de forma defini-tiva. Es de gran utilidad en la monitorización de la respuesta al tratamiento. El test de vasorreactividad debe realizarse

únicamente en la HAP idiopática heredable y asociada a fár-macos para detectar pacientes respondedores a fármacos an-tagonistas del calcio (ACa).

Tratamiento por objetivos y evaluación del riesgo

En la nueva guía de HP se establece una clasificación del riesgo de los pacientes en 3 niveles de acuerdo con la morta-lidad prevista a 1 año (tabla 9). El objetivo del tratamiento es mantener a los pacientes en un perfil de bajo riesgo.

El tratamiento por objetivos es una estrategia que incor-pora conocidos marcadores pronósticos como objetivos a conseguir con la terapia prescrita. El nivel de riesgo interme-dio se considera insuficiente. El objetivo es alcanzar la zona de riesgo bajo y, en caso contrario, se escala tratamiento.

Hay que señalar que estos objetivos de tratamiento, cada vez más ambiciosos, no siempre son realistas y quizás no se logren en pacientes con enfermedad avanzada, comorbilida-des graves o muy ancianos. Por otro lado, no hay evidencia científica suficiente que sustente la mortalidad asignada a cada grupo de riesgo y la mayoría de los parámetros estable-cidos se han evaluado en pacientes con HAP en el momento del diagnóstico, desconociéndose su valor en pacientes trata-dos y en seguimiento7.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar: medidas generales

Al inicio del tratamiento en pacientes con HAP, es preciso realizar una orientación sobre las actividades que pueden realizar, así como aprender a afrontar la complejidad que su-pone esta enfermedad, tanto para el paciente como para su entorno.

TABLA 9Evaluación del riesgo en hipertensión arterial pulmonar. Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015

Factores pronósticos (mortalidad estimada al año) Riesgo bajo (< 5%) Riesgo intermedio (5-10%) Riesgo alto (> 10%)

Signos clínicos de IC derecha Ausentes Ausentes Presentes

Progresión de síntomas No Lenta Rápida

Síncope No Síncope ocasional Síncope de repetición

CF-OMS I, II III IV

PM6M > 440 m 165-440 m < 165 m

Test de esfuerzo cardiopulmonar VO2 pico > 15 ml/min/kg (> 65% del predicho) VE/VCO2 < 36

VO2 pico 11-15 ml/min/kg (35-65% del predicho) VE/VCO2 36-44,9

VO2 pico < 11 ml/min/kg (< 65% del predicho) VE/VCO2 ≥ 45

Concentración plasmática de NT-proBNP BNP < 50 ng/l, NT-proBNP < 300 ng/l BNP 50-300 ng/l, NT-proBNP 300-1400 ng/l BNP >300 ng/l, NT-proBNP >1400 ng/l

Imagen (ecocardiografía, RMC) Área de AD < 18 cm2 sin derrame pericárdico

Área de AD 18-26 cm2 con derrame pericárdico mínimo o ausente

Área de AD > 26 cm2 con derrame pericárdico

Parámetros hemodinámicos PAD < 8 mm Hg, índice cardíaco ≥ 2,5 l/min/m2, SVO2 > 65%

PAD 8-14 mm Hg, índice cardíaco 2,0-2,4 l/min/m2, SVO2 60-65%

PAD > 14 mm Hg, índice cardíaco < 2 l/min/m2, SVO2 < 60%

AD: aurícula derecha; BNP: péptido natriurético cerebral; CF-OMS: clase funcional de la Organización Mundial de la Salud; IC: insuficiencia cardíaca; PAD: presión arterial diastólica; RMC: resonancia magnética cardíaca; SvO2: saturación en sangre venosa mixta de oxígeno VE/VCO2: equivalente ventilatorio del CO2; VO2: consumo de oxígeno.Adaptada de Galie N, et al1.


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Medidas no farmacológicas

Actividad física y rehabilitación supervisadaExiste mucha controversia con respecto a la actividad física y el grado de entrenamiento que deben seguir los pacientes con HAP. Sin embargo, parece recomendable que estos pro-gramas se inicien y se supervisen de forma regular en centros con experiencia en el manejo de esta patología. Cualquier paciente que se proponga como candidato para iniciar estos programas debe presentar una situación clínica estable, así como un tratamiento óptimo de su enfermedad y de las po-sibles comorbilidades asociadas.

Embarazo, control de natalidad y terapia hormonal posmenopáusicaEn toda paciente diagnosticada de HAP se debe recomendar evitar el embarazo, dada la alta tasa de mortalidad asociada. En cuanto a los métodos anticonceptivos, es recomendable la uti-lización de métodos de barrera. Como alternativa pueden uti-lizarse preparados de progesterona en monoterapia, teniendo en cuenta que en pacientes tratadas con bosentán su eficacia puede disminuir. El dispositivo intrauterino es también un mé-todo aceptable, si bien se deben extremar las precauciones por las posibles complicaciones asociadas a su colocación. En caso de producirse un embarazo, es recomendable aconsejar a la paciente la interrupción del mismo. Si pese a ello se decide continuar con la gestación, se realizará un seguimiento exhaus-tivo. En cuanto al tratamiento con terapia hormonal posmeno-páusica, solo debe usarse en casos en los que exista importante sintomatología y se combinarán con anticoagulación oral.

Cirugía electivaSiempre que sea posible, se optará por anestesia locorregio-nal, así como por anestesia epidural en lugar de general. Si debido a la cirugía no es posible continuar el tratamiento específico de la HAP por vía oral, se podrán utilizar de forma eventual las formas intravenosas. Se recomienda derivar al paciente a un centro de referencia por la elevada morbilidad que se asocia a estos procedimientos.

Prevención de infeccionesSe recomienda administrar de forma anual la vacuna contra la gripe y el neumococo, ya que aunque no existe evidencia de un mayor riesgo de infección en estos pacientes, de pro-ducirse estas serán peor toleradas.

DesplazamientosParece recomendable la prescripción de oxigenoterapia su-plementaria en pacientes con presión arterial de oxígeno (PaO2) menor de 60 mm Hg que vayan a volar en avión. Además, el paciente debe disponer de un informe completo actualizado de su enfermedad, así como de los centros a los que podrá acudir en el lugar de destino en caso de presentar alguna eventualidad.

Consejo genéticoSe debe ofrecer consejo genético a pacientes con HAP. Para identificar el gen causal es importante realizar, cuando sea

posible, una investigación genética completa en pacientes con HAP, incluidos los genes BMPR2, KCNK3, TBX4 y ACVRL1. Además, se debe realizar un amplio cribado de mu-taciones mediante el diseño de grandes paneles de secuencia-ción que cubran todos los genes involucrados en la HAP, también los raramente involucrados, como caveolina 1 y Smad913. También es importante estudiar sistemáticamente el gen EIF2AK4, al menos en formas pediátricas de HP, por-que los signos de enfermedad venooclusiva pulmonar pue-den pasar inadvertidos para establecer el diagnóstico correc-to y evitar las complicaciones del tratamiento inadecuado. Es importante para el consejo genético de los padres porque la enfermedad venooclusiva pulmonar es una enfermedad rece-siva.

Medidas farmacológicas

Anticoagulantes oralesComo novedad en las nuevas guías europeas, no se reco-mienda pautar de forma sistemática anticoagulación en pa-cientes diagnosticados de HAP. Se recomiendan en HAP idiopática (HAPI), HAP heredable (HAPH), HAPH y HAP secundaria a anorexígenos. Se debe individualizar cada caso, valorando los riesgos y beneficios asociados a la anticoagula-ción.

DiuréticosSu utilización ayuda a prevenir la aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca derecha. Al igual que con la anticoagu-lación oral, la decisión de iniciar tratamiento con diuréticos, así como las dosis utilizadas se deben individualizar en cada caso. Si fuera necesario se pueden asociar antagonistas de la aldosterona.

OxigenoterapiaEn pacientes con HAP, es crucial la corrección de la insufi-ciencia respiratoria hipoxémica: PaO2 menor de 60 mm Hg. Asimismo, se debe valorar la oxigenoterapia portátil para mejorar la tolerancia al ejercicio.

Digoxina y otros fármacos cardiovascularesDigoxina está indicada en pacientes con HAP únicamente para el tratamiento de comorbilidades, fundamentalmente taquiarritmias.

FerropeniaLa HAP se asocia de forma significativa con la presencia de ferropenia, por lo que se debe solicitar un estudio del hierro de forma sistemática. En caso de observar carencia, se deben analizar sus posibles causas, así como realizar tratamiento de sustitución, para lo que la vía de administración de elección es la intravenosa, aunque también se acepta la vía oral.

Tratamiento con fármacos específicos

Los fármacos habitualmente empleados en el tratamiento de la HAP actúan de forma global en la regulación del tono

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vascular y la proliferación celular del endotelio vascular pul-monar, reconociéndose tres vías principales de actuación (fig. 2): la de la endotelina, la del óxido nítrico (NO) y la de la prostaciclina. Mención aparte para los calcioantagonistas que tienen su papel en un reducido grupo de pacientes: res-pondedores sostenidos a los ACa, a los que resulta crucial identificar, dado su perfil de respuesta favorable en compara-ción con el resto de los pacientes con HAP.

Antagonistas del calcio

A la hora de plantearse un tratamiento específico en pacien-tes con diagnóstico de HAP, es importante identificar, en primer lugar, a los respondedores sostenidos a los ACa. Solo un pequeño número de pacientes con HAP van a cumplir los criterios de respondedor sostenido y nos los vamos a encon-trar fundamentalmente en las formas idiopática, heredable y asociada a fármacos o tóxicos8.

Definición de respuesta aguda positiva en la prueba de vasorreactividadCaída de la PAPm igual o mayor a 10 mm Hg para alcanzar un valor absoluto de PAPm igual o inferior a 40 mm Hg con un GC que no se modifica o aumenta. Solo el 10% de los pacientes con HAPI cumplen este criterio. En caso de respuesta negativa, los ACa deben evitarse por su efecto ino-tropo negativo con riesgo de deterioro de la función del VD9.

Estrategia de tratamiento con antagonistas del calcioLas dosis de ACa que se han demostrado eficaces son: 120-240 mg de nifedipino; 240-720 mg de diltiazem y hasta 20 mg de amlodipino. Se debe comenzar con dosis bajas (30 mg de nifedipino de liberación lenta 2 veces al día; 60 mg de diltiazem 3 veces al día; 2,5 mg de amlodipino 1 vez al día) y aumentar progresivamente hasta la dosis máxima tolerada.

Definición de respondedor sostenido a los antagonistas del calcioPaciente que tras iniciar tratamiento con la dosis máxima tolerada de ACa presenta a los 3-4 meses del inicio del mis-mo, clase funcional (CF) I-II, y una casi normalización de la PAPm en el estudio hemodinámico. Por tanto, es mandatario realizar un estudio hemodinámico de control.

Los pacientes que hayan iniciado tratamiento con ACa y no alcancen la definición de respondedor sostenido deberán comenzar tratamiento con fármacos específicos.

Antagonistas de los receptores de la endotelina

El sistema de la endotelina tiene un papel importante en la patogenia de la HAP. La endotelina-1 tiene efectos vaso-constrictores y mitogénicos al unirse a las isoformas de 2 re-ceptores distintos (receptores de las endotelinas A y B) en las células de músculo liso de los vasos pulmonares. Se ha de-mostrado su activación en el plasma y en el tejido pulmonar en pacientes con HAP.

Fig. 2. Vías patogénicas de actuación de los fármacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; GCs: guanilatociclasa soluble; GMPc: guanosin monofosfato cíclico; NO: óxido nítrico; PGI2: prostaglandina I2. Adaptada de de Humbert M, et al13,45.


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AmbrisentánFármaco ARE con afinidad por los receptores de la endo-telina A. Se ha evaluado en 2 amplios ensayos clínicos alea-torizados (ECA) que han demostrado una mejoría en la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M), hemodiná-mica y tiempo hasta el empeoramiento clínico en pacientes con HAPI, y HAP asociada a ETC e infección por el VIH10. La incidencia de anomalías en las pruebas de la fun-ción hepática oscila entre el 0,8 y el 3%, no obstante, es aconsejable monitorizar la función hepática cada 3 meses aproxima damente.

BosentánAntagonista dual del receptor de la endotelina A y B. Es la primera molécula de su tipo activa por vía oral que se ha sintetizado. Se ha evaluado en HAP (idiopática, asociada a ETC y síndrome de Eisenmenger) en 6 ECA (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY y COMPASS 2) demostrando mejoría en la clase funcional (CF), PM6M, la hemodinámica (RVP), los parámetros eco-cardiográficos y de Doppler y el tiempo al empeoramiento clínico11-14. Se produjeron aumentos de transaminasas hepá-ticas en aproximadamente el 10% de los pacientes, dosisde-pendientes y reversibles tras la reducción de la dosis o la suspensión del fármaco. Se deben realizar pruebas de la fun-ción hepática mensuales a los pacientes tratados con bosen-tán.

MacitentánEl ARE dual macitentán se ha evaluado en un ensayo clínico dirigido por eventos (event-driven)15 en el que se aleatoriza-ron 742 pacientes en tratamiento con 3 o 10 mg de maciten-tán o placebo durante una media de 100 semanas. El criterio primario de valoración fue el tiempo transcurrido desde la instauración del tratamiento hasta la aparición de algún evento de la variable compuesta de muerte, septostomía au-ricular, trasplante de pulmón, instauración de prostanoides por vía intravenosa o subcutánea o empeoramiento de la HAP. Se observó una reducción significativa del riesgo del 45% en la variable principal compuesta de morbimortalidad, independientemente de la presencia de tratamiento de base para la HAP y una reducción del 50% en la variable secun-daria de muerte u hospitalización por HAP. Especialmente relevante es el subanálisis incidentes/prevalentes16, en el que se demuestra una reducción del riesgo para las 2 variables en ambas poblaciones. Aunque no se detectó toxicidad hepática, se observaron reducciones de hemoglobina en sangre igual o menor a 8 g/dl en el 4,3% de los pacientes tratados con 10 mg de macitentán.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y estimuladores de la guanilatociclasa

Existen 2 mecanismos diferentes de actuación en la vía del NO: la inhibición de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), enzima que degrada el GMPc, y la estimulación de la guanilatocicla-sa soluble (GCs), que incrementa la producción de GMPc, fijándose en un sitio de unión diferente al del NO, a la vez

que sensibiliza a la enzima a la acción del NO endógeno. Los inhibidores de la PDE-5 aprobados para el tratamiento de la HAP, sildenafilo y tadalafilo, producen una importante vaso-dilatación pulmonar con efectos máximos a los 60 y 75-90 minutos respectivamente17. Está contraindicado el uso de fármacos de la vía del óxido nítrico de forma concomitante con nitritos.

SildenafiloInhibidor de PDE-5 (IPDE-5) selectivo y activo por vía oral. Mejora la capacidad de ejercicio, síntomas y parámetros he-modinámicos18-21. La dosis aprobada es de 20 mg 3 veces al día, aunque si no se alcanzan los objetivos puede titularse hasta 80 mg 3 veces al día. Los efectos secundarios están relacionados con el efecto vasodilatador (cefalea, epistaxis). Está disponible también una formulación endovenosa de sil-denafilo para aquellas situaciones en las que la administra-ción oral no sea posible (cirugía, intolerancia oral, etc.).

TadalafiloIPDE-5 de administración en dosis única diaria. Mejora la capacidad de ejercicio, los síntomas, los parámetros hemodi-námicos y el tiempo hasta el empeoramiento clínico con do-sis de 40 mg una vez al día22. Efectos secundarios similares a los de sildenafilo.

RiociguatActúa en la vía del NO-GMPc, potenciando su producción a través de la estimulación de la GCs. Un ECA que incluyó a 443 pacientes con HAP (el 44 y el 6% en tratamiento base con ARE o prostanoides respectivamente) tratados con dosis de hasta 2,5 mg de riociguat 3 veces al día mostró resultados favorables en la capacidad de ejercicio, los parámetros hemo-dinámicos, la CF-OMS y el tiempo hasta el empeoramiento clínico1,23. El efecto sobre la capacidad de ejercicio se mante-nía en los pacientes con tratamiento de base. Su principal limitación es la hipotensión sistémica y el síncope. Está con-traindicada su asociación con IPDE-5.

Análogos de la prostaciclina y agonistas de los receptores de la prostaciclina

La prostaciclina se produce en las células endoteliales y tiene un potente efecto vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria, además de antiproliferativo. En pacientes con HAP, la expresión de la prostaciclinasintasa en las arterias pulmonares está disminuida. En los últimos años se han sin-tetizado análogos de la prostaciclina con diferentes propie-dades farmacocinéticas que determinan su vía de administra-ción. Especial papel tienen los análogos de la prostaciclina por vía sistémica en el tratamiento de las formas más graves de HAP.

EpoprostenolSu vida media es de 3-5 minutos y solo es estable a tempera-tura ambiente durante 8 horas. Requiere refrigeración y ad-ministración continua mediante bomba de infusión y catéter permanente, habitualmente Hickman. Se ha evaluado en pa-

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cientes con HAPI en CF-OMS III y IV22,24 y con HAP aso-ciada a esclerodermia25. Mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio y los parámetros hemodinámicos en ambas entida-des clínicas, y es el único tratamiento con el que se ha demos-trado una reducción de la mortalidad en la HAPI26. Un me-taanálisis mostró una reducción del riesgo de muerte de aproximadamente un 70%23,24. Se suele iniciar el tratamiento con dosis de 2-4 ng/kg/min y se aumenta en función de los efectos secundarios (rubor, cefalea, diarrea, dolor de mandí-bula). Las dosis óptimas oscilan entre 20 y 40 ng/kg/min27,28. Las complicaciones graves relacionadas con el sistema de ad-ministración son: mal funcionamiento de la bomba, infeccio-nes en el lugar de acceso, obstrucción del catéter y sepsis. Se debe evitar la interrupción brusca de la infusión de epopros-tenol porque en algunos pacientes esto puede producir un rebote de la HP con deterioro sintomático e incluso muerte. Se ha diseñado una formulación de epoprostenol estable a temperatura ambiente que permite el cambio de medicación cada 48 horas y mantener los cassettes reconstituidos durante 8 días en frío.

IloprostAnálogo de la prostaciclina que se puede administrar por vía intravenosa, oral o en aerosol. Las dosis habitualmente em-pleadas son 2,5-5 g/inhalación entre 6 y 9 veces al día (me-dia 30 g diarios). Se asocia a un aumento de la capacidad de ejercicio, mejoría de los síntomas y de la RVP en pacientes con HAP y HTEC29. La tolerancia al fármaco suele ser bue-na, y su principal limitación es el tiempo necesario para su preparación e inhalación, que puede provocar falta de adhe-rencia en pacientes jóvenes. Su formulación intravenosa es tan efectiva como epoprostenol.

TreprostinilEs un bencideno tricíclico análogo de epoprostenol, con la suficiente estabilidad química para administrarlo a tempera-tura ambiente. Estas características permiten la administra-ción del compuesto por vía intravenosa y subcutánea. La forma más habitual de administración es la subcutánea y en pacientes con mala tolerancia a la misma se puede utilizar la vía intravenosa continua mediante bomba de infusión im-plantable LENUS pro®.

Se asocia a una mejoría en PM6M y hemodinámica30. La titulación de dosis puede realizarse de manera ambulatoria y la principal limitación para la administración subcutánea es el dolor local en el punto de infusión para cuyo tratamiento existen diversas estrategias.

Estrategia de titulación para la administración subcutá-nea. Iniciar infusión con 2 ng/kg/min cada 12-8 horas el pri-mer día; incrementar 2 ng/kg/min cada 12-24 horas según tolerancia los días siguientes hasta alcanzar 18-20 ng/kg/min. A partir de este punto los incrementos de la dosis dependen de la tolerancia y los efectos secundarios, pudiendo realizarse a intervalos semanales o quinquenales hasta alcanzar dosis entre 24 y 28 ng/kg/min. Se aconseja reevaluación clínica y hemodinámica a los 6 meses de iniciado el tratamiento. Las dosis óptimas varían entre 20 y 80 ng/kg/min.

Treprostinil intravenoso. Es una alternativa eficaz y segura para pacientes que no toleran la vía subcutánea, habitualmen-te se realiza a través de bomba implantable LENUS pro®:

1. Los pacientes que comienzan con treprostinil intrave-noso y que han sido previamente tratados con treprostinil subcutáneo recibirán la misma dosis en ng/kg/min por esta vía, teniendo en cuenta que con la bomba implantable la ve-locidad de infusión es fija, por lo que se tendrá que tener en cuenta la concentración del vial y la dilución (reservorio fijo de 40 cc) para obtener una infusión equivalente.

2. La dosis equivalente de treprostinil intravenoso, en general, es 2-3 veces la de epoprostenol intravenoso31,32.

Treprostinil inhalado. Se asocia a una mejoría de la PM6M, NT-proBNP y calidad de vida. Su manejo es más cómodo que el de iloprost inhalado (4 inhalaciones/día).

SelexipagAgonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina dispo-nible por vía oral. Por tanto, no se trata de un prostanoide, a pesar de tener mecanismos de acción similares a la prostaci-clina endógena (agonistas del receptor IP). Un ECA de fase III dirigido por eventos que incluyó a 1.156 pacientes mostró que selexipag, solo o añadido al tratamiento simple o doble con ARE o inhibidores de la PDE-5, fue capaz de reducir en un 40% (hazard ratio —HR— = 0,60; p < 0,001) la variable compuesta de morbimortalidad (que incluía muerte por to-das las causas, hospitalización por empeoramiento de la HAP, empeoramiento de la HAP que requirió trasplante pulmonar o septostomía auricular, instauración de tratamiento paren-teral con prostanoides o tratamiento con O2 por empeora-miento de la HAP y progresión de la enfermedad)1,33. Aun-que está por ver a partir de la experiencia en la práctica clínica real, la postura del fármaco en la estrategia de trata-miento de la HAP, a priori presenta un perfil similar al de los análogos de prostaciclina por vía inhalada.

En la tabla 10 se resumen los mecanismos de acción y las dosis habitualmente empleadas de los fármacos actualmente aprobados para el tratamiento de la HAP.

Tratamiento combinado

Siempre que el paciente presenta criterios de evolución ines-table y/o no satisfactoria, o presenta un evento de deterioro clínico, se valoran los cambios oportunos en el tratamiento que pueden incluir tratamiento combinado (doble o triple te-rapia), uso de prostanoides, septostomía auricular y/o deriva-ción para trasplante. En estos casos, se debe realizar una mo-nitorización estrecha hasta conseguir estabilización clínica.

La terapia combinada ha demostrado en un metaanálisis de 6 ECA (858 pacientes)34 reducir el riesgo de empeora-miento clínico, aumentar significativamente la distancia en la PM6M y mejorar la hemodinámica.

Existen 2 estrategias de combinación: inicial o secuen-cial. La terapia combinada secuencial es la estrategia más empleada en ensayos clínicos y en la práctica clínica. Se par-te de un fármaco en monoterapia y, si no se cumplen los objetivos del tratamiento, se añaden un segundo y/o un ter-


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cero. La estrategia de combinación se basa en la denominada terapia por objetivos, en la que se utilizan parámetros con valor pronóstico conocido como objetivos del tratamiento. De tal manera que pacientes que se encuentran en situación clínica estable, pueden recibir un tratamiento adicional en caso de no cumplir estos objetivos y antes de la aparición de un deterioro clínico manifiesto.

El estudio más relevante en tratamiento combinado ini-cial comparó la asociación de tadalafilo y ambrisentán frente a las monoterapias agrupadas, demostrando una reducción del 50% del número de eventos de deterioro clínico (muerte, hospitalización, progresión de la HAP y respuesta clínica in-satisfactoria) en el brazo de tratamiento combinado35. La combinación también fue superior frente a cada rama indivi-dual de monoterapia, y el efecto del tratamiento fue determi-nado principalmente por las hospitalizaciones. En un estudio

piloto se evaluó la eficacia del tratamiento triple inicial (bo-sentán más sildenafilo más epoprostenol) en 18 pacientes en CF-OMS III-IV, observándose mejoría en la PM6M y en la hemodinámica, con todos los pacientes vivos a los 3 años, frente a una supervivencia esperada calculada con la ecuación francesa del 49%36.

Algoritmo de tratamiento

En las guías vigentes1 no existe una postura clara sobre la estrategia a utilizar en pacientes de riesgo bajo-intermedio (fig. 3). Creemos que la combinación inicial puede reservarse para aquellos pacientes con claros criterios de riesgo interme-dio, siempre que los pacientes con diagnóstico de HAP se vigilen estrechamente en consultas monográficas. Por tanto,

TABLA 10Mecanismo de acción y dosis habituales de los fármacos utilizados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Fármaco Características Dosis habitual empleada

Antagonista de la endotelina Bosentán Antagonista dual 125 mg cada 12 h

Macitentán Antagonista dual 10 mg cada 24 h

Ambrisentán Antagonista selectivo de receptores tipo A 10 mg cada 24 h

Vía del óxido nítrico Sildenafilo Inhibidor de la fosfodiesterasa 5 20-100 mg t.i.d.

Tadalafilo Inhibidor de la fosfodiesterasa 5 40 mg c 24 h

Riociguat Estimulador de la guanilatociclasa soluble 2,5 mg t.i.d.

Vía de la prostaciclina Epoprostenol (e.v.) Prostaciclina sintética 20-40 ng/kg/min

Treprostinil (s.c.) Bencideno tricíclico análogo de epoprostenol 30-80 ng/kg/min

Treprostinil (e.v.) Bencideno tricíclico análogo de epoprostenol 30-80 ng/kg/min

Treprostinil (inhalado) Bencideno tricíclico análogo de epoprostenol 54 g 4 veces al día

Iloprost (inhalado) Análogo de prostaciclina 5 g 6-9 veces al día

Selexipag (oral) Agonista selectivo del receptor IP 200-1.600 g b.i.d.

b.i.d.: dos veces al día; e.v.: endovenosa; s.c.: subcutánea; t.i.d.: tres veces al día.

Fig. 3. Algoritmo de tratamiento en la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Guías de la European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) 2015. CF-OMS: clase funcional de la Organización Mundial de la Salud; GC: gasto cardíaco; HAPD: hipertensión arterial pulmonar asociada a drogas; HAPH: hipertensión arterial pulmonar heredable; HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática; NO: óxido nítrico; PAPm: presión arterial pulmonar media.

Paciente sin tratamiento previo

HAP confirmada en consultas monográficas

Neumología-cardiología

Prueba aguda de vasorreactividad

(epoprostenol, NO). Solo HAPI, HAPH, HAPD

Vasorreactivo: descensoPAPm > 10 mm Hg,

quedando < 40 mm Hg, con GC inalterado o aumentado

No vasorreactivo

Riesgo bajo o intermedio CF OMS II-III

Riesgo altoCF OMS IV

Calcioantagonistas:Control clínico y cateterismo

derecho a los 3 meses

Monoterapia inicial Combinación inicialoral

Combinación inicial, incluyendo

prostanoides sistémicos

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en el resto, la estrategia a utilizar puede ser la monoterapia inicial y el escalonamiento secuencial si existe deterioro clíni-co o falta de cumplimentación de los objetivos del tratamien-to.

A continuación describimos el algoritmo de tratamiento de la HAP en nuestra unidad del Complejo Asistencial Uni-versitario de Salamanca (CAUSA), que hemos consensuado con la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital 12 de Octubre (centro CSUR). Se trata, por tanto, de un esquema de trabajo conjunto, con el que hemos pretendido resumir el proceder habitual en la HAP, aunque la complejidad propia de esta enfermedad y las peculiarida-des de sus diferentes subtipos obligan a tomar decisiones individualizadas en la mayoría de los casos. A cada paso del algoritmo se le ha adjuntado el grado de recomendación y el nivel de evidencia asignado en las guías europeas, aunque no se trata de un algoritmo basado en la evidencia.

En la estrategia de monoterapia inicial se tiene en cuen-ta la relación coste/efectividad, el nivel de evidencia y el per-fil del paciente. En el uso de tratamiento combinado inicial, se da prioridad a la asociación ambrisentán y tadalafilo, que es la única contrastada en un ensayo clínico con diseño up-front.

En las guías europeas se da prioridad a los fármacos cuya evidencia científica proviene de ensayos clínicos con objetivo primario de «tiempo hasta deterioro clínico» y «mortalidad por todas las causas», que son macitentán15 y epoproste-nol23,24 respectivamente. Por otra parte, se debe priorizar el uso de macitentán en pacientes con elevación de transamina-sas en el momento del diagnóstico o a lo largo del tratamien-to con otros ARE y/o uso de fármacos concomitantes con interacciones conocidas con otros ARE (HAP-VIH, por ejemplo).

El estimulador de la GCs, riociguat, constituye una alter-nativa eficaz en aquellas situaciones clínicas en las que existe intolerancia a otros fármacos de la vía del NO (sildenafilo, tadalafilo). Hay que tener en cuenta que está contraindicado el uso de todos los fármacos de la vía del NO de forma con-comitante con nitratos.

Los pacientes que comienzan en CF IV o III con datos hemodinámicos de mal pronóstico: presión de aurícula dere-cha media mayor de 14 mm Hg, índice cardíaco (IC) menor de 2 l/min/m2 y/o saturación venosa de oxígeno menor de 60 mm Hg, deben iniciar tratamiento combinado doble o triple que incluya obligatoriamente análogos de la prostaci-clina por vía sistémica, preferentemente epoprostenol. Siem-pre que haya que iniciar tratamiento con prostanoides endo-venosos, se opta por la formulación termoestable de epoprostenol en primera instancia, que ofrece la mayor segu-ridad en el tratamiento ambulatorio.

El uso de análogos de la prostaciclina queda totalmente restringido a los pacientes catalogados con HAP (grupo 1) y HTEC. En general, no deberían ofrecerse a pacientes ancia-nos, postrados o con nulas expectativas de supervivencia.

La estrategia general a seguir en la toma de decisiones será el tratamiento dirigido por objetivos (fig. 4). El algorit-mo de tratamiento se refleja en la figura 5. Se trata de un algoritmo de tratamiento escalonado y dirigido por objetivos en función de la evaluación del riesgo.

Consideraciones acerca del tratamiento de pacientes con riesgo bajo e intermedio

En pacientes con nivel de riesgo bajo o bajo-intermedio (fig. 6), creemos que una estrategia consistente en monotera-pia inicial y combinación secuencial con monitorización es-trecha inicial de la respuesta al tratamiento para identificar precozmente a los progresores rápidos es lo más adecuado. En los pacientes con nivel de riesgo bajo, el manejo inicial se realiza con fármacos orales. Sin embargo, si la situación de entrada es claramente de riesgo intermedio, definida por la presencia de, al menos, 2 indicadores claros, con especial atención a la CF III y la hemodinámica, deberían priorizarse las estrategias terapéuticas que han demostrado eficacia clí-nica en estudios dirigidos por eventos (fig. 7).

Consideraciones acerca del tratamiento de pacientes con criterios de riesgo alto

En los pacientes con una mala situación de entrada, es decir, con algún criterio de riesgo alto (fig. 8), el tratamiento inicial ha de incluir, como mínimo, 2 fármacos orales, siendo la combinación de entrada de referencia ambrisentán y tadala-filo. Si existen criterios hemodinámicos de riesgo alto, o dos o más clínicos, serológicos, de ejercicio y/o imagen cardíaca, no se deberá demorar la introducción de análogos de la pros-taciclina, con especial atención a los prostanoides sistémicos en pacientes en CF IV. En estos casos y a pesar de que, por razones obvias, en esta situación existe escasa información proveniente de ensayos clínicos acerca de las diferentes com-binaciones entre fármacos orales y prostanoides, la tendencia será un escalonamiento rápido a triple terapia y no demorar la evaluación de trasplante/septostomía auricular. Ante la au-sencia de evidencia, se priorizará el uso de fármacos de ac-ción más rápida (macitentán entre los ARE) y/o que ofrezcan más posibilidades en caso de falta de respuesta: sildenafilo (incremento progresivo de dosis).

Fig. 4. Tratamiento dirigido por objetivos.

Considerar referir para trasplante bipulmonar/cardiopulmonar

Respuesta clínicainadecuada

Tratamiento combinadosecuencial doble o triple

Respuesta clínica inadecuada

Paciente que yarecibe tratamiento


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Fig. 6. Protocolo específico de pacientes de riesgo bajo del CAUSA para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Riesgo bajo

Riesgo bajo-intermedio

100% en zona verde Mayoritariamente en zona verde, ≤ 1 en zona amarilla

Monoterapia Monoterapia y reevaluación precoz

Sildenafilo/tadalafilo Sildenafilo/tadalafilo

IA IA IB

IB

IB

Bosentán/ambrisentán Bosentán

Macitentán

Ambrisentán

+ + +

IIbC IIbC IIbC

IIbC

+

Prostanoides

Fracaso

Fracaso

Fig. 7. Protocolo específico de pacientes de riesgo intermedio del CAUSA para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Riesgo intermedio

≥ 2 zona amarilla

Monoterapia Combinación inicial

Sildenafilo/tadalafilo Ambrisentán + tadalafilo

IA IB IB

IB

Evaluación precoz 1-2 meses

+ +

Macitentán

Prostanoides

IIbCBosentán/ ambrisentán

Fracaso

Fracaso

Fig. 5. Protocolo general del CAUSA para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP).

Riesgo bajo

Riesgo bajo-intermedio

Riesgo intermedio

Riesgo intermedio-alto

Riesgo alto

100% en zona verde Mayoritariamente en zona verde, ≤ 1 en zona amarilla

≥ 2 zona amarilla Zona amarilla y ≤ 1 en zona roja (no hemodinámico)

≥ 2 zona roja o 1 si es criterio hemodinámico o CF IV

Monoterapia MonoterapiaMonoterapia y reevaluación precoz

Combinación inicial Combinación inicialCombinación inicial

sildenafilo/tadalafilo sildenafilo/tadalafilo sildenafilo/tadalafilo ambrisentán + tadalafilo

ambrisentán + tadalafilo

ERAS + prostanoide

IA

IA IA

IB IB

IBIB

IB

IB

IB Evaluación precoz 1-2 meses

Bosentán/ambrisentán Bosentán

Macitentán

Ambrisentán

+ + + + + + +

Macitentán Prostanoides Prostanoides Macitentán + prostanoide + sildenafilo

IIbC IIbC IIbC

IIbC

IIbC

+

Prostanoides

Bosentán/ ambrisentán

Fracaso

Fracaso Fracaso Fracaso

Prostanoides/agonistas receptor IP (para todos los casos en que haya que añadirlos)IC > 2,5 y CF III: inhalados/orales (iloprost/treprostinil-selexipag)IC 2-2,5 l/min/m2 y CF III: subcutáneo (treprostinil)IC < 2 l/min/m2 y CF IV: intravenoso (epoprostenol termoestable)

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Uso de análogos de la prostaciclina

La elección del prostanoide depende de diversos factores que incluyen: edad, tolerancia, nivel sociocultural y soporte fami-liar, CF y datos hemodinámicos (tabla 11).

Para pacientes que comienzan en CF IV22,24 y/o con sig-nos clínicos de insuficiencia ventricular derecha, el prosta-noide de elección es epoprostenol (IA), que permite una rá-pida titulación hasta dosis medias eficaces.

En aquellos casos en los que se considera el uso de un prostanoide por no alcanzar los objetivos terapéuticos (CF III persistente, por ejemplo), se puede optar por las for-mulaciones inhaladas y subcutáneas. Esta última, creemos que es especialmente útil para pacientes en CF III (IB), con IC < 2,5 l/min/m2, con buena situación física y capaces de llevar una vida activa. En el resto de los casos, se puede optar por las formas inhaladas (iloprost, treprostinil). El agonista del receptor IP, selexipag constituye una alternativa eficaz y segura, en la línea de los prostanoides inhalados. En todos los casos, se debe realizar un CCD de control a los 3-6 meses de alcanzar una dosis estable del prostanoide.

En caso de no alcanzar objetivos terapéuticos clínicos y hemodinámicos con los fármacos inhalados u orales, se pro-cederá al cambio a formulaciones sistémicas atendiendo a los criterios expuestos y, teniendo muy presente, que su toleran-cia en pacientes con comorbilidades y/o de edad avanzada, en general, no es buena.

Treprostinil subcutáneo o endovenoso frente a epoprostenol endovenosoComo ya se ha expuesto, el prostanoide de elección en CF IV es epoprostenol22,24, del que se dispone de datos más ro-bustos con reducción de la mortalidad23,24. Sus principales desventajas derivan de su corta vida media (3-5 minutos) y de la vía de administración que obliga a la implantación de un catéter Hickman, con las complicaciones inherentes al mis-mo. Las complicaciones precoces de la inserción del catéter son la migración, malposición o rotura. Aunque las compli-caciones más temidas por su frecuencia y consecuencias son las tardías: infección del catéter, oclusión y trombosis. La infección del catéter es una complicación bien conocida y potencialmente mortal, con una frecuencia variable según las series (0,6-27%). Existen diferentes tipos: infección local, afectando a piel y tejidos blandos alrededor del punto de in-serción y la tunelitis. Aunque las formas más graves son la bacteriemia y la sepsis asociada a catéter, que deben manejar-se en un entorno adecuado: Unidad de Cuidados Intensivos. La oclusión y trombosis del catéter se asocian al temido efec-to rebote por la interrupción de la perfusión y la rápida caída de los niveles del fármaco, pudiendo provocar la muerte sú-bita del paciente.

Para pacientes en CF III, ambos fármacos presentan bue-nos niveles de evidencia, con las ventajas de la vía subcutánea en el caso de treprostinil30. Aunque la titulación inicial de treprostinil es más lenta y limitada por los efectos adversos locales, en nuestro centro se ha utilizado la estrategia de ti-tulación rápida ambulatoria, con estrecha vigilancia del pa-ciente (cada 24-48 horas en hospital de día), que permite al-canzar dosis medias (20-30 ng/kg/min), en 2-4 semanas con éxito. Las indicaciones específicas para el empleo de la vía subcutánea se recogen en la tabla 12.

En los casos en que sea imposible la vía subcutánea por un mal control analgésico, se valorará el paso a la administra-ción endovenosa de treprostinil a través de una bomba im-plantable de flujo continuo «Lenus», especialmente en el caso de pacientes jóvenes, en situación laboral activa y/o con dificultad/imposibilidad para el manejo de dispositivos exter-nos, dado que no requiere manipulación por parte del pa-ciente (tabla 13). En el resto de situaciones, o cuando no se alcancen los objetivos marcados con dosis de treprostinil igual o superior a 50-80 ng/kg/min, se procederá al cambio a epoprostenol por vía endovenosa.

Fig. 8. Protocolo específico de pacientes de riesgo alto del CAUSA para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Riesgo intermedio-alto

Riesgo alto

Zona amarilla y ≤ 1 en zona roja (no hemodinámico)

≥ 2 zona roja o 1 si es criterio hemodinámico o CF IV

Combinación inicialCombinación inicial

Ambrisentán + tadalafilo ERAS + prostanoide

IB

+ +

ProstanoidesMacitentán + prostanoide

+ sildenafilo

Fracaso

TABLA 11Uso de prostanoides dependiendo de la clase funcional y parámetros hemodinámicos

Prostanoides/agonistas receptor IP (para todos los casos en que haya que añadirlos)

IC > 2,5 y CF III: inhalados/orales (iloprost/treprostinil-selexipag)

IC 2-2,5 l/min/m2 y CF III: subcutáneo (treprostinil)

IC < 2 l/min/m2 y CF IV: intravenoso (epoprostenol termoestable)

TABLA 12Indicaciones específicas para el empleo de análogos de la prostaciclina por vía subcutánea

Indicaciones específicas para el empleo de la vía subcutánea

Paciente con personas a su cargo, especialmente niños en edad escolar

Pacientes laboralmente activos

Pacientes con shunt sistémico-pulmonar para evitar embolias paradójicas

Pacientes con tratamiento inmunosupresor por el incremento de bacteriemias y sepsis (LES, esclerodermia)

Pacientes con HTEC por el elevado riesgo de trombosis del catéter venoso central

LES: lupus eritematoso sistémico; HTEC: hipertensión tromboembólica crónica.


2670 Medicine. 2017;12(45):2655-73

Trasplante pulmonar/cardiopulmonar

Si bien la terapia específica ha reducido la remisión de pa-cientes para trasplante (bipulmonar o cardiopulmonar), re-sulta imprescindible tener esta alternativa terapéutica en el horizonte y al paciente correctamente evaluado, ya que los resultados a largo plazo del tratamiento médico continúan siendo inciertos. Esta opción debe considerarse en pacientes con persistencia de CF III o IV a pesar del máximo trata-miento médico, PM6M menor de 300 m o empeoramiento progresivo, falta de respuesta a máxima terapia que incluya prostanoides sistémicos y/o signos hemodinámicos de mal pronóstico.

Consideraciones acerca de los diferentes subtipos de hipertensión arterial pulmonar (grupo 1)

Hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas del adulto

Algunas malformaciones, como el ductus arteriosus permea-ble, la comunicación interauricular senovenosa o el retorno venoso pulmonar parcial anómalo pueden pasar desapercibi-das, clasificándose a estos pacientes erróneamente como HAPI. Por ello, es obligado realizar test de salino agitado para excluir shunt durante el estudio de HP y, siempre que sea posible, caracterizar mediante cardiorresonancia a todos los pacientes con sospecha de HAP. Los pacientes con HAP persistente tras la reparación del defecto o con defectos pe-queños/coincidentes, presentan un peor pronóstico compa-rados con los pacientes con síndrome de Eisenmenger o aquellos con cortocircuitos sistémico-pulmonares prevalen-tes1. Este subgrupo se comentará más ampliamente en otro artículo de esta unidad temática.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo

Las colagenosis donde con más frecuencia vamos a encontrar HAP son la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sistémi-co (LES) y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). Hay que tener en cuenta que en estos pacientes se debe con-templar cualquier causa de HP antes de establecer el diag-nóstico de HAP. En comparación con la HAPI, hay una ma-yor proporción de mujeres, con edad más avanzada y mayor frecuencia de comorbilidades. Es importante en este subgru-po valorar la posibilidad de enfermedad venooclusiava pul-

monar (EVOP). Es característico de los pacientes con HAP asociada a esclerosis sistémica un descenso significativo de la DLCO (45%). En los pacientes con esclerosis sistémica se recomienda cribado con el algoritmo del estudio DETECT37 que incluye, en un primer paso, variables clínicas (relación FVC/DLCO, telangiectasias, anticuerpos anticentrómero, NTproBNP, urato, eje derecho en ECG) y, en el segundo, ecocardiográficas (área de AD y velocidad de IT).

Hipertensión portopulmonar

En el paciente con HAP asociada a la hipertensión portal, es importante diferenciar los distintos estados hemodinámicos que nos podemos encontrar, para establecer un correcto diagnóstico de hipertensión portopulmonar (HPoPu) (ta-bla 14). Por otra parte, se recomienda el cribado de HAP en pacientes cirróticos, en lista de espera de trasplante hepático, dado el incremento de la mortalidad perioperatoria que su-pone esta complicación. En esta situación, el tratamiento con fármacos específicos puede reducir las RVP y permitir, si se demuestra una mejoría hemodinámica, que el paciente pueda recibir un trasplante hepático. Por tanto, es obligado realizar la detección de HAP mediante ecocardiografía en candidatos a trasplante hepático. Obviamente, en el tratamiento de la HPoPu se tendrá especial cuidado con los antagonistas de la endotelina, priorizando el uso de los menos hepatotóxicos: macitentán y ambrisentán.

La definición actual de HPoPu es1,38:1. Hipertensión portal (con o sin cirrosis). HPG > 5 mm Hg

si existe bloqueo intrahepático.2. PAPm > 25 mm Hg en reposo. 3. PEP < 15 mm Hg.4. RVP > 3 UW.

Hipertensión arterial pulmonar asociada al virus de la inmunodeficiencia humana

En general, no se recomienda el cribado sistemático de HAP en pacientes con infección por el VIH asintomáticos. El au-mento de la supervivencia de los pacientes con infección por el VIH como consecuencia del uso de terapias antirretrovíri-cas de gran actividad (TARGA) ha hecho que el espectro de complicaciones haya girado hacia otras enfermedades a largo plazo, entre ellas la HAP. En estos pacientes, se debe consi-derar el mismo esquema de tratamiento que en el resto de los pacientes con HAP, prestando especial atención a las interac-ciones con el TARGA39.

TABLA 14Hemodinámica pulmonar en hipertensión portal

PAP PEP GC RVP

Hiperdinámico N o

Sobrecarga de volumen N o N o

HPoPu N , N o

GC: gasto cardíaco; PAP: presión arterial pulmonar; PEP: presión de enclavamiento pulmonar; RVP: resistencias vasculares pulmonares.

TABLA 13Indicaciones específicas para pasar de treprostinil subcutáneo a endovenoso

Paciente con personas a su cargo, especialmente niños en edad escolar

Pacientes laboralmente activos

Imposibilidad para el manejo de dispositivos externos (invidentes, etc.)

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Enfermedad pulmonar venooclusiva

El diagnóstico de EVOP se basa en la suma de datos clínicos, broncoscópicos y radiológicos: hemoptisis y lavado bron-coalveolar hemorrágico, hipoxemia, DLCO menor de 50% y sobre todo hallazgos típicos en la TC de alta resolución (TACAR): engrosamiento de las líneas septales a nivel sub-pleural, opacidades en vidrio deslustrado centrolobulares y adenopatías mediastínicas.

Los fármacos utilizados habitualmente en el tratamiento de la HAP deben usarse con extrema precaución en la EVOP, especialmente epoprostenol, por el alto riesgo de edema pul-monar. Se debe administrar oxigenoterapia y diuréticos en altas dosis y se recomienda remitir a estos pacientes a un centro de trasplante una vez establecido el diagnóstico1. Se reconoce una forma esporádica y otra familiar relacionada con la mutación del gen EYF2AK440.

Enfermedad respiratoria (grupo 3)

Tanto la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas (EPPD) presentan una alta incidencia de HP, que se asocia a una marcada limitación de la actividad física y a un mal pro-nóstico en ambos casos. Diagnosticar de HAP (grupo 1) a un paciente con enfermedad respiratoria concomitante, requie-re una valoración minuciosa y precisa de los parámetros fun-cionales respiratorios, de imagen y hemodinámicos.

En nuestra experiencia, esta situación, la HAP que com-plica la enfermedad respiratoria se da fundamentalmente en dos circunstancias: las enfermedades del colágeno, donde existe un sustrato de riesgo para EPPD y HAP concomitan-tes, fundamentalmente en el espectro de la esclerodermia; también en el síndrome combinado o fibroenfisema (CPEF) donde la HP es especialmente frecuente y, en muchas ocasio-nes, discordante con la afectación funcional respiratoria.

Se reconocen las siguientes situaciones posibles en la ca-racterización de la HP en pacientes con enfermedad respira-toria41:

1. EPOC/fibrosis pulmonar idiopática (FPI)/CPFE sin HP (mPAP menor de 25 mm Hg).

2. EPOC/FPI/CPFE con HP (mPAP igual o mayor de 25 mm Hg).

3. EPOC/FPI/CPFE con HP grave (PAPm igual o ma-yor de 35 mm Hg o PAPm mayor o igual de 25 mm Hg con IC bajo (menor de 2,0 l/min/m2).

Ningún ensayo clínico ha demostrado claros beneficios en el uso de fármacos vasodilatadores en pacientes con HP secundaria a FPI. Teóricamente, los fármacos que actúan de manera selectiva sobre las áreas bien ventiladas y perfundidas (prostanoides inhalados), o que mejoran la vasodilatación normóxica (sildenafilo), no deberían alterar el intercambio gaseoso, aunque en la práctica todos los vasodilatadores pue-den producir alteración oximétrica en pacientes con neumo-patía debido a su interferencia en la vasoconstricción hipóxi-ca41. El único fármaco con un perfil de tolerabilidad aceptable ha sido bosentán, pero sin mejoría en la variable tiempo al

deterioro de la FPI42. En sendos ensayos clínicos, ambrisen-tán (ARTEMIS-IPF: Placebo-Controlled Study to Evaluate Sa-fety and Effectiveness of Ambrisentan in Idiopathic Pulmonary Fibrosis)43 y macitentán (MUSIC: Macitentan Use in an Idio-pathic Pulmonary Fibrosis Clinical study)44 han obtenido resul-tados negativos también en FPI.

En conclusión, debería restringirse el uso de fármacos vasodilatadores a los pacientes con EPPD en el contexto de las enfermedades del colágeno (esclerodermia, LES, EMTC), y a los pacientes con fibroenfisema que cumplan los siguien-tes criterios:

1. Capacidad vital forzada (FVC) mayor de 70% con re-lación FVC/DLCO mayor de 1,6 y

2. Escasa extensión de las lesiones fibróticas en TACAR y3. PAPm mayor de 35 mm Hg con RVP mayor de

3 UW o4. Fenómeno de Raynaud refractario a ACa (bosentán ±

sildenafilo).En pacientes con patología obstructiva, debe darse un

conjunto de circunstancias que hagan plausible que la enfer-medad pulmonar y la HP puedan considerarse dos procesos independientes:

1. Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) mayor de 60% y

2. Escasa extensión del enfisema en TACAR y3. Poligrafía cardiorrespiratoria que descarta SAHS (sín-

drome overlap) y4. Ausencia de hipercapnia y5. Datos compatibles con agotamiento de la reserva cir-

culatoria en el ejercicio cardiopulmonar y6. PAPm mayor de 35 mm Hg con RVP mayor de 3 UW. Aunque esté establecido el diagnóstico de HAP que com-

plica la enfermedad pulmonar, se debe realizar una monito-rización estrecha dado el riesgo de deterioro del intercambio gaseoso que presentan estos pacientes.

Enfermedad cardíaca (grupo 2)

La HP de grupo 2 es la causa más frecuente de HP, constitu-yendo el 80% de la etiología de esta entidad. Sin embargo, hasta el momento, el tratamiento de elección en estos pa-cientes es el tratamiento óptimo de su enfermedad de base. Hasta que obtengamos los resultados del estudio SIOVAC que aleatorizó el uso de sildenafilo en pacientes con HP de grupo 2, en pacientes tras recambio valvular que mantenían elevación de las presiones pulmonares pese a un funciona-miento adecuado de la prótesis, en el que nuestro centro ha participado activamente y del que próximamente conocere-mos los resultados, no hay evidencia sobre el uso de fármacos específicos en el contexto de este subgrupo de pacientes. Para valorar la afectación vascular específica secundaria al aumento de presiones en el corazón izquierdo se ha propues-to el uso del gradiente diastólico (GD), en vez del gradiente transcapilar pulmonar (GTP) usado hasta hace 2 años. El GTP es el gradiente resultante de la PAPm menos la PEP. El GD es el resultante de PAP diastólica y la PEP.

Clásicamente se consideraba afectación vascular asociada al aumento de presiones a la existencia de un GTP de más de


2672 Medicine. 2017;12(45):2655-73

12 mm Hg. Era conocido el peor pronóstico en el recambio valvular en este grupo de pacientes con afectación vascular asociada a la valvulopatía. Sin embargo, la aparición del GD ha permitido seleccionar mejor al grupo de pacientes con peor pronóstico, pues los valores de la presión diastólica pul-monar son más estables y menos dependientes de la situación hemodinámica del paciente. Queda sin embargo por com-probar, en ensayos más grandes, la verdadera utilidad pro-nóstico de GD en la valoración de estos pacientes.

Hipertensión pulmonar de grupo 5

En la decisión de tratamiento de la HP asociada a las raras condiciones que componen el grupo 5, se utilizarán los mis-mos criterios de tratamiento detallados anteriormente en el grupo 3 para aquellas entidades que cursan con afectación pulmonar parenquimatosa y/u obstrucción al flujo aéreo: sarcoidosis, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis X.

Estos pacientes requieren un cuidadoso diagnóstico. El tratamiento fundamental es el de la enfermedad de base, y el tratamiento de la HP es secundario. El axioma será tratar el pulmón y no la presión. No se han realizado ECA sobre el uso de fármacos aprobados para la HAP en el tratamiento de las enfermedades del grupo 5. Se tendrán en cuenta los si-guientes principios1:

1. La decisión de tratamiento de la HP no debe suponer en ningún caso una demora de la valoración de trasplante pulmonar.

2. La decisión de tratamiento será individualizada y so-metida a constante reevaluación.

3. En ningún caso se maximizará el tratamiento de la HP en caso de mala evolución dada la superposición de síntomas de ambos procesos, evitando el uso de prostanoides sistémi-cos.

En cuanto a las enfermedades hematológicas, hay que señalar que las anemias hemolíticas que en la anterior clasi-ficación pertenecían al grupo 1 y, por tanto, se identificaban como potencial condición asociada a HAP, pasan ahora a for-mar parte, junto con el resto de trastornos hematológicos, del grupo 5. Se planteará tratar a aquellos pacientes con unas características hemodinámicas compatibles con la definición de HAP y se prestará especial atención a:

1. La elevada incidencia de enfermedad tromboembólica y enfermedad pulmonar parenquimatosa en los pacientes he-matológicos, que deben excluirse racionalmente.

2. La elevada probabilidad de EVOP como componente principal o asociado de la HP, con el riesgo subsiguiente de edema pulmonar con la terapia específica. Por tanto, no se tratará a ningún paciente hematológico con HP en ausencia de TC de tórax y estudio funcional respiratorio.

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (grupo 4)

Se denomina HTEC a la HP precapilar que aparece como consecuencia de la falta de resolución de las lesiones trom-bóticas de uno o varios episodios de TEP previos.

Su diagnóstico requiere, por tanto, como premisa básica, un periodo previo mínimo de anticoagulación de 3 meses con persistencia de material trombótico en un nuevo estudio de imagen (angio-TC) y con repercusión funcional demos-trada (gammagrafía de ventilación-perfusión).

Resulta primordial descartar esta entidad durante el estu-dio de cualquier paciente remitido a las consultas de HP, ya que es la única causa de HP con un tratamiento potencial-mente curativo: la cirugía cardíaca de endarterectomía pul-monar. Este tema se desarrolla ampliamente en otro aparta-do de este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Socie-ty of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Con-genital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT. Eur Heart J. 2016;37:67-119.

✔2. Escribano-Subias P, Blanco I, López-Meseguer M, López-Guarch CJ, Roman A, Morales P, et al. Survival in pul-monary hy-pertension in Spain: insights from the Spanish regis-try. Eur Respir J. 2012;40: 596-603.

✔3. Barberá JA, Román A, Gómez Sánchez MA, Blanco I, Otero R, López Reyes R, et al. Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. Normativa SEPAR 70;2017:11. 2017.

✔4. Van Wolferen SA, Marcus JT, Boonstra A, Marques KMJ, Bronzwaer JGF, Spreeuwenberg MD, et al. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hyperten-sion. Eur Heart J. 2007;28:1250-57.

✔5. Swift AJ, Rajaram S, Campbell MJ, Hurdman J, Thomas S, Cape-ner D, et al. Prognostic value of cardiovascular magnetic resonance imaging measurements corrected for age and sex in idiopathic pul-monary arterial hypertension. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7:100-6.

✔6. Kawel-Boehm N, Maceira A, Valsangiacomo-Buechel ER, Vogel-Claussen J, Turkbey E B, Williams R, et al. Normal values for car-diovascular magnetic resonance in adults and children. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17:29.

Medicine. 2017;12(45):2655-73 2673


✔7. Subias; SEC Working Group for ESC/ERS 2015 Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension; Expert Re-viewers for ESC/ERS 2015 Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension; SEC Guidelines Committee. Com-ments on the 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69:102-8.

✔8. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-chan-nel blockers on survival in primary pulmonary hypertension [see com-ments]. N Engl J Med. 1992;327:76-81.

✔9. Galié N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A, Magnani B. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hyperten-sion. Am J Cardiol. 1995;75:55A-62A.

✔10. Galié N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Re-sults of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117:3010-9.

✔11. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, et al. Effects of the dual endothelinreceptor antagonist bosentan in pa-tients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001;358:1119-23.

✔12. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galiè N, Black CM, Keogh A, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002;346:896-903.

✔13. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Galiè N, Boonstra A, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J. 2004;24:353-9.

✔14. Galiè N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer GMB, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hy-pertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:2093-100.

✔15. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hy-pertension. N Engl J Med. 2013;369:809-18.

✔16. Simonneau G, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, Jansa P, et al (2015). Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hyper-tension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015;46(6):1711-20.

✔17. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F, Olschewski H, Haredza P, Karadas B, et al. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmo-nary arterial hypertension: a randomized prospective study. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1488-96.

✔18. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, et al, the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353:2148-57.

✔19. Sastry BKS, Narasimhan C, Reddy NK, Raju BS. Clinical efficacy of sil-denafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-con-trolled, doubleblind, crossover study. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1149-53.

✔20. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, Vejlstrup NG, Søndergaard L. Combi-nation therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J. 2010;31:1124-31.

✔21. Singh T, Rohit M, Grover A, Malhotra S, Vijayvergiya R. A randomized, placebocontrolled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J. 2006;151:851.e1–851.e5.

✔22. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119:2894-903.

✔23. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grunig E, Humbert M, Jing ZC, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369:330-40.

✔24. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension [see com-ments]. N Engl J Med. 1996;334:296-302.

✔25. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial [see comments]. Ann Intern Med. 2000;132:425-34.

✔26. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams WB, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med. 1990;112:485-91.

✔27. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, García G, Herve P, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol. 2002;40: 780-8.

✔28. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hyper-tension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation. 2002;106: 1477-82.

✔29. Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, et al. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2002;347:322-9.

✔30. Simonneau G, Barst RJ, Galiè N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, et al. Conti-nuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in pa-tients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:800-4.

✔31. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Benza RL, Widlitz AC, Krichman A, et al. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-week trial. Chest. 2006;129:683-8.

✔32. Sitbon O, Manes A, Jaïs X, Pallazini M, Humbert M, Presotto L, et al. Rapid switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49:1-5.

✔33. McLaughlin VV, Channick R, Chin KM, Frey A, Gaine S, Ghofrani A, et al. Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol. 2015; 65SupplA:A380.

✔34. Galiè N, Palazzini M, Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses. Eur Heart J. 2010;31:2080-6.

✔35. Galiè N, Barbera JA, Frost A, Ghofrani A, Hoeper M, Mc Laughlin VV, et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med. 2015;379:834-44.

✔36. Sitbon O, Jaïs X, Savale L, Cottin V, Bergot E, Macari EA, et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study. Eur Respir J. 2014 43:1691-7.

✔37. Coghlan JG, Denton CP, Gruenig E, Bonderman D, Distler O, Khanna D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis. 2014;73:1340-9.

✔38. Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G, Humbert M, Sitbon O, et al. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Res J. 1998; 11(5):1153-66.

✔39. Galié N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, et al. Am-brisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008;117:3010-9.

✔40. Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A, Lonjou C, et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmo-nary hypertension. Nat Genet. 2014;46:65-9.

✔41. Seeger W, Adir Y, Barberà JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V, et al. Pul-monary hypertension in chronic lung diseases. Journal of the American Colle-ge of Cardiology. 2013;62(25):D109-D116.

✔42. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, Du Bois RM, Lynch DA, Martínez F, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(1):92-9.

✔43. Raghu G, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, Flaherty KR, et al. Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis With Ambrisentan A Parallel, Randomized Trial. Ann Inter Med. 2013;158(9):641-9.

✔44. Raghu G, Million-Rousseau R, Morganti A, Perchenet L, Behr J, and MUSIC Study Group. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled MUSIC trial. Eur Respir J. 2013;42(6):1622-32.

✔45. Humbert M, Lau EM, Montani D, Jaïs X, Sitbon O, Simonneau G. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2014 Dec 9;130(24):2189-208.

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