KELENJAR KELENJAR PARATIROIDPARATIROID

dr. Erlina Marfianti,MSc, SpPD

Tujuan belajar

Gangguan pada kelenjar-kelenjar paratiroid (hipoparatiroid & hiperparatiroid) Menjelaskan epidemiologi gangguan pada kelenjar-kelenjar paratiroid. Menjelaskan faktor risiko gangguan pada kelenjar-kelenjar paratiroid. Menganalisis etiologi,patogenesis,patofisologi gangguan pada kelenjar-

kelenjar paratiroid. Menjelaskan manifestasi klinis gangguan pada kelenjar-kelenjar paratiroid. Menjelaskan pemeriksaan (fisik dan penunjang) gangguan pada kelenjar-

kelenjar paratiroid. Menjelaskan manajemen gangguan pada kelenjar-kelenjar paratiroid. Menjelaskan prognosis dan komplikasi gangguan pada kelenjar-kelenjar

paratiroid.

Anatomi Kelenjar Paratiroid

The parathyroid glands are embedded in the posterior surface of the thyroid gland.

Gambar 1. Anatomi Kelenjar ParatiroidSumber: Bowen, 2003

Pada manusia biasanya terdapat 4 kelenjar paratiroid,

2 kelenjar superior dan 2 kelenjar inferior Lokalisasi masing-masing paratiroid dan besarnya

sangat bervariasi. Tiap-tiap kelenjar kaya akan vaskularisasi mengandung 2 jenis sel yang jelas berbeda.

Sel utama berjumlah banyak, mempunyai sitoplasma jernih, mengsekresi hormon. sel oksifil, lebih jarang, lebih besar, mempunyai granula oksifil dalam sitoplasmanya, dan mengandung lebih banyak mitokondria

Anatomi Kelenjar Paratiroid

Fisiologi Hormon Paratiroid

Efek fisiologis hormon paratiroid adalah mempertahankan kadar kalsium dan fosfat dalam darah pada rentang normal (Kadar Ca = 9-10,5 mg/dL; Kadar P = 3,5-5,5 mg/dL).

Gambar 2. Efek fisiologis hormon paratiroid

Sumber: Bowen, 2003

Efek hormon Paratiroid

Hormon paratiroid bekerja setidaknya dengan 3 proses

Memobilisasi kalsium dari tulang: Bila kadar kalsium darah di bawah normal, maka hormon paratiroid menstimulasi osteoklast untuk mereabsorpsi mineral tulang, memindahkan kalsium ke darah.

Meningkatkan absorpsi kalsium dari usus halus: Hormon paratiroid menstimulasi proses ini secara tidak langsung dengan menstimulasi produksi bentuk aktif vitamin D di ginjal. Hormon paratiroid meningkatkan pembentukan 1,25 dihidroksivitamin D3, suatu metabolit vitamin D yang meningkatkan absorpsi kalsium dari usus.

Efek hormon Paratiroid

Mensupresi calcium loss pada urin: Untuk menstimulasi perpindahan kalsium ke darah dari tulang dan usus, hormon paratiroid menghambat ekskresi kalsium di urin, dan meningkatkan kalsium di darah. Hormon paratiroid meningkatkan reabsorpsi kalsium tubulus ginjal di tubulus distal.

Efek yang lain hormon paratiroid pada ginjal adalah menstimulasi eskresi fosfat di urin. Kerja fosfaturik disebabkan karena penurunan reabsorpsi tubulus terhadap fosfat

Fisiologi Hormon Paratiroid

Gambar 4. Axis ParatiroidSumber : Marx, 2000

METABOLISME KALSIUM

Tubuh orang dewasa mengandung 1-2 kg Kalsium

90% di tulang

Kadar Kalsium plasma total berkisar 9-10,5 mg/dl, yang terdiri dari kalsium ion sebesar 40-50 %, kalsium yang terikat albumin 46 %, dan siasanya 8 % dalam kompleks organik

Hormon Yang BerperanTulang Ginjal Usus Halus

Hormon Paratiroid Meningkatkan absorbsi Kalsium dan Fosfat

-Meningkatkan rebsorbsi Kalsium, menekan reabsorbsi fosfat dan bikarbonat, meningkatkan perubahan 25(OH)D31,25(OH)2D3

Tidak ada efek langsung

Vitamin D Mempertahankan transpor ion Ca

Menurunkan reabsorbsi kalsium

Meningkatkan absorbsi kalsium dan fosfat

Calcitonin Menekan absorpsi kalsium dan fosfat

Menurunkan reabsorbsi kalsium dan fosfat

Tidak ada efek langsung

VIT D

Di tubuh kita: Vitamin D2 (ergokalsiferol) dari tumbuhanVitamin D3 (kolekalsiferol) dari hewanDiproduksi di kulit : 7 Dehidrokolesterol

mengalami hidroksilasi 2 x menjadi 1,25 dihidrokolekalsiferol (kalsitriol)

USUS

VIT D makanan

VIT D Plasma Kulit

7 Dehidroksikolesterol)

Ultra violet

Hati

25 (OH) Vitamin D

Ginjal (1 α Hidroksilase)

1,25 (OH)2 VIT D

Organ : usus, Tulang, Ginjal

SKEMA AKSI VIT D

Kalsitonin

Kerjanya Antagonis dengan hormon paratiroid Menghambat osteoklas tidak terjadi resorpsi

tulang Dihasilkan oleh Sel C parafolikuler kelenjar tiroid Disekresi bila hiperkalsemia Di ginjal : meningkatkan ekskresi fosfat melalui

hambatan absrpsi fosfat, natriuresis ringan, ekskresi kalsium meningkat

HIPERKALSEMIA DEFINISI

Hiperkalsemia (kadar kalsium darah yang tinggi) adalah suatu keadaan dimana konsentrasi kalsium dalam darah lebih dari normal (10,5 mgr/dL darah).

PENYEBAB- Intake yang meningkat Penyerapan pada saluran pencernaan maupun karena meningkatnya asupan

kalsium. Orang-orang yang mengkonsumsi sejumlah besar kalsium (seperti yang kadang dilakukan oleh penderita ulkus peptikum yang minum banyak susu dan juga mengkonsumsi antasid yang mengandung kalsium), dapat menderita hiperkalsemia.

Suatu overdosis vitamin D dapat mempengaruhi konsentrasi kalsium darah, yaitu dengan meningkatkan penyerapan kalsium dari saluran pencernaan.

Hiperparatiroidisme: 90% penderita hiperparatiroidisme primer memiliki tumor jinak (adenoma) pada salah satu kelenjarnya. 10% sisanya memiliki kelenjar paratiroid yang membesar dan menghasilkan terlalu banyak hormon.

HIPERKALSEMIA Penderita kanker sering mengalami hiperkalsemia.

Kanker ginjal, kanker paru atau kanker ovarium (indung telur), sering mengeluarkan sejumlah besar protein yang memiliki efek yang mirip dengan hormon paratiroid (HPTrP). Efek ini dikenal sebagai sindroma paraneoplastik.

Kanker juga menyebar (bermetastasis) ke tulang, menghancurkan sel-sel tulang dan melepaskan kalsium tulang ke dalam darah. Hal ini sering terjadi pada kanker prostat, payudara dan paru-paru.

Mieloma multipel (kanker yang melibatkan sumsum tulang) juga dapat menyebabkan penghancuran tulang dan mengakibatkan hiperkalsemia. Kanker yang lain juga meningkatkan konsentrasi kalsium darah, dengan mekanisme yang belum sepenuhnya dapat dimengerti.

PENYEBAB HIPERKALSEMI

Klinis Hiperkalsemia Pada Hiperkalsemia akut:

Confusion Mengantuk Koma Kelemahan otot, Gejala psikosis Rasa haus Poliuria Anoraksia,mual, muntah, nyeri abdomen, Konstipasi Gangguan irama jantung (Gambaran EKG)

Pada Hiperkalsemia kronis: Batu ginjal Penyakit tulang Kalsinosis

Diagnosis

Gejala dan Tanda Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan penunjang

TataLaksana Hiperkalsemia

Hiperkalsemi akut perlu penanganan segera Terapi definitif bervariasi tergantung

penyakit yang mendasarinya Rehidrasi agresif menggunakan salin

fisiologis Bifosfonat Steroid pada keganasan

Hipokalsemia

Kadar kalsium darah kurang dari normal (9 mg/dl)Menyebabkan rasa kesemutan di sekitar mulutTetaniKejangChovstek positifTrosseau postif

Etiologi

Intake kurang Hiperparatiroidisme sekunder Pasca pembedahan tiroid atau paratiroid Kegagalan paratiroid autoimun idiopatik Osteomalasia

Gejala dan Tanda

Terapi

Gejala akut Ca2+ < 1,9 mmol/L ) bolus kalsium gukonas 10 % intravena dengan pemantauan EKG dan intravena

Kalsium oral dan vitamin D Penyakit kronis: metabolit vit D

Hiperparatiroid

HIPERPARATIROID PRIMER

Hiperparatiroid Primer: Hiperparatiroid primer merupakan gangguan metabolik

dimana kelenjar paratiroid memproduksi hormon paratiroid berlebihan yang dapat menyebabkan kehilangan jaringan tulang.

Di beberapa kasus, penyebab tidak diketahui. Hiperparatiroid primer terjadi paling banyak pada individu dibawah 50 tahun.

Hiperparatiroid primer disebabkan : a single adenoma in 85% of cases, hyperplastic glands in 12%, and by multiple adenomas in 3% of cases

HIPERPARATIROID SEKUNDER

Hiperparatiroid sekunder terjadi karena malfungsi organ lain, paling sering adalah gangguan ginjal..

Tertiary hyperparathyroidism is similar to secondary, however PTH production is now autonomous from the underlying condition. This is seen occasionally after renal transplant when hyperparathyroidism persists despite correction of the renal function.

Malignancy-related hypercalcemia is the most common cause in individuals over the age of 50. The malignant hypercalcemia may be by two mechanisms: 1) bone destruction secondary to metastasis or 2) secretion of a variety of humoral mediators that stimulate bone resorption.

GEJALA HIPERPARATIROID PRIMER The following are the most common symptoms of

primary hyperparathyroidism. However, each individual may experience symptoms differently. Symptoms of too much calcium in the blood may include: loss of appetite increased thirst frequent urination lethargy and fatigue muscle weakness joint pain constipation kidney pain (due to the presence of kidney

stones)

GEJALA HIPERPARATIROID PRIMER Other serious symptoms may

include:nausea vomiting abdominal pain memory loss depression

Hiperparatiroid sekunderHiperparatiroid sekunder dan hiperplasia

paratiroid merupakan komplikasi tersering pada penyakit ginjal kronik, sebagian besar pada yang hemodialisa

Penelitian melaporkan sebanyak 84 % penderita GGK yang menjalani hemodialisis regular di RSCM Jakarta mengalami gangguan metabolisme fosfat, kalsium, dan hormon paratiroid

Block et al., 2004; Fukagawa et al., 2006; Olgaard dan Lewin, 2006

Hiperparatiroid sekunder

65 % penderita GGK dengan laju filtrasi < 30 % mengalami osteodistrofi renal

Pada laju filtrasi glomerulus < 10 % hampir semua penderita mengalami osteodistrofi renal akibat hiperparatiroid sekunder.

Penelitian dekade lalu menjelaskan mekanisme hiperparatiroid sekunder pd GGK karena penurunan kalsium plasma, kalsitriol dan peningkatan fosfat plasma. Penelitian terkini mendukung ada mekanisme biologi molekuler yang bertanggung jawab terhadap hiperplasia paratiroid

Drueke, 2000; Fukagawa et al., 2006

Hiperparatiroid Sekunder pada Gagal Ginjal Kronik

Gambar 5. Patogenesis Hiperparatiroid sekunder pada gagal ginjal Kronik

Aktivitas mitosis meningkat

UREMIA(Penelitian pada hewan coba)

Peranan fosfat pada uremia yang menginduksi hiperplasia paratiroid

Diit Fosfat TinggiDiit Fosfat Tinggi

Restriksi diet fosfat mengcounter aksi signal proliferatif yang diinduksi oleh uremia, mencegah replikasi sel paratiroid

Kadar fosfat rendah menginduksi p21 (suatu inhibitor siklus sel kinase, mRNA dan protein kelenjar paratiroid dengan efek antiproliferatif uremia yang menginduksi pertumbuhan sel paratiroid)

Peranan fosfat pada uremia yang menginduksi hiperplasia paratiroid

Diet fosfat tinggi pada uremia meningkatkan ekspresi TGF-alfa

(TGF-alfa promotor pertumbuhan meningkatkan hiperplasia kelenjar paratiroid )

Peningkatan TGF-alfa paratiroid dapat menginduksi pertumbuhan sel melewati mekanisme autokrin dan parakrin dengan aktivasi reseptor epidermal growth factor receptor (EGFR )

Retriksi fosfat dan pemberian pengikat fosfat selain memacu p21, juga inaktivasi TGF-alfa dan EGFR efektif untuk memperlambat progresi hiperplasia paratiroid sekunder

Cozzolino et al., 2005

Diagram

Diit kalsiumtinggi

Mengontrol UremiaMeningkatkan p21 paratiroid

Menurunkan ekspresi2 marker aktivitas mitotic Ki67 dan PCNA

Mencegah peningkatan TGF alfa

Mencegah peningkatanEGFR

Edit your company sloganRegulasi Kalsium pada uremia yang menginduksi hiperplasia paratiroid

Menurunkan hiperplasia paratiroid

Regulasi Kalsium pada uremia yang menginduksi hiperplasia paratiroid

Calcium sensing receptor (CaSR) mempunyai peranan yang penting pada hiperplasia paratiroid

Hormon paratiroid disekresi secara langsung sebagai respon penurunan sangat ringan pada kalsium serum, yang dikontrol oleh CaSR

Gambar 8. Calsium sensing receptorSumber: Drueke et al., 2006

Regulasi Vitamin D pada uremia yang menginduksi hiperplasia paratiroid

Pertumbuhan sel paratiroid pada tikus uremia ditekan oleh vitamin D dengan meningkatnya ekspresi p21

Efikasi vitamin D menghentikan hiperplasia paratiroid yang diinduksi uremia dengan mencegah peningkatan ekspresi TGF-alfa dan EGFR

Terapi vit D mencegah peningkatan TGF-alfa paratiroid dan EGFR dan menginduksi p21, mengcounter signal mitogenik dan menghentikan pertumbuhan kelenjar

Cozzolino et al., 2005

Perubahan Metabolisme Hormon Paratiroid

Normalnya HPT1-84 intak transformasi di hepar menjadi fragmen aktif N-terminal HPT1-34 dan beberapa yang lain HPT fragmen c terminal inaktif. Kemudian dikatabolisme terutama di ginjal, proses degradasi termasuk filtrasi glomeruler dan reabsorpsi tubuler dan uptake peritubuler.

Pada gagal ginjal kronik, kedua jalur degradasi HPT renal gagal secara progresif. Sehingga waktu paruh fragmen c terminal HPT akan memanjang, dan kadarnya di sirkulasi bertambah dan terjadi penumpukan di ruangan ekstraseluler.

NORMAL GGK

Aspek Klinis Hiperplasia paratiroid pada Gagal Ginjal Kronik

Pada sebagian besar dengan end-stage renal disease (ESRD), hiperplasia paratiroid dan hiperpatiroidisme merupakan gejala yang tersembunyi

Manifestasi klinis dari hiperparatiroid sekunder antara lain nyeri tulang, miopati, kelemahan otot, pruritus, kalsifikasi ekstra skeletal, fraktur tendon spontan, kalsifilaksis, dan deformitas skeletal

Aspek Klinis Hiperplasia paratiroid pada Gagal Ginjal Kronik

Beberapa kelainan tulang (osteodistrofi renal) secara histologis dapat berupa osteotitis fibrosa, osteomalacia, adynamic bone lesion, atau mixed uraemic osteodistrofi.

Kondisi hiperparatiroid sekunder dan hiperplasia paratiroid pada

penyakit ginjal kronik adalah suatu kondisi yang tidak bisa dipisahkan.

Untuk memantau hiperplasia paratiroid sering terjadi, yang ditandai dengan pembesaran kelenjar paratiroid, dapat didiagnosis dengan pemeriksaan USG, USG Doppler, atau scanning, diagnosis pasti dengan biopsi dan secara klinis kadang tidak nampak (Rocha et al., 2007)

Manajemen Hiperplasia paratiroid pada Gagal Ginjal Kronik Tujuan terapiTujuan terapi

hiperparatiroid sekunder adalah mempertahankan kadar hormon paratiroid, kalsium dan fosfat serum sesuai target K/DOQI (US National Kidney Outcomes Quality Initiative ) pada gagal ginjal kronik (lihat tabel 1).

Tabel 1. Target kadar hormon paratiroid, kalsium serum, fosfat serum pada pasien gagal ginjal kronik sesuai NKF-K/DOQI

(Sumber: Chonchol, 2006)

Manajemen Hiperplasia paratiroid pada Gagal Ginjal Kronik

Gambar 11. Modalitas terapi untuk hiperparatiroid sekunder pada gagal ginjal kronik

Sumber: Fukugawa dan Nakanishi, 2003

Manajemen Hiperplasia paratiroid pada Gagal Ginjal Kronik

Kontrol fosfatserum

Kontrol kalsium serum

Analog Vit D

Kalsimimetik

Intervensi non bedah

Intervensi bedah

No hiperplasiaparatiroid!!!

Kontrol fosfat serum Diit Rendah Fosfat

Fosfat Binder Kalsium karbonat atau kalsium asetat

Garam kalsium ini dapat meningkatkan 20-30 % kalsium yang teringesti ke aliran darah

•Pemberian phospat binder yang mengandung aluminium sebaiknya dihindari

•Peningkatan kalsium pada jangka lama dalam kandungan pengikat fosfat memerlukan pengawasan karena potensial risiko kalsifikasi kardiovaskuler disebabkan oleh overload kalsium

• Rekomendasi suplementasi kalsium dosis tinggi 1-2 gr kalsium per hari

Memacu p21, inaktivasi TGF-alfa dan EGFR

(Cozzolino et al., 2005).

Kontrol fosfat serum Sevelamer : kalsium dengan pengikat fosfat

yang bebas aluminium dan kalsium yang dapat diabsorpsi lewat usus. Pemberiannya memperlihatkan penurunan yang bermakna fosfat serum

Studi komparatif dngn pengikat fosfat yg mengandung kalsium. Masih kontroversial apakah Sevelamer memberikan keuntungan bermakna daripada pengikat fosfat yang tradisional.

(Reichel, 2006; Savica et al., 2006).

Kontrol fosfat serum Lantanum karbonat pengikat fosfat bebas

kalsium. Ini menurunkan kadar fosfat serum pada jangka pendek dan jangka panjang pada pasien end stage renal disesase (ESRD).

Pada studi pada hewan coba tidak ada bukti adanya efek toksik lantanum karbonat dosis tinggi pada sel tulang atau akumulasi lantanum karbonat pada jaringan uremik.

(Reichel, 2006; Savica et al., 2006).

Kontrol kalsium serum

Malabsorpsi kalsium sangat sering terjadi pada end stage renal disease (ESRD), karena kekurangan 1,25 dihidroksivitamin D3. Konsentrasi kalsium serum harus dijaga pada rentang normal untuk mencegah atau mensupresi oversekresi hormon paratiroid.

Keseimbangan kalsium positif terjadi pada pasien dengan CAPD daripada pasien hemodialisa, sehingga supresi hormon paratiroid lebih efektif.

Reichel, 2006

Penggunaan Analog vitamin D Mengkoreksi defisiensi produksi endogen 1,25 dihidroksivitamin D3.

Kalsitriol merupakan agen yang paling poten untuk mensupresi sekresi hormon paratiroid (Reichel, 2006).

vitamin D analog yg tdk hiperkalsemik: parikalsitriol,Doxercalciferol, oxakalsitriol .Parikalsitriol menurunkan kadar HPT lebih cepat dibanding kalsitriol, dan episode hiperkalsemianya lebih sedikit. Penelitian retrospektif pada subyek yang diberikan parikalsitriol, angka mortalitas dan

hospitalisasi lebih rendah.

Efek samping yang serius, termasuk hiperkalsemia dan hiperfosfatemia. dapat menyebabkan kalsifikasi jaringan lunak, terutama kalsifikasi vaskuler

Drueke dan Mc Carron, 2003

Kalsimimetik

Mensupresi pelepasan HPT dari kelenjar paratiroid tanpa meningkatkan kalsium dan konsentrasi fosfat.

Kalsimimetik beraksi secara langsung pada sel paratiroid dengan modulasi aktivitas CaR dan meningkatnya sensitivitas kalsium serum, menghasilkan perbaikan signal transduksi dan supresi pelepasan hormon paratiroid.

Kalsimimetik mengandung AMG 073, kandungan ini dapat menurunkan kadar hormon paratiroid dalam sirkulasi, dan produk kalsium fosfat pada pasien dengan hiperparatiroid sekunder.

Kalsimimetik Hasil dari penelitian klinis

: Kalsimimetik cinacalcet hydrocloride tidak hanya menurunkan kadar hormon paratiroid, tetapi juga kadar kalsium dan fosfat rendah memperlihatkan bahwa kalsimimetik juga dapat menghambat hiperplasia paratiroid.

Block, 2004; Drueke et al., 2007

Gambar 12. Kalsimimetik dan inhibisi hiperplasia paratiroid

Intervensi paratiroid untuk manajemen hiperplasia paratiroid

Intervensi paratiroid dengan paratiroidektomi diindikasikan pada pasien dengan hiperplasia noduler, dimana bentuk ini jarang respon dengan pengobatan medikamentosa.

Ukuran kelenjar paratiroid merupakan hal yang penting untuk terapi optimal untuk hiperparatiroid sekunder

Intervensi bedah dilakukan dengan mempertimbangkan jumlah, ukuran, dan lokasi nodul kelenjar paratiroid. Intervensi bedah diperlukan bila pasien hiperparatiroid refrakter (HPT serum diatas 800 pg/mL). Kelainan ini bila jaringan paratiroid mengalami hiperfungsi yang tidak respon dengan regulasi fisiologis ataupun terapi medikamentosa (Rocha et al., 2003).

Indikasi Paratiroidektomi

Hiperkalsemia berat, Hyperparatiroid bone disease progressive, Pruritus yang tidak respon dengan terapi

medikamentosa, dialisis, Extraskeletal kalsifiksi yang progresif, hiperkalsemia,

yang berhubungan dengan hiperfosfatemia yang refrakter dengan terapi pengikat fosfat,

Kalsifilaksis, Myopati yang tidak bisa dijelaskan, Nyeri tulang atau fraktur

Tiga pendekatan bedah: paratiroidektomi total dengan atau tanpa autotransplantasi, paratiroidektomi subtotal, pembedahan invasif minimal.

Intervensi termasuk injeksi etanol, kalsitriol, dan maxacalcitol.

Indikasi intervensi paratiroid dapat diterangkan oleh jumlah kelenjar paratiroid dengan hiperplasia noduler, lokasi kelenjar, eksistensi kelenjar ektopik, prognosis

Paratiroidektomi mengambil jaringan yang terkena, sedangkan intervensi dapat menyebabkan nekrosis atau apoptosis sel paratiroid (Drueke, 2006).

Lokasi kelenjar merupakan faktor penting untuk pemilihan intervensi paratiroid krn kadang kelenjar tidak kelihatan dengan panduan USG.

Intervensi paratiroid untuk manajemen hiperplasia paratiroid