Hidróxi-Selenetose Hidróxi-Te'luretos Quirais...ASL CALB CALA CCD CG CRL DIBAL-H DMF DMSO E e.e....

~ 1_"_,?;_?a_'.5_-g_1 *tINSTITUTO DE QUi MICAUNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

INSTITUTO DE QUíMICA

Biotransformações na Obtenção de

Hidróxi-Selenetos e Hidróxi-Te'luretos

Quirais

Carlos Eduardo da Costaf

Tese de Doutoramento

ProL Dr. João V. Comasseto

Orientador

São Paulo2006

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DEDALUS • Acervo· CQ

IIIIIIIIII~ IIIIII~IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII11I1I ~IIIIII~ 11111111

30100012254

Aos meus queridos pais, José Cesarioe Isaura (in memorian), e a minha

querida irmã-mãe, Marilene,pelo seu amor e apoio sem restrições.

A minha amada noiva, Mariana,pelo seu amor e sua

compreensão.

Agradecimentos...

À Deus e ao meu anjo da guarda, pela constante proteção e por sempre

iluminarem meu caminho...

Ao Professor Comasseto pela sua orientação, pelas ótimas condições de

trabalho e pela liberdade de desenvolver projetos em seu laboratório. Por todo

apoio e encorajamento dado durante todo o tempo e principalmente por ensinar

muito mais que química aos seus alunos...

Aos professores, Helena Ferraz, Liliana Marzorati e Hélio Stefani, pela ajuda e

convivência durante esses anos. Também aos seus alunos por toda a ajuda,

pelos favores e pela amizade. Em especial ao Eduardo da Costa Ramos pelo

compartilhamento de experiências e sobre tudo pela amizade incondicional.

As professoras Maria da Graça e Sandra Zanotto, pela breve orientação, pelos

trabalhos em colaboração e principalmente pelo apoio e a amizade.

Aos amigos que estão ou estiveram no laboratório durante todo este período:

Dennis, Priscila, Rodrigo, Takeo, Maurício, Mirian, F. Kauer, Nathalia, Cristiano,

Solange, Artur, Martin, Fabiano, Ivani, Silas, Zinc, João, Bruno, Alcindo, Zé

Fogo, Felipe, Nilson, Mulla, Gabriel e Vinícios, pelo bom ambiente de trabalho

no laboratório. Ao Lauri por ter me apresentado a "Biocatálise". Em especial ao

Giuliano por ter sempre compartilhado suas experiências em síntese e

biocatálise e pelos trabalhos em colaboração.

A amiga Sabrina pela amizade e pelas boas e divertidas conversas durante

nossos almoços.

Aos colegas e amigos do bloco zero: Pedro, Luís, Leonardo, Roberto, Roberta,

Piovan, Thaís, Adriana, Alexandre e Edna, por toda a ajuda e favores. Em

especial aos professores Leandro e André pela amizade, pelo apoio e pelos

trabalhos em colaboração.

xi

Aos meus alunos de Iniciação Científica: Guilherme, Henrique e Renan por

toda a ajuda e ensinamentos. A participação de vocês foi muito importante

neste trabalho e principalmente na minha formação.

Ao Alexandre Sardelli e a Dona Rosa pela boa e agradável convivência ao

longo desses anos.

A toda a equipe da Central Analítica, especialmente Luzia, Adriana, Mirian e

Alessandra pela pronta ajuda na execução das análises.

Ao pessoal da Secretaria de Pós-Graduação, por sempre terem sido muito

prestativos.

A FAPESP, pelas bolsas de Iniciação Científica e Doutorado Direto.

Aos meus sogros, Leila e João, pelo apoio, pela amizade e pela cumplicidade

em todos os momentos em que compartilhamos. Em especial aos meus

cunhados, Vinicius e Mayra que da maneira deles, sei que torcem muito por

mim...

Aos meus queridos pais, José Cesario e Isaura (in memorian), a minha irmã

mãe, Marilene, ao meu irmão, José Teodoro, e aos meus sobrinhos, Thiago e

Guilherme, pelo amor, pelo carinho, pela compreensão, pelo total e irrestrito

apoio e pelo compartilhamento de todas a minhas alegrias e frustrações. Muito

obrigado!

A minha querida noiva, Mariana Simplício Touzarim, pelo seu amor, carinho e

compreensão, que foram e são muito importantes para mim, como aluno de

doutorado e como pessoa. Obrigado por tudo! Você é muito importante para

mim...

Xll

Lista de Abreviaturas

ASL

CALB

CALA

CCD

CG

CRL

DIBAL-H

DMF

DMSO

E

e.e.

E.M.

I.V.

J

LDA

MSL

m/z

PPL

PSLPLERMN 1H

RMN 13C

RMN 77SeRMN 125Te

t.a.

THF

TLL

- lipase de Ascaligenes sp.

- lipase de Candida antartica fração B

- lipase de Candida antartica fração A

- cromatografia em camada delgada

- cromatografia a gás

- lipase de Candida rugosa

- hidreto de di-isobutilaluminio.

- N,N-dimetilformamida

- dimetil sulfóxido

- razão enantiomérica

- excesso enantiomérico

- espectro de massas I espectrometria de massas

- infravermelho

- constante de acoplamento em Hz

- diisopropilamideto de lítio

- íon molecular

- lipase de Mucor javanicus

- relação massa-carga

- lipase de pâncreas de porco

- lipase de Pseudomonas sp.

- esterease de fígado de porco

- ressonância magnética nuclear de hidrogênio

- ressonância magnética nuclear de carbono

- ressonância magnética nuclear de selênio

- ressonância magnética nuclear de telúrio

- temperatura ambiente

- tetraidrofurano

- lipase de Thermonyces /anuginosa

xv

Lista de Estruturas

I

a-f

~5ePh(~S)-1a

(~S)-1c

a-f

~5ePhR1(~Sl-1e

a-f

~5ePh

(~S)-1b

I

a-f

Ar5ePh

SeR!

I (~S)-1gI

5ePh

1h

OPC

~5ePh(~~2c

2hI

xix

À) OH

~ry5e'5e ~I b 4 (5)-6

CF3Q;: '):~(5)-7

~5ePh

(~-(~

<:Me

')::3 OH

~~5ePh

(~-Sb(2SH~

WOH

if(S)-8f

OH OH

~TePh ~TeA1

(R,S)-1Cla (~5)-1Ob

OHOH

Ph~Te,~~TePhPh

(~5)-1Oc(~S)-1Od

xx

OH

~T~(~S)-1Oe

a;Te~

~(~S)-10g

QOc

~T~(~S)-11e

QOc

~TePh

(~S)-11a

QOc

~Te~(~S)-11f

OkTe~

~(R,S)-11g

o Te~~

12

o

(~14Y:5 (~16

(2It'(~-17

(2It'(S)-18

(2So}(S)-17

(2So}(Sl-18

xxi

índice

1Iiil" Lo# ~ I' __ • - -~-

INSTITUTO DE QUíMICAUniversidade de São Paulo

Lista de Abreviaturas

Lista de Estruturas

Índice

Resumo

Abstract

Objetivos

1. Introdução

1.1. Quiralidade e Atividade Biológica

1.2. Biotransformações

1.2. 1. Enzimas

1.2.1.1. Aspectos Mecanísticos

1.2.1.2. Aplicação em Síntese Orgânica

1.2.1.3. Hidrolases

1.2.1.4. Técnicas Especiais em Síntese Orgânica

1.3. Selênio e Telúrio

2. Resultados e Discussão

21.11idróx~Seknetos

2.1.1. Síntese Racêmica

2.1.2. Biotransformações

2.1.2.1. Resolução em Meio Orgânico

2.1.2.2. Resolução em Meio Aquoso

2.1.2.3. Biotransformações Utilizando Células Inteiras de Fungos

2.1.3. Aplicação Sintética

2.1.4. Determinação da Pureza ÓpticalEstereoquímica

2.1.4.1. Determinação de Excesso Enantiomérico

2.1.4.2. Determinação da Configuração Absoluta

2.2. llidróxi-Teluretos





2.2.4. Determinação da Pureza ÓpticalEstereoquímica



Xl11

XVIl

XXI II

XXVIX

XXXl11

XXXVIl

1

9

13

14

17

19

23

27

31

33

35

38

38

45

49

52

53

53

54

57

59

62

62

67

68

68

69

xxv

3.Conclusões 71

4. Parte Experimental 75

4.1. Materiais e Métodos 77

4.2. Procedimentos Gerais 83

4.2.1. Preparação do Disse1eneto de Difenila 85

4.2.2. Preparação dos Hidróxi-selenetos (R,8)-la e (R,8)-le 85

4.2.3. Preparação do Bis(fenilsse1eno)metano 87

4.2.4. Preparação dos Hidróxi-selenetos (R,8)-lb-d 87

4.2.5. Preparação do Hidróxi-seleneto (R,8)-lf 89

4.2.6. Preparação do Diisopropilamideto de lítio (LDA) 90

4.2.7. Preparação do Hidróxi-seleneto (R,8)-lg 90

4.2.8. Preparação dos Fenilsselenoacetais 91

4.2.9. Preparação dos Hidróxi-selenetos (±)-lh-i 91

4.2.10. Preparação do Ditelureto de Difenila 93

4.2.11. Preparação dos Hidróxi-teluretos (R,8)-lOa e (R,.S)-lOc 94

4.2.12. Preparação do Diazometano 95

4.2.13. Preparação do Bis((fenilteluro)metano 96

4.2.14. Preparação do Hidróxi-telureto (R,8)-lOb 96

4.2.15. Preparação dos Hidróxi-teluretos (R,8)-lOd e (R,8)-lOe 97

4.2.16. Preparação do Hidróxi-te1ureto (R,8)-lOf 98

4.2.17. Preparação da (Z)-butilteluro-enona 99

4.2.18. Preparação do Hidróxi-telureto (R,8)-lOg 100

4.2.19. Preparação dos Acetatos dos Hidróxi-calcogenetos 101

4.2.20. Resolução Enzimática em Meio Orgânico 106

4.2.21. Imobilização Enzimática 111

4.2.21. 1. Gel de Agar 111

4.2.21.2. Filme de Caseinato de Sódio 111

4.2.21.3. Sílica ou Montmorilonita K-10 (Silicato de Alumínio) 111

4.2.21.4. Poli(oxietileno) - PEO 111

4.2.22. Triagem Enzimática 112

4.2.23. Hidrólise Enzimática 113

4.2.24. Biotransformação Empregando Células Inteiras de Fungos 113

4.2.24.1. Crescimento dos Fungos em Meio Sólido 114

4.2.24.2. Crescimento dos Fungos em Meio Líquido 114

xxvi

4.2.24.3. Obtenção das Células Úmidas de Fungos 114

4.2.24.4. As Biotransformações 114

4.2.25. Preparação do Álcool Alílico - Reação de Eliminação de Se1enóxido 115

4.2.26. Preparação das lactonas 115

4.2.27. Determinação dos Excessos Enantioméricos 116

4.2.27.1. Hidrólise Química 117

4.2.27.2. Desselenização Redutiva 117

4.2.27.3. Derivatização Utilizando Anidrido Trif1uoracético 118

4.2.28. Determinação da Configuração Absoluta 118

4.2.28.1. Preparação do Cloreto de Ácido de Mosher 118

4.2.28.2. Preparação dos Derivados de Mosher 118


4.2.28.4. Eliminação de Selenóxido 122

4.2.28.5. Reação de Lactonização 123

4.3. Espectros Selecionados 125

5. Bibliografia 167

6. Curriculum Vitae 173

xxvii

Resumo

Neste trabalho foi estudado o comportamento de hidróxi-calcogenetos

(Se e Te) frente a biotransformações, empregando enzimas isoladas em meio

orgânico ou aquoso e empregando microorganismos (fungos). Estudos

comparativos sobre a influência de diversas variáveis, como solvente,

temperatura, imobilização enzimática e estrutura do hidróxi-calcogeneto, foram

realizados.

Inicialmente os compostos foram sintetizados utilizando métodos

descritos na literatura, em seguida foi estudada a resolução de hidróxi

selenetos em meio orgânico empregando lipases isoladas (Esquema 1),

incluindo um estudo de imobilização da PSL em diversos suportes, além do

estudo da influência da variação do solvente, da temperatura, da lipase, etc.

a, R1 =A1, R2=H, R'=~b, R1 =A1, R2=H, R'=(~~C, R1 =A1, R2=H, R'=(~~d, R1 = A1, R2 = H, R' = a-t(~>:ze, R1 = A1, R2 = H, R' = A1

f, R1=~ R2=H, R3=A190 R1 =A1, R2=SePh, R'=~h, R1 = A1, R2 = (~013, R' =~i, R1 =A1, R2=A1, R'=013

o)l

Esquema 1. Resolução enzimática de hidróxi-selenetos em meio orgânico.

Na resolução em meio aquoso empregando enzimas isoladas,

primeiramente os hidróxi-selenetos foram acetilados quimicamente e depois

realizado uma triagem (com dez enzimas de diferentes fontes) empregando

indicador de pH colorimétrico. Posteriormente os acetatos dos hidróxi-selenetos

(Esquema 2) foram submetidos à resolução enzimática em meio aquoso

empregando as enzimas que foram selecionadas na triagem enzimática.

AcO I" AcOT SePh Ipase. '''''rSePhR Tampão \ Acetona R

Esquema 2. Hidrólise enzimática.

HO~SePh+ I +

R

o

)lOH

As biotransformações utilizando fungos foram realizadas empregando

células inteiras de algumas linhagens de Aspergillus terreus.

xxxi

Na seqüência foi realizada a resolução de hidróxi-teluretos em meio

orgânico utilizando lipases isoladas (Esquema 3). Nessas resoluções também

foi estudada a influência da variação do solvente, da lipase, do tempo, etc.

a-t a-t Qllc

/Te0 -::?'a>c .lipase

/Te0 / Te0 + o+

R1 R1 ~ R1n R1 R1

n R1 -::::?'a-t~ )Jn soIvenIe

(~S)-10 (5)-10 (R)-11

a, R1 =Ph.n=1.~=%

b, R1 =Ph, n=1.~=(~c, R1 =Ph, n=1, ~=Ph

d,R1 =%.n=1, ~=Ph

e. R1 =n-8.J. n=1.~=%f, R1 =1H3u, n=2, R2 =%

~Te OH

~

(R.S)-10g

~OAc.lipase ~Te OH ~Te OAc O

------ ~ + ~ + Ç'OH ~~Hsolvente

(S)-10g (R)-11g

Esquema 3. Resolução enzimático de hidróxi-teluretos em meio orgânico.

De forma a demonstrar a importância dos compostos resolvidos, um

hidróxi-seleneto quiral e dois hidróxi-teluretos quirais foram usados para

preparar compostos pertencentes a classes de unidades estruturais de vasta

ocorrência em produtos naturais: um álcool alílico e duas lactonas (Esquema

4).

Ç»-I

~

(5)-6

[ali ]OH n-Buli [ali ] CO ~

~ ~: OLi H+- - -Ten -Bu Li

O

(R)-10f

JjO(R)-14

OH Ten-Bu

~ ~(S)-10g

[?Li Li] CO: [X)iº° OLi] H+ rj0~-, -"""h-.&

(S)-15

Esquema 4. Aplicação de hidróxi-calcogenetos em síntese orgânica,

xxxii

Abstract

In this work, the behavior of hydroxy chalcogenides (Se and Te)

towards the biotransformations using isolated enzymes in organic media or

aqueous media and using microorganisms (fungi) was studied. A comparative

study of the effect of temperature, solvent, enzyme immobilization and structure

of the substrates on the resolution was performed.

Initially, the compounds had been synthesized using described

methods in the literature, after, the resolution of hydroxy selenides in organic

media using isolated lipases was carried out (Scheme 1), including a study on

the immobilization of PPL on some supports, as well studies on the influence of

the variation of the solvent, the temperature, lipase, etc.

a, R1 =RI, R2=H, R3=0i3b, R1 =RI, R'2=H,R3=(~c, R1 =RI, R2 = H, R3 =(CH$%d, R1 =RI, R2 =H, R3 =Oi0i.3he, R1 =RI, R2=H, R3=R1

f, R1 =0i3, R2=H, R3=A1g, R1 =RI, R2 =SePh, R3 =0i.3h, R1 =RI, R2 =(0i:2>s0i.3, R3 =0i3i, R1 =A1, R2=R1, R3=%

o~

Scheme 1. Enzymatic resolution of hydroxy selenides in organic media.

In the resolution in aqueous media using isolated lipases, initially the

hydroxy selenides were transformed into their acetates by convertional

chemical methods, and then, a screening with ten enzymes from different

sources was carried out using pH indicator. In the following, the enzymatic

resolution of the selanyl acetates in aqueous media using the enzymes selected

in the screening step was performed (Scheme 2).

AcO - AcO HO oY"'sePh II

pase. ""'rSePh + YSePh + .,)l

R Tampão I Acetona R R OH

Scheme 2. Enzyma Suffe, I acetona selanyl acetates in aqueous media.

The biotransformations by fungi were performed using whole cells of

some Aspergillus terreus strains.

xxxv

In the sequence, the resolution of hydroxy tellurides in organic media

using isolated lipases was carried out (Scheme 3). In these resolutions, the

influence of the variation of the solvent, lipase and the reaction time was also

studied.

a-i a-i Q6c

/ Te0~01'c , lipase ~/Te0R1 + / Te0 + o

R1 R1 • R1 n R1 -::?'a-i~ ,Jn solverte R n

(RS)-10 (5)-10 (R)-11

a, R1 =Ph, n=1. R2=Q-f.3b, R1 =Ph, n=1,R2=(~c. R1 =Ph, n=1. R2=Rl

d R1 =CH.3 n=1 R2=Rl~ R1=~ n=1·. R2=%f. R1 =n-B.J, n=2, R2 =%

~Te OH

~(R,S)-10g

Ç'OAc . Iipase ~Te OH ~Te OAc O

----~. ~ + ~ + ~OH ~ )lHsolvente

(S)-10g (R)-11g

Scheme 3. Enzymatic resolution of hydroxy tellurides in organic media.

In order to demonstrate the potencial of the resolved compounds, one

chiral hydroxy selenide and one chiral hydroxy telluride were used to prepare

compounds belonging to classes of building blocks of wide occurrence in

natural products: an allylic alcohol and a lactone (Scheme 4).

ÇlH

OH n-Buli [ OLi ] CO [AnoLi

] -es0

~ __ I ~ OLi~

Ten-Bu ~LiO

(R)-10f (R)-14

OH Ten-Bu

~ ~(51-109

[?Li Li] COz [X)'i'?° OLi] H+ [j0~ -, -",," ~

.ó

(S)-15

Scheme 4. Application of hydroxy chalcogenides in organic synthesis.

xxxvi

Objetivos

o objetivo do presente trabalho foi avaliar o comportamento de hidróxi

selenetos e hidróxi-teluretos frente a reações de biotransformações,

empregando principalmente enzimas isoladas em meio orgânico, de modo a

obter compostos orgânicos opticamente puros ou enriquecidos contendo

selênio e telúrio, os quais podem ser precursores sintéticos na preparação de

compostos bio-ativos. Em adição a estes estudos, foi desenvolvida uma

metodologia de preparação de hidróxi-selenetos quirais em meio aquoso,

contribuindo significativamente no desenvolvimento de técnicas de obtenção de

bloco quirais que agridem cada vez menos o nosso meio ambiente. Dessa

forma, daremos continuidade à união dessas ferramentas sintéticas

(biotransformações e a química de organo-selenetos e organo-teluretos),

aumentando a versatilidade dos compostos de selênio e telúrio em síntese

orgânica e o lêque de opções para o químico orgânico sintético na síntese de

fármacos, fragrâncias, pesticidas, feromônios, etc.

xxxix

1. :Introdução

1.1. Quiralidade e Atividade BiológÍca


Figu-a 1. 1.1. Imagem Especular da mão.

Figu-O 1.1.2. Centro estereogênico.

Centro CHEstereogênico, .-L 3 ,...

~H C02H


A quiralidade é um conceito que ultrapassa o domínio da química. Ela

se refere a uma determinada característica geométrica: a sobreposição (ou

não) da imagem especular de um objeto sobre ele mesmo. Assim,

denominamos um objeto como quiral quando a sua imagem especular não

pode ser sobreposta ao objeto original. Existem diversos objetos quirais ao

nosso redor, como por exemplo, as conchas marinhas, as nossas mãos (Figura

1.1.1), etc. 1

Essa propriedade também é

observada em moléculas orgânicas, as

quais podem ser quirais ou aquirais

(imagem especular pode ser superposta à

molécula original). A idéia de molécula

quiral remonta ao século XIX quando Louis

Pasteur separou os enantiômeros do ácido

tartárico. 1 Geralmente, a quiralidade em moléculas orgânicas é resultado da

presença de um centro quiral localizado em um átomo que possui um conjunto

de ligantes (ou átomos) num arranjo espacial que não permite a superposição

da sua imagem especular. Nesse sentido, em compostos orgânicos, o centro

de quiralidade (também chamado de centro assimétrico ou centro

estereogênico) geralmente se encontra sobre um átomo de carbono de

hibridização Sp3 que está ligado a quatro átomos ou grupos diferentes (Figura

1.1.2). 1

Designamos por estereoisômero os

isômeros (do grego isoméres = partes iguais)

que apresentam diferenças entre si na

orientação espacial de seus Iígantes.

Denominamos de diastereoisômeros os

estereoisômeros que não possuem uma relação objeto-imagem especular,

resultante, por exemplo, da presença de mais de um centro estereogênico na

estrutura da molécula orgânica. Por outro lado, denominamos de enantiômeros

(do grego enantio =opostos) os estereoisômeros que são imagens especulares

um do outro (Figura 1.1.3). Uma mistura em partes iguais de dois

enantiômeros é denominada mistura racêmica (ou racemato). 1

5

Figt.l'o 1. 1.3. Enantiômeros.

Figt.l'Q 1.1.4. Exemplos de enantiômeros com diferentespropriedades.

(5)-Talidorrida

figlrO 1.1.5. Fármaco com atividadebiológica distinta para cada enantiômero.

1. Introdução

. Os diastereoisômeros possuem

propriedades físicas e químicas distintas,

enquanto que, os enantiômeros apresentam

propriedades físicas e químicas idênticas,

exceto quando submetidos à luz plano

polarizada, onde um dos enantiômeros desvia a luz polarizada em um sentido e

o outro em sentido contrário. Devido à interação entre as soluções dos

enantiômeros e a luz polarizada, os enantiômeros são também designados por

isômeros ópticos. 1

Enantiômeros podem apresentar atividades biológicas completamente

distintas, como diferenciação de odores, sabores, etc. 2,3 Dos vinte

aminoácidos existentes nos organismos, dezenove são encontrados apenas na

forma de um único enantiômero (a forma L), sendo que apenas um, a glicina,

não é um composto quiral, o que demonstra a relevância da quiralidade em

organismos vivos. 4

Como exemplo das diferenças de atividades biológicas de

enantiômeros, podemos citar a (-)-carvona e a (+)-carvona, responsáveis,

respectivamente, pelos

aromas da menta e do

cominho, duas plantas

utilizadas na culinária, e o (+)

limoneno e o (-)-limoneno,

responsáveis pelos aromas

da laranja e do limão,

respectivamente (Figura 1.1.4). 5

Um outro exemplo das diferenças de atividade biológica entre

enantiômeros, com conseqüências bem mais sérias do que apenas diferenças

de aromas, é o da talidomida (Figura 1.1.5),

um fármaco muito utilizado, entre os anos

de 1957 e 1962 em todo o mundo, no

tratamento de enjôos e náuseas, muito

comum no período inicial da gravidez

humana. 1

6


Quando a talidomida foi lançada no mercado sua utilização por

grávidas era considerada segura, sendo administrada a mistura racêmica.

Entretanto, na época não havia estudos sobre a interação de cada enantiômero

com o organismo. Mais tarde foi descoberto que o enantiômero "R' apresenta a

atividade sedativa, mas o enantiômero "s' apresenta ação teratogênica (do

grego terás = monstro; gene = origem), levando à má formação congênita,

afetando principalmente no desenvolvimento dos braços e das pernas do feto.

O uso indiscriminado deste fármaco levou ao nascimento de milhares de bebês

com gravíssimos defeitos físicos (Figura 1.1.6). 1

Esse lamentável

acontecimento despertou a

atenção da comunidade

científica e das autoridades

farmacêuticas sobre a

importância da pureza óptica

Figura 1.1.6. Anomalias causadas pela talidomida. de fármacos na atividade

biológica dos mesmos, visto

que a maioria dos fármacos é constituída por substâncias quirais. 1 Nesse

sentido, várias providências foram tomadas a fim de evitar que uma tragédia

como esta se repita. Um exemplo das mudanças ocorridas pode ser observado

nos Estados Unidos da América, onde o FDA (United States Food and Drug

Administration - órgão que regulamenta a comercialização de fármacos

naquele país) exige uma experimentação completa de cada enantiômero e da

mistura racêmica para que seja aprovada a comercialização de um fármaco.

No Brasil, apesar de diversos fármacos serem comercializados como

racematos, os fármacos quirais já são uma realidade na indústria farmacêutica.

Em 2000, esse ramo da indústria faturou mais de 130 bilhões de dólares nas

vendas de fármacos quirais (em todo o mundo), num mercado que cresce

aproximadamente 13% ao ano. 6 Neste conexto, a indústria farmacêutica tem

um grande interesse em preparar drogas enantiopuras. 6

Nesse sentido, a indústria tem ajustado seus processos para o

controle da estereoquímica de novas drogas através de sínteses assimétricas.

Deste modo, nenhum aspecto da síntese orgânica recebeu nas últimas

7

1. Introdução

figura 1.1.7. Ganhadores do Premio Nobelde química em 2001.

K.BarrySharplessNasceu: 1941PhD: 1968(StanfordUniversity)

RVoji NovoriNasceu: 1938PhD: 1967(KyotoUniversity)

WilliamS.KnowlesNasceu: 1917PhD: 1942(ColumbiaUniversity)

décadas tanta atenção quanto à preparação de compostos

enantiomericamente puros ou enriquecidos. Em 2001, os químicos Willian S.

Knowles (Monsanto Company, St. Louis, Missouri/USA), Ryoji Noyori (Nagoya

University, Chikusa, NagoyalJapan) e K. Barry Sharpless (the Scripps

Research Institute, La Jolla, California/USA) foram agraciados pela Royal

Swedish Academy of Sciences com o prêmio Nobel de Química pelos seus

trabalhos em síntese catalítica assimétrica (Figura 1.1.7). 7

As descobertas destes três

químicos tiveram um grande impacto, tanto

na pesquisa acadêmica como na indústria

farmacêutica, pois possibilitaram o

desenvolvimento de novas drogas e outras

substâncias biologicamente ativas

(fragrâncias, pesticidas, feromônios, etc.)

com alta pureza enantiomérica.

8


1.2. Biotransformaçães

figura 1. 2.1. Serina.

1.2. Biotransforrnações

Nos últimos anos, o desenvolvimento de produtos e/ou processos~

químicos que reduzem ou eliminem o uso e a geração de substâncias

perigosas vem ganhando muita atenção dentro da comunidade científica e fora

dela. Isso devido à conscientização da necessidade da preservação do meio

ambiente. Nesse sentido a Química Verde vem trabalhando para reduzir e,

preferencialmente, eliminar a produção e o uso de substâncias prejudiciais ao

meio ambiente e ao homem. 8

A biotransformação, ou seja, a utilização de microorganismos ou

enzimas isoladas (ou na forma de extrato enzimático) em transformações

químicas possibilita a redução e/ou a eliminação da utilização de substâncias

perigosas em reações químicas. Por exemplo, podem catalisar reações de

oxidação que geralmente são realizadas em solvente orgânico (prejudicial ao

meio ambiente) e empregando oxidantes que contém metais pesados (ex.:

PCC - Clorocromato de piridínio). Além disso, os microorganismos, as enzimas

e os resíduos gerados durante uma biotransformação são geralmente

biodegradáveis, o que não compromete o meio ambiente. 9 As

biotransformações são geralmente realizadas utilizando água como solvente,

ao invés de solventes orgânicos, o que contribui para o uso das mesmas em

reações químicas como forma de preservação do meio ambiente. 9

Somando-se a estas vantagens ambientais, as biotransformações

possibilitam a obtenção de compostos enantiomericamente puros ou

enriquecidos, ou a transformação de um grupo funcional de maneira seletiva,

ou ainda, permitir distinguir um mesmo grupo funcional em ambientes

diferentes num mesmo substrato, etc, 9 diferentemente de reações realizadas

usando reagentes químicos convencionais, quando geralmente não se observa

seletividade.

Por exemplo, ao tentarmos sintetizar a serina (aminoácido encontrado

em organismos vivos - Figura 1.2.1) sob condições convencionais (sem a

utilização de reagentes ou catalisadores quirais), será

obtida uma mistura de dois compostos, a (S)-serina e a

(R)-serina (mistura racêmica).Para obtermos somente

um dos enantiômeros, precisamos optar por uma

síntese assimétrica, que é capaz de produzir, ao

11

1. Introdução

I Prochiml ~Ihsrmrc.s I

c.: 7)ik çheriç~J

ElUllI>.)mericaJly pure compOllll<lS

'''T I ~;~~.c...wu· ~I

,.ym~~is

kinelic l"f}'l<1a1lizalÍOll cllrolf1aJ.O"rJpllv/ \ < •

Neste contexto, as

biotransformações vêm se

destacando rapidamente,

devido a suas características

menos, um excesso de uma das formas, ou, a partir da mistura racêmica,

aplicar uma técnica de resolução, como por exemplo, a cristalização, que

permita a separação dos enantiômeros, ou utilizar um reagente opticamente

puro (Figura 1.2.2). 10

de compostosFigura 1. Z. Z Rotas para obtençãoenantioméricamente enriquecidos.

ambientamente adequadas e

as suas propriedades

catalíticas e seletivas. Fato esse notado pelo volume crescente de publicações

nos últimos anos sobre o assunto,11 pelo número de indústrias envolvidas

direta ou indiretamente em pesquisa e aprimoramento de tecnologias de

modificações genéticas, bem como pela aplicação direta de biotransformações,

em substituição a processos químicos clássicos.

A utilização de biocatalizadores em transformações sintéticas pela

indústria tem crescido rapidamente nas últimas décadas, e a previsão é que a

presença de biocatalizadores na indústria cresça muito mais. 12

OXidoreductases

Figura 1. Z. 3. Tipo de enzimas usadas na indústria.

'\Reducing I \cells ' 1

Isomerases . /1 j\~ //Hydrolases

Lyases •~..-...-.

Em um estudo sobre processos industriais (amostra de 134

processos), as hidrolases estão presentes em quase metade dos processos,

enquanto que as oxi-redutases representam cerca de 25% (Figura 1.2.3).

Nesse estudo, observou-se que geralmente em reações redox são empregadas

células inteiras, enquanto que enzimas isoladas (livres ou imobilizadas) são

mais comuns em reações que empregam hidrolases. 13

A chave de todo o processo biocatalítico são as enzimas, 9 que são

produzidas pelas células e possuem

a habilidade de atuar como

catai isadores altamente estéreo-

específicos. Esses catalisadores

possibilitam a obtenção de

compostos enantiomericamente

puros ou enriquecidos em condições

brandas, gerando muito poucos

12


resíduos, os quais são geralmente biodegradáveis, conforme salientado

anteriormente, tornando os processos biocatalíticos muito atraentes do ponto

de vista estereoquímico e ambiental. Também podemos citar como vantagens

do emprego da biocatálise em síntese orgânica, a alta eficiência catalítica das

enzimas, que podem aumentar a velocidade de reação na ordem de 108-101°, e

a tolerância a substratos não naturais. 9

1.2.1. Enzimas

As enzimas governam as reações químicas nos processos biológicos

vitais, sendo responsáveis por uma ampla variedade de transformações

metabólicas, catalisando quase todos os tipos de reações organrcas

conhecidas. Desta forma, uma grande variedade de processos catalisados por

enzimas têm uma reação orgânica sintética equivalente. 9

As enzimas são proteínas formadas por subunidades de aminoácidos

e possuem em suas estruturas grupos polares como -COOH, -OH, -NH2 , -SH e

-CONH2 (Figura 1.2.1.1), que atuam como catalisadores. Uma vez elaboradas

por uma célula, as enzimas podem atuar independentemente da mesma.

IsoLeucine Pb.eo,\'Jalanine

COfT+ i

H.N C Hi.CHsOR

Sel;ne

coo+ I

H·,N-C-H, I .

H

Glycine

coo+ I

H.N-O-HI

H-C-·~OH

ICH.

Threonine

(',()()

+ IR3N-C-H

ieH.

AJanine

COO-+ 1

H~-C-H

ICH.

H

Cy.steine

cool/H

+/C......H.,N CH.

- I I·H sC--CH2

Pl'()line

(',()()-

Hil-C-H

CH;lI .

OH/' """:'

OH;, OH.

000+ I

H~-C-H

IeH

/"CHs CHsValin"

+ yOO-HaN-C-H

IH-Y--cH.CH

~

coo-• I

H3N-C-HIGHoI .000-

Aspartote

coo+ i

IIaN- y-IIeH.

6coo-

H:i~ C H

tH.I?H2

too-Glul{uuole

cooH.N c li

TYJ'OSine

COO-o I

H,N-C-HiCH.

kH~'mI

UTtyptopluHI

cooHiN-C-H

:..1, .:?H;;,

...0H2N'~'~O

Aapa....gine O1utamiue L:raine

000

H,N-C-H, I

6H.j

CRsIqH.1NHI +C=NH2jNR. .

A11,rinine

000-

H.N-C-H

(-.H.I

] -t-l..HbH11

Ü-N

Hist.idine

COO.. I

H-N-C-Ho I

T~CR.ISICR.

Methionine

Figura 1.2.1.1. Aminoácidos naturais.

13

1. Introdução

Todas as enzimas possuem estruturas complexas de cadeias

polipeptídicas que se mantêm estáveis em meio aquoso, seu ambiente natural.

Entretanto, poucas enzimas possuem sua estrutura tridimensional determinada

ou seu mecanismo de ação descrito. 14

As enzimas são classificadas pela "lnternational Union of

Biochemistry" em seis classes, de acordo com o tipo de reação que catalizam

(Tabela 1.2.1.1). 9

Tabela 1.2.1.1. Classificação das Enzimas.

Classificação da Enzima Tipo de Reação

1. Oxi-redutases

2. Transferases

3. Hidrolases

4. Liases

5. Isomerases

6. Ligases

Oxidação-redução: oxidação de C-H, C-C, C=C,remoção ou adição de hidrogênios.

Transferência de grupos: Aldeídicos, cetônicos, acila,açucares, etc.

Formação e hidrólise de ésteres, amidas, lactonas,lactamas, epóxidos, nitrilas, anidridos, etc.

Adição-eliminação de pequenas moléculas em C=C,CN, C=O.

Isomerização, como racemização e epimerização.

Formação e c1ivagem de ligações do tipo C-O, C-S,C-N, C-C, com concomitante c1ivagem de trifosfato.

1.2.1.1. Aspectos Mecanísticos

1.2.1.1.1 ).

Slbstrate

Dentre as teorias que vem sendo desenvolvidas para entender a

catálise enzimática, o modelo mais ilustrativo continua sendo o clássico chave

fechadura, que foi desenvolvido por Emil Fischer em 1894. O mesmo propõe

que o substrato deve ser complementar ao sítio catalítico da enzima, levando a

formação do complexo enzima

substrato, caso contrário a catálise não

ocorreria. 15 Entretanto, este modelo

não explica porque algumas enzimas

aceitam substratos não naturais (Figura

fnlym.

Figura 1.2. 1. 1. 1. Mecanismo chave-fechadura. Um modelo proposto por

Kosland no final da década de sessenta

tenta explicar melhor o mecanismo das enzimas, assumindo que as mesmas

14


não são estruturas rígidas. 16 De acordo com essa proposta, conhecida como

encaixe induzido, durante a aproximação entre a enzima e o substrato, várias

interações ocorrem, resultando em mudanças conformacionais no sítio ativo da

enzima, facilitando assim a formação do complexo "enzima-substrato" (Figura

1.2.1.1.2).

r--"'"i /-.\\ i\. • b ( )

'''-----../

A

Como já destacado, as reações

enzimáticas são muito mais rápidas que

as reações químicas convencionais ..""....+ ~

análogas. Tentando explicar essas ~\ ,{.......\

observações, Dewar postulou uma \ 'í: ,)

teoria conhecida como teoria da .~.,Eo..,....

dessolvatação, 17 na qual as reações figlro 1.2.1.1.2. Mecanismo encaixe induzido.

enzimáticas são comparadas àquelas

que ocorrem em fase gasosa. De acordo com essa teoria, quando o substrato

entra no sítio ativo da enzima, expulsa todas as moléculas de água presentes.

Num ambiente anidro as reações ocorrem mais facilmente, levando a um

aumento na velocidade da reação. Esta teoria levou à outra, conhecida como

teoria da "solvatação-substituição". 18 A mesma está baseada na suposição de

que a enzima não poderia simplesmente expulsar todas as moléculas de água,

pois este processo é energeticamente desfavorável. Provavelmente, as

moléculas de água são acomodadas em outras partes da enzima, liberando o

sítio hidrofóbico da enzima, o que favorece a formação do complexo "enzima

substrato" .

A regra dos três pontos, utilizada por Ongston em 1948, 19 tenta

explicar de forma simplificada a

enantiosseletividade enzimática.

Partindo-se da premissa que a

quiralidade é uma característica

espacial, para que a

enantiosseletividade seja máxima, o

substrato necessita estar firmemente

posicionado em três dimensões no sítio figlrO 1.2.1.1.3. Regra dos três pontos.

enzimático. Para tal, é necessário que

15

1. Introdução

existam pelo menos três pontos de ligação entre o substrato e o sítio ativo da

enzima. Como pode ser observado na Figura 1.2.1.1.3, um dos enantiômeros

se encaixa bem nos três pontos do sítio ativo da enzima, enquanto que o outro

enantiômero se encaixa em apenas dois pontos do sítio ativo, não se

encaixando no terceiro ponto.

Figtra 1.2.1.1.4. Diagrama de energia de reaçãocatalisada VS. não catalisada.

p

Coordenada de reação

S •. -

p

Em termos físico-químicos, as enzimas, assim como os demais

catalisadores, aceleram a velocidade das reações, diminuindo a barreira

energética (energia de ativação - Ea) entre reagentes e produtos, devido à

estabilidade do complexo "enzima-substrato" formado no estado de transição

(Figura 1.2.1.1.4). 9,11

De forma análoga, a .'>G

estereosseletividade das enzimas

também se origina da diferença de

energia entre os estados de

transição dos complexos formados

entre os enantiômeros de um

substrato quiral {[EA]#, [EBt}, ou

das duas formas pró-quirais de um

substrato, envolvendo seus grupos ou faces enantiotópicas com o sítio ativo da

enzima.

Os complexos diastereoisoméricos "enzima-substrato" formados

apresentam diferentes valores de energia livre para seus respectivos estados

de transição, conseqüentemente, um enantiômero se formará

preferencialmente com relação ao outro. A diferença de energia livre de

ativação (~~G#) caracteriza a seletividade da enzima na reação, sendo

diretamente proporcional à razão entre as velocidades de formação de cada

um dos enantiômeros (VANs), de acordo com a Figura 1.2.1.1.5. Portanto,

quanto maior a diferença de energia livre de ativação entre os dois complexos

"enzima-substrato" formados (~~G#), maior será a enantiosseletividade

enzimática e maior será o excesso enantiomérico obtido. 9,11

16

,

[EA.(---------------------------1 ,',..\0 ;=

+A/[EAI-E

;/E

~IEBI_E

1.2. Biotransforrnações

+ p

+ Q

E+P E+Q

Coordenada de reação- '"A

ôôG ~= -RT In -'-"B

FiglrO 1.2.1.1.5. Diagrama de energia de reação para dois complexosdiastereoisoméricos.

1.2.1.2. Aplícação em Síntese Orgâníca

Embora uma das primeiras observações da atividade enzimática date

de 1783, apenas em 1960 a estrutura das enzimas começou a ser elucidada,

quando Hirs e colaboladores determinaram pela primeira vez a seqüência de

aminoácidos de uma enzima, a Ribonuclease A. 20 Desde então o uso de

enzimas em síntese orgânica vem crescendo exponencialmente. Um trabalho

publicado em 2000 menciona a existência de mais de 8.000 artigos e patentes

que descrevem cerca de 18.500 biotransformações mediadas por enzimas

isoladas e por microrganismos. 21 Parte desses avanços podem ser atribuídos

aos progressos da biologia molecular e das técnicas de instrumentação e de

triagem enzimática.

Conforme citado, muitas são as vantagens da utilização de enzimas

em processos síntéticos, entretanto três propriedades devem ser ressaltadas: 9

~ Quimiosseletividade: Capacidade de distinguir diferentes grupos funcionais,

atuando em um único tipo de grupo ou função química, não agindo sobre

outras funcionalizações presentes na molécula, que em condições normais de

catálise química poderiam reagir;

~ Regiosseletividade: Enzimas podem distinguir entre grupos funcionais que

estão quimicamente situados em regiões diferentes na mesma molécula,

graças a sua complexa estrutura tridimensional;

~ Enantiosseletividade: Como mencionado anteriormente, toda a enzima é

constituída por L-aminoácidos e assim podem atuar como catalisadores

17

1. Introdução

quirais. Como conseqüência, algum tipo de quiralidade presente na molécula é

reconhecido e um substrato pró-quiral pode ser transformado em um produto

opticamente ativo ou ambos enantiômeros de um composto podem reagir em

diferentes velocidades, implicando em uma resolução cinética.

Em algumas biotransformações utilizando enzimas isoladas existe a

necessidade de utilizar cofatores, os quais são muitos caros. 9 Em vista disso,

microorganismos vêm sendo empregados em reações de oxidação-redução e

de epoxidação, evitando utilização de cofatores e/ou coenzimas, visto que os

mesmos possuem os cofatores e/ou coenzimas necessários. 22,23

A escolha entre enzimas isoladas ou microorganismos, livres ou

imobilizados, em meio reacional orgânico ou aquoso, depende de vários

fatores, tais como a escala em que será realizada a reação, a necessidade da

reciclagem de cofatores, e a disponibilidade de infra-estrutura para a

manipulação de microorganismos, entre outras. Assim é necessário avaliar as

vantagens e as desvantagens de cada processo em cada caso.

As biotransformações em síntese orgânica podem ser realizadas

basicamente em três sistemas de solventes distintos: sistema água e co

solvente orgânico miscível; sistema água e solvente orgânico imiscível (sistema

bifásico) e sistema solvente orgânico anidro. A influência do solvente orgânico

utilizado pode ser relacionada diretamente com sua constante dielétrica: quanto

menor for a constante dielétrica, maiores serão as interações eletrostáticas

entre as cargas dos resíduos de aminoácidos que compõem a estrutura

protéica da enzima. Esse efeito pode levar a uma redução da flexibilidade e

conseqüentemente à redução da atividade catalítica. 24

A água (seu meio natural) ativa a enzima porque possibilita uma maior

flexibilidade. Sua presença é imprescindível nas reações catalisadas por

enzimas. Estudos mostram que existe um mínimo de moléculas de água para

cada molécula de enzima. Essa quantidade de água corresponde a uma mono

camada de solvatação, proporcionando que a enzima não seja inativada.

Mesmo nos sistemas de solventes anidros, existe uma pequena quantidade de

água presente no solvente. 25

O pH é outro fator muito importante em reações biocatalizadas, com a

variação do pH ocorrem mudanças na conformação protéica da enzima, devido

18

1.2. Biotransformaçães

à ionização dos resíduos de aminoácidos que compõem a estrutura enzimática.

O fator pH é específico para cada enzima e a conformação obtida com a

variação do pH pode ou não corresponder à conformação ativa da enzima, o

que pode se tornar um fator crítico em certas reações. 26

1.2.1.3. Hidrolases

R'-OH

HJ.s ... Int~nuedL~lno

~ T si f ~\Cil-Euzima

I ~ n 0--....# •oAO- H N N-H~ \

~v~ 7 R1

Nu

Esquema 1.2.1.3.1. Mecanismo de serina-hidrolase.

Etapa li

Etapa I

arranjo espacial destes

grupos favorece o

aumento da nucleofilicidade do grupo hidróxi da serina, que pode então atacar

um grupo carboxila de um substrato do tipo R1-CO-OR2 (Esquema 1.2.1.3.1

Etapa I). Dessa forma o intermediário acil-enzima é formado liberando o grupo

de saída (R2-OH). Em seguida um nucleófilo (em geral a água) ataca o

intermediário acil-enzima, regenerando a enzima e formando um ácido

carboxílico do tipo R1-CO-OH (Esquema 1.2.1.3.1 - Etapa 11). 9

As enzimas hidrolíticas são muito uilizadas em síntese orgânica. Nesta

classe estão incluídas as amidases, proteases, esterases, nitrilases, fosfatases

e epoxido hidrolases, sendo de particular e grande interesse as lipases. 9

O mecanismo de hidrólise enzimática de amidas e ésteres é muito

similar ao observado para a hidrólise química convencional utilizando base. Um

grupo nucleofílico do sítio ativo da hidrolase ataca o grupo carboxílico do éster

ou amida do substrato. Este nucleófilo pode ser o grupo hidróxi da serina ou o

grupo carboxi do ácido aspártico ou ainda o grupo tiol da cisteína.

O mecanismo elucidado em detalhes é o da serina. Dois aminoácidos

localizados próximos a

serina (geralmente uma

aspartina e uma

histidina) auxiliam na

catálise e juntos formam

a tríade catalítica. O

Em baixas concentrações de água, outros nucleófilos podem competir

com a .água no ataque ao intermediário acil-enzima, levando a formação de

outros compostos, aumentando a aplicação dehidrolases em síntese orgânica

(Esquema 1.2.1.3.2). Quando enzimas hidrolíticas são empregadas na hidrólise

19

1. Introducão,

de racematos, podemos

observar a discriminação dos

enantiômeros. Isto ocorre

Esquema 1.2.1.3.2. formação de outros compostos.

devido à quiralidade existente

no sítio ativo da enzima, com

o qual um enantiômero

interage com mais facilidade

que o outro, e assim um dos enantiômeros é convertido mais rapidamente,

resultando em uma resolução cinética do racemato, conforme destacado

anteriormente na figura 1.2.1.1.5.

K m= constante d~ 1fich.~dis·1knt~r

Em casos ideais, onde a enzima apresenta alta enantiosseletividade, a

diferença de velocidade é tão grande que apenas um enantiômero é convertido

em produto (excesso enantiomérico >99%) e o outro praticamente não reage.

Entretanto, há casos em que a enzima não demonstra alta enantiosseletividade

e ambos os enantiômeros são convertidos a produto.

O parâmetro E (razão enantiomérica), desenvolvido por C. J. Sih em

1982, 9 traduz em termos numéricos a seletividade enzimática, descrevendo a

relação entre a conversão (c) e os excessos enantioméricos do substrato (e.e. s )

e do produto (e.e. p) (Figura 1.2.1.3.1). Assim, esse parâmetro é uma

ferramenta muito útil no estudo de resoluções enzimáticas.

As reações de hidrólise em meio

aquoso são consideradas irreversíveis, pois a

concentração de água é alta (55,5 MoI/L).

Nestas condições, o parâmetro E pode ser

determinado facilmente a partir dos valores de

conversão e dos valores de excessos

Figura 1.2.1.3.1. Determinação de E enantioméricos do substrato (e.e. s ) e do

produto (e.e. p) utilizando a equação da Figura

1.2.1.3.2. Esta equação é derivada do estudo cinético enzimático empregando

a equação de Michaelis-Menten e partindo-se do princípio que não existe

inibição enzimática. 9

20


FigtrG 1.2.1.3.2. Dependência da seletividade e daconversõo nas resoluções.

c = conversão: e.e.p = excesso enalltiomérico do produto:

e.e.s = excesso eUaIltiomérico do substrato:

E = raziio en3ntiomérica

Para o substrato:

E = _ll1-=[:....l_-e....:.(_1+_e_.t--'>.s:;:..:.)~]

ln[l-e(1+e.e·s)]

Para o produto:

ln[l-c(1+e.e.p)]E = ---''-----'---''-'-~

111[l-c(l-e .e.p)]

Entretanto, na prática,

a determinação exata da

conversão em resoluções, é

prejudicada por erros oriundos

da manipulação da amostra.

Nestes casos, o emprego da

equação da Figura 1.2.1.3.3 é

sugerido, visto que nesta

equação apenas os valores de excesso enantiomérico do substrato (e.e.s ) e do

produto (e.e. p) são necessários. 9

(e.e.p +e.e.8)

(e.e.p +e.e'8)

E=-------[e.e.p(1 +e.e.8)]

In-----

[e.e.p(1-e.e·s)]111-----

e.t.?p = exc~so enantionlirico do pn.xiuto:tIJ!.s = excC$so en31\b.oluérico do substrato:E = razão enantiomáica

FiQ'rO 1.2.1.3.3. Determinação de E

De todas as hidrolases, as lipases são

as mais utilizadas em biotransformações. Elas

são muito empregadas devido à sua

versatilidade catalítica, disponibilidade

comercial e baixo custo. Nos organismos elas

hidrolisam triglicerídeos em ácidos graxos e

glicerol. Apesar de catalisarem reações

semelhantes das proteases e esterases o seu

mecanismo molecular é diferente.

Figuro 1.2.1.3.4. Cinética de esterases vs. Cinética de Iipases.

Lipase

inSOIÜVel~

fsolúvel

CMCconcentração do substrato [5]

saturação

Esrerase

concentração do substrato [5]

otividode

A mais importante diferença entre as lipases e as esterases é a

interação físico-química com o substrato. Enquanto as esterases apresentam

dependência direta entre a atividade enzimática e a concentração do substrato

(normal Michaelis-Menten), as Iipases apresentam baixa atividade enzimática

enquanto o substrato

permanecer solúvel no meio

(Figura 1.2.1.3.4). Porém,

quando a concentração do

substrato é elevada

gradualmente, após o limite

de solubilidade do mesmo

no meio (formando uma

segunda fase), a atividade

enzimática aumenta

21

1. Introdução

gradualmente. Em outras palavras, Iipases não hidrofisam substratos abaixo da

concentração micelar crítica (CMC - concentração micelar crítica - Figura

1.2.1.3.4).9

Esse comportamento das lipases pode ser explicado por um processo de

rearranjo que ocorre com a enzima na interface do sistema bifásico (Figura

2.1.3.5). A lipase dissolvida sem a presença de um sistema bifásico está na

forma inativa {[Enz]}, pois existe uma parte da estrutura da enzima (uma

pequena a-hélice - a tampa) que cobre o sítio ativo, bloqueando a passagem

do substrato (baixa atividade enzimática). Quando a enzima entra em contato

com a interface do sistema bifásico, uma reacomodação estrutural dobra a

pequena a-hélice liberando a entrada do sítio ativo da lipase, ativando a

enzima {[ENZ]*}, possibilitando assim o aumento da atividade enzimática com o

aumento da concentração do substrato. 9

s~nica

/ ~ P ~ I

" [E~][EnzSP~ "I II I

~/~/ ~ 1'"

Enz fase aquosa

interface + SEnz~ [Enz]Jf~ [EnzS]Jf _ [Enz]Jf + p

Figtro 1.2.1.3.5. Comportamento de lipases em sistemas bifásicos.

Em solventes orgânicos, as lipases catalisam a transferência de

grupos acila de compostos doadores para uma ampla faixa de compostos

aceptores diferentes da água. As reações catalisadas por lipases incluem

esterificação, transesterificação, 27 amidação, 28 síntese de peptídeos 29 e

formação de lactonas. 30 Dentre estas reações, a transesterificação

enantiosseletiva é a de grande interesse aos químicos sintéticos, pois

possibilita a fácil preparação de álcoois e ácidos opticamente ativos, os quais

são largamente utilizados na síntese de produtos biologicamente ativos.

A resolução de álcoois secundários empregando lipases em meio

-: .., orgânico é uma prática muito utilizada, pois, além da grande importância em

~" síntese orgânica de álcoois enantiomericamene puros ou enriquecidos, as

lipases apresentam maior enantiosseletividade para esses compostos

22


• M = Substituinte médio; L = Substituinte grande.

Figtra 1. 2. 1. 3.6. Regra de Kazlauskas.

a teoria estereo-eletrônica. 34

HO H

~-cD

(comparando com a resolução de álcoois primários e terciários). 10 Númerosos

exemplos de resolução enzimática de álcoois secundários empregando lipases

livres e imobilizadas, com razão enantiomérica superior a cem (E > 100),

podem ser encontrados na literatura, 9, 10 inclusive na resolução de alguns

compostos orgometál icos.23

A estereoseletividade das lipases comumente utilizadas nas

resoluções enzimáticas (exemplo: lipase de Candida antartica, lipase de

Pseudomonas sp. , lipase de pâncreas de porco, etc.) segue um modelo

empírico conhecido como a 'regra de Kazlauskas': 31 lipases preferem o

enantiômero com a apresentada na Figura 1.2.1.3.6. 32

Esta regra empírica está baseada

na observação de que muitas lipases

preferem catalisar a conversão de um

mesmo enantiômero na reação de síntese ou

na reação de hidrólise de ésteres. Esta

estereosseletividade é explicada pelo arranjo

espacial dos resíduos catalíticos da lipase,

baseado em estudos de raios-X 33 e via

Entretanto, esta regra não prediz o grau de enantiosseletividade da lipase na

resolução dos álcoois.

Em geral, altos valores de excesso enantiomérico são observados

quando os substituintes ligados ao carbono carbinólico do álcool secundário

possuem tamanhos diferentes. 9 Em um estudo sobre resoluções de álcoois

usando CALB, foi demonstrado que álcoois secundários que possuem um

substituinte de tamanho médio maior que um grupo etila ou um substituinte de

tamanho grande menor que um grupo n-propila apresentam baixos valores na

razão enantiomérica (conseqüentemente baixos valores de excesso

enantiomérico), salientando a necessidade da diferença de tamanhos entre os

substituintes do álcool secundário para uma resolução eficiente. 35

1.2.1.4. Técnicas Especiais em Síntese Orgânica

Em reações de transesterificação empregando lipases em meio

orgânico a concentração do nucleófilo é sempre limitada, diferentemente das

23

1. Introdução

reações de hidrólise, onde o nucleófiló está sempre em excesso (a água - 55

Moi/L). Como resultado, as transesterificações em meio orgânico utilizando

ésteres como doadores de acila, são geralmente reversíveis, chegando ao

equilíbrio e levando a rendimentos menores que os observados em reações

pseudo-irreversíveis (como as hidrólises). A reversibilidade das

transesterificações é causada pelas nucleofilicidades relativas do nucleófilo

(Nu1) e do grupo de saída do doador de acila (Nu2

), já que ambos competem

pelo intermediário "acil-enzima" (Esquema 1.2.1.4.1). 9

processo, e poderia

influenciar

negativamente na

atividade enzimática,

Grupodt!+ Saído

Nu2

('H

~DoalÚ'r tk ilpas<

+ --RI Rl Adla--solv~nte

orgânlc-l"\

Esquema 1.2.1.4.1. Acilação enzimática em meio orgânico.

Para contornar este problema, podemos utilizar um excesso do doador

de acila, o que

elevaria os custos do

tornando essa alternativa pouco atraente.

Uma alternativa interessante é a utilização de doadores de acila

especiais, os quais podem transformar as reações em meio orgânico em

reações irreversíveis. Neste contexto, a utilização de enol ésteres em

resoluções empregando lipases apresenta bons resultados, pois, doadores de

acila como ésteres de vinila ou de isopropenila liberam enóis instáveis como

grupo de saída, os quais tautomerizam para formar aldeídos ou cetonas

estáveis (Esquema 1.2.1.4.2). Dessa maneira, a resolução se torna irreversível,

I fi Jl ' + R-0HR/"-..O R- .. O

RI = n-a1quiL ari!. aril-alquil. haloalquil Rl = H CH3

Esquema 1.2.1.4.2. Acilação enzimática em meio orgânico.

contribuindo para o aumento do rendimento e da seletividade enzimática. 9

Uma outra técnica muito utilizada em biotransformações é a

imobilização s;le enzimas. Tal técnica é uma estratégia empregada para

solucionar prqblemas causados pela utilização de solventes orgânicos e/ou por

24


mudanças bruscas de pH em biotransformações, além de facilitar a

recuperação da enzima após a reação, possibilitando a sua reutilização e

diminuindo os custos. 9

Muitas vezes as enzimas não são estáveis em meio orgânico,

ocorrendo sua desnaturação pelo solvente. Em outros casos, mesmo em meio

aquoso, pode ocorrer uma auto-oxidação ou uma inativação pela variação do

pH. 36 A imobilização permite a estabilização da enzima, possibilitando a

realização de biotransformações em condições adversas às normalmente

empregadas com enzimas. Essa técnica consiste na ligação da enzima em um

suporte sólido insolúvel ou em ligações cruzadas com reagentes bifuncionais

(ou multifuncionais), ou ainda, no confinamento da enzima em uma matriz

sólida (gelou polímero) onde ela permanece cataliticamente ativa (Figura

1.2.1 .4.1 ).

@enzymeCo-Cxou:-UnkingCroee.L.Ir\king

Entropmem

Coupllng In_ ......----- ~ by-

.~- ------ ------ - / ~ / "B: "'te ~~~ "~- ~~ ~ [~;;IC-® cB ~~/l\~ ;@l; ~

-® B E~ Enz Enz C Gel Cf PoIymer ~ HolIow ='"- (MEEe-Tedlnlque)

AdsorplivelIonIc

figuro 1.2.1.4.1. Princípio da técnica de imobilização enzimática.

25

1.3. Selênio e Telúrio

1.3. Selênio e TelúTÍo

i.·~I!,I\JIV V'- "",~".,, -,

'03 T 'cid? ele 90 Pall!º 1.3. Selênio e Telúno

A versatilidade dos compostos orgânicos de selênio e telúrio em

síntese orgânica pode ser notada pela reatividade peculiar apresentada por

cada um desses organo-calcogenetos. Essa reatividade está ligada à

habilidade desses heteroátomos (Se e Te) em estabilizar cargas positivas ou

negativas adjacentes, à labilidade das ligações C-Se e C-Te e à facilidade de

oxidação de selenetos à selenóxidos associada à eliminação de forma "syn".

Por exemplo, a estabilização de cargas negativas pelo átomo de selênio

permite a reação de a-desprotonação dos selenetos vinílicos com bases fortes

não nucleofílicas como o LDA, sendo o carbânion vinílico resultante capturado

com diferentes eletrófilos. 37 Também podemos destacar a reação de oxidação

de selenetos à selenóxidos seguida de eliminação syn, a qual representa um

método versátil na preparação de álcoois alílicos. 38

É interessante ressaltar que a química de compostos orgânicos de

telúrio não é uma extensão da química de compostos orgânicos de selênio,

sendo observadas diversas diferenças na reatividade destas classes de

compostos. Dependendo das condições reacionais, reagentes alquil-Iítio

podem efetuar adições do tipo Michael em selenetos vinílicos, clivar a ligação

C-Se e promover a a-desprotonação, levando a mistura de compostos. 37 Por

outro lado, quando te/uretos orgânicos são tratados com reagentes alquil-Iítio,

não se observam produtos de adição do tipo Michael ou decorrentes da

a-desprotonação, sendo apenas observados produtos oriundos da clivagem da

ligação C-Te. Dessa forma, teluretos orgânicos podem ser considerados

precursores de reagentes organometálicos sinteticamente valiosos. 39

Um aspecto interessante da metodologia de preparação dos teluretos

vinílicos a partir de uma olefina ou um alcino (hidroteluração), é a alta

estereosseletividade apresentada para produtos com a configuração Z,40

diferentemente de outras hidrometalações que levam a produtos de

configuração E ou misturas de estereoisômeros. Além disso, a geometria da

ligação dupla (Z) dos teluretos vinílicos é mantida em reações de troca

metalóide-metal, o que torna essa estratégia muito interessante para a síntese

de moléculas insaturadas com essa geometria.

Síntese de sistemas deste tipo já foram alvos de estudos, como a

preparação da (-)-Macrolactina A, 41 um agente antiviral e citotóxico, e o

29

1. Introdução

Siphonodio/, um metabólito bioativo originado de organismos marinhos (Figura

1.3.1), 42 demonstrando a grande potencialidade dos compostos orgânicos de

telúrio em síntese orgânica.

OH

~ ~OH

O O ,,,,,,OH

H li;

~li;

HO""" ~

l\facrolactina ASiphonodiol

* Em vermelho estão indicados as unidades estruturais provinientes de teluretos vinílicos.

Figura 1. 3.1. Emprego de teluretos na síntese de compostos bioativos.

Em vista do potencial sintético dos compostos orgânicos de selênio e

telúrio, aliado à importância das sínteses enantiosseletivas (seção 1.1.) é de

grande interesse que se desenvolvem métodos de preparação de compostos

desses elementos na sua forma enantiomericamente pura. Os mesmos

constituiriam importantes blocos de construção quirais, ao se explorar a

química orgânica do selênio43 e do telúrio44, hoje em dia já bem estabelecidas.

30

2 .. 1.. Hidróxi-Selenetos

2.1 Hidróxi-Selenetos



Os hidróxi-selenetos utilizados nas biotransformações foram

preparados empregando metodologias descritas na literatura (Figura 2.1.1.1).

OH OH OH OH

~SéPh ~SéPh ~SéPh ~SéPhl:t lb le ld

OH OH OH OH OH

~SéPh ~Sé ~SéPh SéPh 6'"Ph Ph 'CHlle 1f SéPh

19 Ih O li

Figura 2. 1. 1. 1. Hidróxi-selenetos empregados nas biotransformações.

Os hidróxi-selenetos 1a e 1e foram sintetizados, respectivamente,

empregando a reação de abertura do óxido de propileno e óxido de estireno

com fenil-selenolato de sódio, preparado "in situ" pela redução de disseleneto

de difenila com NaBH4 (Esquema 2.1.1.1). 38

O composto 1f foi preparado de maneira análoga, porém utilizando

metil-selenolato de lítio, o qual foi preparado "in situ" pela adição de metil-Iítio

sobre selênio elementar em THF (Esquema 2.1.1.1). De maneira geral, a

abertura de epóxidos mono-substituídos com nucleófilos de selênio são regio

específicas, originando apenas o álcool secundário, isto é, a abertura ocorre no

carbono menos substituído

(Esquema 2.1.1.1). 38

Entretanto, a

abertura do óxido de estireno

pode originar uma mistura de

..... SéPh NaBH4PhSé EtOH

SeO M.:LiTHF

o EtOHou OH

R'S8+/\ ~ ~. é '-----'o""", SéR'Ret.38 R R

(R,S)-lin R=CH3 éR'=Ph (Rend.=89%)

le R = Ph é R' = Ph (Rend. = 55%)1f R = Ph é R' = CH3 (Rend. = 77%)

dois regio-isômeros (álcool Esquema 2.1.1.1. Preparação dos compostos la, le e lf.

primário e o álcool

secundário). 45 A presença dos dois regio-isômeros é explicada pela abertura

do óxido de estireno na posição benzílica, gerando o álcool primário (Esquema

2.1.1.2).

35

Esquema 2.1.1.2. Mistura de régio-isômeros.


CoRSee+~ ~

PhReJ.45

(iH

I SeRPh~

I

(IH

+ yseR

Ph

Os hidróxi-selenetos

1b-d foram sintetizados por

reação de adição de

fenilseleno-metil-Iítio ao aldeído

correspondente, levando a

formação do hidróxi-seleneto de interesse com elevada pureza. 46 O

fenilseleno-metil-Iítio foi gerado in situ pela reação de troca metalóide-metal

entre o bis(fenilseleno)metano e n-SuLi.· 46 O bis(fenilseleno)metano foi

preparado pela reação do fenilselenolato de sódio com dibromometano

(Esquema 2.1.1.3). 38

2 RS e CH B EtOH I7-BuLi ~Ph' ~,e + 2 f1 - PhSe"-./SePh~L se"-./LJ+PhSe~

(Rend. = 88"/..) ReJ.44 1()

~~ ~ ~~

Ib R = tCHê)êCH3 (Rend. = 72%)le R = CHtCH3h (RemI. = 78%)Id R = (CHêhCH\ (Rend. = 83%)

OH

R~sePhI

Esquema 2.1.1.3. Modo de preparação do bis(fenilseleno)metono e seu emprego napreparação dos compostos lb-d.

o composto 19 foi sintetizado a partir da desprotonação do

bis(feni!séleno)metano empregando o LDA, gerando um carbânion, o qual foi

capturado com acetaldeído, produzindo assim o hidróxi-seleneto (R,S)-1 9 em

bom rendimento (Esquema 2.1.1.4). 46,47

Devido à presença

compostos (t)-1 h e (t)-1 i, a

síntese dos mesmos via a

estereogênicos[ ]

o OH

LDA PhSysePh ~ ~PhSe~SePh ------=--- _ SePh

TIIF Li TIIFReJ.47 Ret. 47 Ig SePh

(Rend. = 73%)

Esquema 2.1.1.4. Rota sintética para obtenção de 19.

de dois centros

nos

reação de troca metalóide

metal entre selenoacetal substituído e n-SuLi seguida da adição de

acetaldeído, gerou os compostos (t)-1 h-i como uma mistura de quatro

estereoisômeros (dois pares de enatiômeros - Esquema 2.1.1.5). 46

36

2.1 Hídróxí-Selenetos

OH

~S~PhR

LhS~yL] l~+ lHF

PhS~~ Ret.46

Ih R = (CH~)sCH3 (Rend. = 86%)li R = Ph (Rend. = 88%)

Esquema 2.1.1.5. Síntese dos compostos lh e li.

aComo

separação dos PhSYS~Ph ~

diastereoisômeros por R THFRef.46

cromatografica em

coluna não foi possível,

as biotransformações

foram realizadas utilizando-se essa mistura estereoisomérica.

A síntese dos selenoacetais substituídos empregados nessas reações

foi a etapa mais delicada na preparação desses hidróxi-selenetos [(t)-1 h e (t)

1i]. Os selenoacetais foram sintetizados por selenoacetalização do aldeído

apropriado com fenil-selenol, utilizando o H2S04. 48 O cuidado nesta etapa de

síntese foi com o H2S04 utilizado, pois o mesmo é um agente oxidante. Para a

obtenção do selenoacetal em bons rendimentos foi necessário utilizar o H2S04

13M, evitando assim a oxidação do fenil-selenol a disseleneto de difenila

(Esquema 2.1.1.6). 48

Esquema 2.1.1.6. Preparação dos selenocetais.

Os

racêmicos

selenetos

dos

1a-i

acetatos

hidróxi

foram

o2 PhSeH + Il

R Ret.48

sintetizados quimicamente

utilizando anidrido acético em piridina seca. 49 Essas reações não

apresentaram maiores problemas, sendo os produtos facilmente purificados e

caracterizados (Esquema 2.1.1.7).

o o

)loA..~

pindUl<l

Ret.492

(l.-\"

~sePh2a

O.-\c

~sePh2b

OAc

........ ~ /SePh

T 2C--

O.-\c

~S.Ph

2d

0.-\"

~SoPhSePh

2g

O.-\.c

2h

SePh ~sePh

©2iFigtra 2. 1. 1.7. Acetatos dos hidróxi-selenetos sintetizados.

37




Esquema 2.1.2.1.1. Resolução enzimática do (R.S)-10 em meioorgânico.

o)

(~S>-1a

OH

R1Se~

biocatalizadores: a PPL

(Iipase de pâncreas de

porco - livre), a PSL

(AMANO PS - lipase de

Pseudomonas sp. -livre)

e a CALB (NOVOZYM 435® - lipase de Candida antartica - Fração B

imobilizada). Na tabela 2.1.2.1.1 estão resumidos os resultados observados na

resolução do composto (R,S)-1a com essas enzimas em hexano seco e em

diferentes temperaturas. Os resultados demonstram que a atividade enzimática

depende da temperatura empregada. A temperatura apresentou um

considerável efeito na enantiosseletividade da reação, mas não apresentou

influência sobre o enantiômero preferencialmente acetilado (enantiômero-(R)].

A enantio-preferência observada está de acordo com a regra de Kazlauskas

(Sessão 1.2.1.3). 31

A resolução enzimática de hidróxi-selenetos foi estudada variando-se o

tipo de lipase, o suporte da enzima (quando imobilizada), o solvente, a

temperatura e a estrutura do hidróxi-seleneto, a fim de avaliarmos a influência

desses fatores sobre as resoluções enzimáticas desses compostos em meio

orgânico. Dessa forma o (R, S)-hidróxi-seleneto 1a foi utilizado como padrão

neste estudo (Esquema 2.1.2.1.1).

Três lipases

foram escolhidas como

As melhores enantiosseletividades foram obtidos utilizando PSL e

CALB entre 20 e 40°C e a melhor relação entre excesso enantiomérico e

conversão foi observado a 32°C. Na reação com a PSL, o (S)-1a e o (R)-2a

foram obtidos com excessos enantioméricos superiores a 92% a 32°C (Tabela

2.1.2.1.1 - entrada 5), enquanto que a melhor enantiosseletividade foi

observada com a CALB. Na reação com a CALB o (S)-1a e o (R)-2a foram

obtidos com excessos enantioméricos superiores a 98% a 32°C (Tabela

2.1.2.1.1 - entradas 8 e 9). Controlando o tempo de reação e a temperatura foi

38

2.1 Hidróxí-Selenetos

possível obter tanto o (S)-1a como o (R)-2a com excessos enantioméricos

superiores a 99% (Tabela 2.1.2.1.1 - Entradas 4-5,7 e 9-10).

Tabela 2.1.2.1.1. Resolução enzimáticaO do composto (R,S)-la usando diferentes lipases.

Entrada LipaseTemperatura Tempo Conversão e.e. (S)-lab e.e. (R)-2aC

E d

fOC fh f% f% f%

1 PPL 20 24 41 63 89 32

2 32 98 49 81 84 28

3 40 24 34 46 88 24

4 PSL 20 24 31 45 >99 >200

5 32 72 52 >99 92 >125

6 40 24 47 85 95 106

7 CALB 20 6 48 90 >99 >200

8 32 4 49 98 99

9 32 6 50 >99 99 >200

10 40 5 51 >99 98 >200

• As reações foram realizadas com 0.5 mmol do (R,S)-1a e 19 da PPL, 100mg da PSL ou 15mg da CALB emhexano seco (25mL para PPL e PSL ou 10mL para CALB). b Excesso enantiomérico do hidróxi-seleneto (S)-1a. c

Excesso enantiomérico do acetato (R)-2a. d Razão enantiomérica: este parãmetro descreve a enantiosseletividadeda enzima.

CALS. Nesses experimentos foi

observado que o solvente tem uma

grande influência sobre a conversão

do substrato (Figura 2.1.2.1.1 )"

Considerando que as demais

variáveis (como tempo de reação,

substrato, temperatura, etc.)

oI

I

I

I

'1 IlêS~ALB~ c:::::J PSL-Ilvre

1 J

He~n

CidoexaDO

Dü....prOI'i1eter

Éte.. etilico

10 ~ ~ ~ ~

Cooyers..;o I e/.

t-Butilmeliléter

Didorometan

Figtro 2.1.2.1.1. Efeito do solvente no resolução do(R,S)-10 a 32°C.

A influência do solvente também foi avaliada utilizando o composto

(R,S)-1a, com PSL e CALS em experimentos a 32°C em solventes orgânicos

secos. As conversões foram determinadas após 24 horas para os experimentos

realizados com a PSL e 6 horas para

os experimentos realizados com a

permaneceram constantes, podemos

traduzir esse efeito como uma dependência da atividade enzimática em relação

ao solvente empregado.

39


Apesar da dependência da atividade enzimática com o solvente, não

foi observada mudança na enantiosseletividade e nem da enantiopreferência

da enzima, sendo sempre acetilado preferencialmente o enantiômero-(R)-1a.

Em todos os solventes o (R)-2a foi obtido com excesso enantiomérico

superior a 97% usando a PSL e superior a 99% usando a CALB. As maiores

atividades enzimáticas (isto é, maiores conversões) foram observadas em

solventes não polares, como hexano e cilcloexano, enquanto que em solventes

polares, como diclorometano, a atividade foi menor (Figura 2.1.2.1.1 ).

Como salientado, a imobilização enzimática é uma ferramenta muito

útil em biotransformações (Sessão 1.2.1.4). Nesses sentido, a PSL foi

imobilizada em alguns suportes: gel de agar, sílica, filme de caseinato,

Montmorilonita K-10 e óxido de poli(etileno) (PEO). Os experimentos utilizando

a PSL imobilizada foram conduzidos nas mesmas condições empregadas para

a enzima livre. Todos os experimentos de imobilização foram realizados com a

supervisão da Profa. Ora. Maria da Graça Nascimento do Departamento de

Química da Universidade Federal de Santa Catarina.

'. 40 ~

.. So

oPSL -PEO

PSL-IivrePSL-Silica #S

PSL - Caseinato S\S~

Figtro 2.1.2.1.2. PSL imobilizada versus tempode resolução do {R,S)-lo em hexano a 35°C.

Os resultados evidenciaram a dependência da atividade enzimática

com o tipo de suporte utilizado (Figura 2.1.2.1.2). Nenhum produto acetilado foi

detectado com a PSL imobilizada em gel de ágar ou em Montmorilonita K-10,

enquanto que em sílica e em filme de caseinato apresentaram um efeito

negativo sobre a atividade enzimática, sendo observadas conversões inferiores

às observadas com a lipase livre. Por outro lado, o óxido de poli(etileno)

apresentou bons resultados, aumentando sensivelmente a atividade enzimática

da PSL (Figura 2.1.2.1.2). Uma

racionalização para os resultados

observados com a imobilização da

PSL em diversos suportes pode ser

baseada nos processos de difusão de

reagentes e produtos, do suporte para

o meio reacional, e também da

manutenção da integridade da

estrutura ativa da Iipase. 50

A estereoquímica preferencial

40


para o enantiômero-(R) na acetilação foi mantida, independente do suporte

utilizado. Após 24 horas de reação a 35°C em hexano, a resolução utilizando a

PSL livre apresentou uma conversão de 45% e o substrato (S)-1a. foi

recuperado com excesso enantiomérico de 80%, enquanto que o produto (R)

2a foi obtido com excesso enantiomérico de 97%. Entretanto, a mesma

resolução empregando a PSL imobilizada em PEG apresentou uma conversão

de 52% e o substrato (S)-1 a foi recuperado com excesso enantiomérico de

>99%, enquanto que o produto (R)-2a foi obtido com excesso enantiomérico de

92%.

Analisando os resultados obtidos, verificamos que apesar da melhora

do desempenho da PSL com a imobilização em PED, a CALS (Iipase adquirida

imobilizada) apresentou os melhores resultados na resolução do hidróxi

seleneto (R,S)-1a. Assim, o sistema CALS em hexano a 32°C foi escolhido

para avaliar o comportamento da estrutura do hidróxi-seleneto nas

biotransformações. Nesse sentido, as resoluções dos hidróxi-selenetos (R,S)

1b-e foram realizadas utilizando a CALS como biocatalizador em hexano seco

(Esquema 2.1.2.1.2).

Esquema 2.1.2.1.2. Resolução enzimático de hidróxi-selenetos em meioorgânico.

o)J

(R}-2

crcR"Se~w + ~G1

(5)-1

e, R'=Al, W=Phf, R' = Cf1,. W= Ph

b,R'=Al, W=(~C, R' =Al, W-(~d, R' = Al, W= Cl-(a-13>2

(~S)-1

Inicialmente, a resolução do (R,S)-1b foi realizada a 32°C, porém a

esta temperatura a reação enzimática foi muito lenta, necessitando mais de

quatro dias para uma conversão de 50% (Tabela 2.1.2.1.2 - entradas 1-3),

apesar do aumento da quantidade de lipase utilizada (de 15mg passamos a

utilizar 300mg por 0,5 mmol de substrato). Como a CALS apresentou

conversões maiores a 40°C (Tabela 2.1.2.1.1 - entrada 10), optamos por

realizar essas resoluções nesta temperatura.

Apesar do

aumento da

temperatura tenha

influenciado

negativamente na

enantiosseletividade

enzimática na

resolução do (R,S)-1b, os resultados da Tabela 2.1.2.1.2, mostram que o

tempo de reação e a enantiosseletividade enzimática são profundamente

41


afetadas pelo tamanho do grupo R3 do hidróxi-seleneto (Esquema 2.1.2.1.2). A

presença de um substituinte grande [compostos (R,S)-1b e (R,S)-1c] ou

ramificado [compostos (R,S)-1d] diminui a enantiosseletividade enzimática nas

resoluções dos hidróxi-selenetos. E no caso do composto (R,S)-1e nenhum

produto acetilado foi observado (Tabela 2.1.2.1.2 - entrada 13).

Tabela 2.1.2.1.2. Resolução enzimática a do composto (R,S)-la usando CALB.

Entrada SubstratoTemp. Tempo 1 Conversão e.e. do e.e.do Config. E e

1°C dias 1% álcool 1% b acetato 1% c Absoluta d

1 (R,8)-lb 32 4 46 66 91

2 12 56 99 78.., 16 58 >99 71 (8) 41.)

4 40 2 41 62 88

5 7 58 98 72

6 9 59 >99 70 (8) 28

7 (R,8)-lc 40 12 29 36 90

8 15 35 47 89

9 20 45 69 86 (8) 29

10 (R,8)-ld 40 5 35 22 41

11 7 46 32 37

12 9 59 42 33 (8) 3

13 (R,8)-le 40 20 < 1

14 (R,8)-lf 40 10 23 24 79

15 15 32 32 76

16 20 36 41 74 (R) 10

a As reações foram realizadas utilizando CALS (300mg) em hexano seco (10mL) à 40°C (ou 32"C). b Excesso enantioméricodo álcool 1. c Excesso enantiomérico do acetato 2. d Configuração absoluta do álcool 1. e Razão enantiomérica: esteparâmetro descreve a enantiosseletividade da enzima.

Nas resoluções dos compostos (R,S)-1 b-d, foi observada

enantiopreferência para o enantiômero-(R), conforme observado para o hidróxi

seleneto (R,S)-1a. Esses resultados estão de acordo com os estudos

realizados empregando CALB referente à estrutura necessária para que um

álcool secundário seja resolvido com sucesso (Seção 1.2.1.3). 35

De acordo com a regra de Kazlauskas (Seção 1.2.1.3), 31 nossos

resultados demonstram que para os hidróxi-selenetos (R,S)-1a-e, o grupo

fenilselanila comporta-se como um substituinte grande.

42


Para avaliar o efeito do tamanho do grupo selanila na resolução dos

hidróxi-selenetos, o composto (R,S)-1f foi sintetizado. Este composto possui

um grupo fenila (como o grupo R3- grupo grande) e um grupo metilselanila

(como grupo R1- Esquema 2.1.2.1.2). A resolução enzimática do (R,S)-1f

apresentou a estereoquímica preferencial para o enantiômero-(S),

diferentemente dos demais compostos [compostos (R,S)-1a-e / Tabela

2.1.2.1.2 - entradas 1-12] e com baixa enantiosseletividade. De acordo com a

regra de Kazlauskas (Seção 1.2.1.3), 31 o grupo metilselenila comporta-se

como um substituinte médio, porém maior que um grupo etila, levando a baixa

enantiosseletividade (E = 10) observada para a resolução utilizando CALS

(Tabela 2.1.2.1.2 - entradas 14-16).

Considerando os resultados obtidos com a resolução dos hidróxi

selenetos (R,S)-1a-f empregando a CALS como biocatalisador e a regra de

Kaslauskas (Seção 1.2.1.3), 31 concluímos que para um 13-hidróxi-seleneto ser

eficientemente resolvido pela CALS em meio orgânico é necessário que o

substituinte de tamanho médio seja menor que o grupo etila, visto que o grupo

selanila se comporta melhor como substituinte grande, como ocorre no

composto (R,S)-1a.

Assim, as resoluções dos 13-hidróxi-selenetos (R,S)-1g e (t)-1h-i (os

quais possuem o grupo metila como substituinte de tamanho médio - Esquema

2.1.2.1.3) foram realizadas nas mesmas condições empregadas na

biotransformação do composto (R,S)-1 a, uma maneira de comprovarmos os

resultados e as conclusões obtidas nesse estudo.

+ ~OH

(~S)-1g, Fi'=SEA1(:I:}-1h, Fi' = {o-t,),;CH,(:I:}-11. Fi'=A1 o

)JEsquema 2.1.2. 1.3. Resolução enzimático de hidróxi-selenetos

(R,S)-lg e (±)-lh-i em meio orgânico.

resolvido pela CALS (E

> 200) e o produto

acetilado foi obtido

com excessos enantioméricos superiores a 99% (Tabela 2.1.2.1.3), de maneira

análoga ao observado com o hidróxi-seleneto (R,S)-1a.

Nessas

condições o composto

(R,S)-1g foi

eficientemente

43


Na resolução dos compostos (t)-1 h-i, foi empregada a mistura dos

quatro estereoisômeros (dois pares de enantiômeros - Esquema 2.1.2.1.3).

Nessas resoluções não foi observada nenhuma diastereopreferência.

Como a discriminação de cada um dos quatro enantiômeros via CG

Quiral não foi possível, o grupo fenilselanila foi removido da estutura dos

álcoois (t)-1h-i, desfazendo-se assim, um dos centros estereogênicos. Foram

utilizadas reações que não modificam a configuração do carbono carbinólico

(vide seção 2.1.4.1), possibilitando a determinação da enantiosseletividade

enzimática relativa ao centro estereogênico localizado no carbono carbinólico.

Assim, após as reações de eliminação do grupo fenilselanila, foi

observada uma alta enantiosseletividade para o centro carbinólico dos

compostos (t)-1 h-i, observando-se excessos enantioméricos superiores a 99%

para os produtos acetilados (sem o grupo fenilselanila - Tabela 2.1.2.1.3),

também de maneira análoga ao observado com o hidróxi-seleneto (R,S)-1 a .

Tabela 2.1.2.1.3. Resolução enzimáticaQ dos compostos 19-i usando CALB.

Entrada SubstratoTempo Conversão e.e. do substrato e.e. do produto E"Ih 1% 1% 1%

1 (R,s)-lg 25 50 99° >99d >200

2 (±)-lb 50 48 93e >99f >200

3 (±)-li 72 48 92g >99h >200

a As reações foram realizadas utilizando CALS (15mg) em hexano (1 OmL) à 32°C e utilizando 0,5 mmol do substrato.b Razão enantiomérica: este parâmetro descreve a enantiosseletividade da enzima c Excesso enantiomérico do álcool19. d Excesso enantiomérico do acetato 2g. e Excesso enantiomérico do álcool após a reação de eliminação deselenóxido (vide seção 2.1.4.1) . f Excesso enantiomérico do acetato após a reação de eliminação de selenóxido (videseção 2.1.4.1). 9 Excesso enantiomérico do álcool após a remoção do grupo fenilseleno (vide seção 2.1.4.1). h Excessoenantiomérico do acetato após a remoção do grupo fenilseleno(vide seção 2.1.4.1).

Nas resoluções dos compostos (R,S)-1 9 e (t)-1 h-i, foi observado que

a CALB apresenta preferência em acetilar o álcool de configuração (R)

(carbono carbinólico), em concordância com os resultados observados

anteriormente.

Todos os experimentos realizados neste estudo demonstraram que

l3-hidróxi-selenetos que possuem substituinte ligado ao carbono carbinólico

menor que um grupo etila, podem ser obtidos opticamente puros empregando

se lipases como biocatalisadores em meio orgânico.

44

2.1.2.2. Resolução em Meio Aquoso


o emprego de água como solvente em reações orgânicas sempre

representa uma contribuição valiosa para a preservação do meio ambiente. Em

biotransformações, as vantagens podem ir além do ganho ambiental, pois o

meio natural da enzima é o meio aquoso, proporcionando uma melhor

conformação e conseqüentemente uma maior atividade enzimática, o que pode

contrubuir para um aumento na eficiência na seletividade da enzima.

Assim, com o intuito de encontrarmos um processo de resolução

enzimática de hidróxi-selenetos menos agressivo ao meio ambiente e mais

eficiente, foram realizados estudos de hidrólise enzimática dos respectivos

acetatos dos hidróxi-selenetos (R,S)-1 b-f (Esquema 2.1.2.2.1).

AcO~SePh Iipase AcO" /' .I ---.~ "~'I SePhR Tampllo \ Acetona R

HO~SePh+ I +

R

o.)lOH

AcoiSePh AcoisePh AcOXSePh

(RS)-2a ((RS)-2b (RS)-2c

ACOrsePh

g(RS)-2e

ACOrSe

, CH3

[QJ (RS)-2f

J=ACO

SePh

(RS)-2d

SePh

ACo0SePh

(RS)-2g

Esquema 2.1.2.2.1. Resolução enzimática em meio aquoso.

Nesse sentido, realizamos primeiramente uma triagem com dez

enzimas comerciais (não imobilizadas) de fontes naturais diferentes, que

geralmente apresentam boa atividade em meio aquoso à temperatura ambiente

e a pH neutro: [CALA (Iipase de Candída antarctíca Tipo A - Roche Co.),

CALB (Iipase de Candída antarctíca Tipo 8 - Roche Co.), CRL (Iipase de

Candída rugosa - Roche Co.), PSL (Iipase de Pseudomonas sp. - Roche Co.),

PLE (esterase de fígado de porco - Roche Co.), PPL (Iipase de pâncreas de

porco - Roche Co.), TLLa (Iipase de Thermomyces lanugínosa - Roche Co.),

ASL (Iipase Alcalígenes sp. - Roche Co.), MJL (Iipase de Mucor Javanícus

Sigma Co.) e TLLb (L1POZYME Tl 1DDl® - Iipase de Thermomyces fanugínosa

- Novozymes Co.)].

45


Para agilizarmos o processo de triagem com as enzimas e os

substratos de interesse, optamos por realizar a triagem em placas de "Elisa"

(com 96 poços - Figura 2.1.2.2.1) utilizando um indicador de pH colorimétrico,

visto que na reação de hidrólise ocorre a produção de ácido acético (Esquema

2.1.2.2.1), permitindo assim avaliar a conversão no processo de hidrólise pela

mudança de cor do indicador. 51 Dessa maneira foi possível realizar várias

micro-reações ao mesmo tempo e verificar rapidamente quais lipases

promoviam a hidrólise dos compostos (R,S)-2a-g.

Bra :Substrato· Ind,c.d

Br:anco:E,wma + indIcador

Subiualn

lipas'>

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12A X I-

B O>< >< ><CDE I-FG Õ?" ?' ?'

'X 'X 'XH .....

I IBranco:

Substrato· ln,hcad r

Placa de Elisa

figlrO 2. 1.2.2.1. Disposição das soluções na placa de Elisa.

Nesta triagem utilizamos como indicador de pH azul de bromo timol

(0,005%; azul = meio básico \ verde = meio neutro \ amarelo = meio ácido),

tampão fosfato (pH=7,2 /20.10-3 Moi L-1) e duas placa de "Elisa" com 96 poços

cada. Todas as micro-reações foram realizadas em duplicatas e sempre

acompanhadas com os brancos: enzima + indicador e substrato + indicador, na

mesma placa. A disposição das soluções (brancos e reações) na placa seguiu

o padrão monstrado na Figura 2.1.2.2.1 .

Seis enzimas (CALA, CALS, CRL, PSL, PLE, ASL e MJL)

apresentaram atividade hidrolítica para alguns acetatos utilizados na triagem

(Figura 2.1.2.2.2). Entretanto, nenhuma enzima apresentou atividade hidrolítica

frente aos substratos possuidores de dois ligantes volumosos [ligados ao

carbono carbinólico \ (R,S)-2c-e - Figura 2.1.2.2.2], provavelmente devido à

dificuldade na formação do complexo enzima-substrato no sítio catalítico da

enzima, causada pelo volume dos ligantes, conforme observado na resolução

em meio orgânico (Seção 2.1.2.1).

46

2. 1 Hidróxi-Selenetos

Para determinarmos a razão enantiomérica (E) de cada resolução e os

respectivos excessos enantioméricos (e.e.), foram realizadas as hidrólises

enzimáticas em maior escala, empregando as enzimas que apresentaram

atividade hidrolítica para os acetatos.

2e

2f

2g

2d

2f

2g

2e

liptun PSL PLE

Substratos t(~etll~tí~jiiifJ Substratos

2a 2a

2b 2b

2c 2c

2d

Athidade hidI·olítica posiô"a = c=J Atividade hidrolitica positiva = c=J

Figura 2.1.2.2.2. Triagem Enzimática.

Essas reações foram realizadas em tampão fosfato (pH = 7,2),

utilizando 1 mmol do substrato. Na tabela 2.1.2.2.1 estão reunidos os

resultados obtidos com a resolução dos compostos (R,S)-2a-b e (R,S)-2f-g.

Semelhante aos resultados observados na resolução dos hidróxi

selenetos em meio orgânico (seção 2.1.2.1), o enantiômero-(R) foi

preferencialmente hidrolisado pelas enzimas, com exceção da hidrólise do

(R,S)-2f, na qual o enantiômero-(S) foi preferencialmente hidrolisado (Tabela

2.1.2.2.1 ).

A CALS (não imobilizada - Rache CO.) apresentou a melhor

enantiosseletividade (E >200) na hidrólise enzimática do (R,S)-2a resultando

na obtenção do (R)-1a e (S)-2a com excesso enantiomérico igualou superior a

99% (Tabela 2.1.2.2.1 - entrada 1). Resultado muito semelhante ao obtido na

resolução deste composto com a CALS (imobilizada - Novozym CO.) em meio

orgânico. Por essa razão, optamos em realizar a resolução deste composto

[(R,S)-2a] empregando a CALS imobilizada, pois o uso de enzima imobilizada

aumenta a facilidade de manipulação e possibilita a reutilização da mesma,

contribuindo para uma diminuição dos custos do processo.

47


Tabela 2.1.2.2.1. Hidrólise enzimáticaO dos acetatos.

Entrada Substrato lipaseTempo! Conv.! e.e. do e.e. do Config. E e

horas % acetato! % b álcool!% c Absoluta d

1 (R,s)-2a CALB 96 50 99 >99 (S) >200

2 CRL 96 47 24 27 (S) 2,2-. PSL 12 83 98 20 (S) 5,2.)

4 PLE 48 42 28 39 (S) 3

5 ASL 12 30 40 92 (S) 35

6 MJL 96 26 23 66 (S) 6,1

7 CALB 24 45 95 >99 (S) >200imobilizada

8 (R,s)-2b CRL 48 13 2 13 (S) 1,3

9 PSL 12 36 25 45 (S) 3,3

10 (R,s)-2f CALB 213 87 20 3 (R) 1,2

11 CRL 350 91 32 3 (R) 1,3

12 PSL 144 55 93 75 (R) 23

13 (R,s)-2g PSL 12 44 17 22 (S) 1,8

a As reações foram realizadas utilizando 1 mmol do substrato e 10 mg da CALB (livre), 10 mg da CRL, 50 mg da PSL, 10 mgda PLE, 100 mg da ASL, 50 mg da MJL e 10 mg da CALB (imobilizada) em tampão (10 mL - pH =7,2) à 25°C. b Excessoenantiomérico do acetato 2. c Excesso enantiomérico do álcool 1. d Configuração absoluta do acetato 2. e Razãoenantiomérica: este parâmetro descreve a enantiosseletividade da enzima.

Neste caso, o uso da enzima imobilizada em meio aquoso, diminuiu o

tempo da hidrólise, mantendo a alta enantiosseletividade enzimática observada

com a enzima livre (Tabela 2.1.2.2.1 - entradas 1 e 7), demonstrando a

versatilidade do uso de enzimas imobilizadas em processos biocatáliticos.

Para o substrato (R,S)-2b a maior enantiosseletividade (E = 3,3) foi

observada com a PSL (Tabela 2.1.2.2.1 - entrada 8), entretanto com excessos

enantioméricos inferiores aos observados com a CALB (imobilizada) em meio

orgânico (Seção 2.1.2.1).

No caso do acetato (R,S)-2f a PSL apresentou uma razão

enantiomérica (E = 23) melhor que a observada na transesterificação em meio

orgânico com a CALB (Seção 2.1.2.1), possibilitando obter o (R)-2f com

excesso enantiomérico igual a 93% e o (S)-1f com excesso enantiomérico igual

a 75% (Tabela 2.1.2.2.1 - entrada 11). Para a reação com o composto (R,S)

29 apenas a PSL apresentou atividade hidrolítica, entretanto com baixa

48

2.1 Hídróxi-Selenetos

enantiosseletividade (E = 1,8), gerando compostos com baixos excessos

enantioméricos (Tabela 2.1.2.2.1 - entrada 12).

Analisando os resultados obtidos na hidrólise dos seleno-acetatos,

podemos observar a semelhança na resolução dos respectivos hidróxi

selenetos em meio orgânico, principalmente com relação ao volume dos

substituintes e a enantiosseletividade enzimática. Esse resultado evidênciou

que a estrutura do seleno-acetato foi um fator importante para uma boa

resolução do mesmo empregando enzimas hidrolíticas.

2.1.2.3. Biotransformações UtlYizando Células Inteiras de Fungos

R=NOz. F,a

Esquema 2.1.2.3.1. Desracemização utilizandocélula inteira de Aspergil/us terreus.

Em experimentos anteriormente realizados em nosso laboratório

utilizando células inteiras de fungos (Aspergi//us terreus) , foi observado que as

mesmas são capazes de catalisar a desracemização de alguns álcoois

secundários (Esquema 2.1.2.3.1). 52

Esses resultados incentivaram a

realização de experimentos com os

hidróxi-selenetos, pois na resolução o

rendimento máximo é de 50%,

enquanto que na desracemização (ou

resolução dinâmica) o rendimento pode chegar a 100%. Além disso, o uso de

fungos poderia permitir a desracemização de alguns compostos que não

haviam sido produzidos em excessos enantioméricos satisfatórios quando

utilizamos enzimas isoladas.

Foram empregadas duas

linhagens de fungos AspergiJIus

terreus (URM 3571 e CCT 3320)

na desracemização dos hidróxi-Esquema 2.1.2.3.2. Desracemizaçãoutilizondo Fungos.

Uma proposta para o processo de desracemização (ou resolução

dinâmica) empregando fungos consiste em duas reações redox catalisadas por

enzimas, sendo a primeira reação uma oxidação reversível seguida de uma

redução irreversível, gerando apenas um dos enantiômeros (Esquema

2.1.2.3.2).

49


selenetos (R,S)-1a-c e (R,S)-1e (Figura 2.1.2.3.1).

OH OH OH

~sePh ~sePh "- ~ /SePh

(RS)-la (R,S)-lb T(R;lC

OHI SePh

Ph~(RS)-1e

Nos primeiros

testes, foram observados

excessos enantioméricos

figu-a 2.1.2.3.1. Hidróxi-selenetosutilizados. maiores que 99% na

biotransformação do

hidróxi-seleneto (R,S)-1a utilizando cepas de Aspergillus terreus URM 3571. Os

hidróxi-selenetos (R,S)-1b-c também foram obtidos com bons excessos

enantioméricos (e.e. > 95%). Um resultado interessante foi a biotransformação

do composto (R,S)-1e, pois este não havia sido biotransformado em reações

empregando enzimas isoladas (seção 2.1.2.1 e 2.1.2.2).

Entretanto, analisando com mais cuidado os resultados das

biotransformações empregando fungos, foi observada a presença de um novo

composto: o seleneto de fenil-metila (3) (Tabela 2.1.2.3.1 e Esquema

2.1.2.3.3).

Realizando a biotransformação do hidróxi-seleneto (R,S)-1a em escala

maior, foi obtido o hidróxi-seleneto quiral em 50% de rendimento (e.e.>99%) e

o seleneto de fenil-metila (3) em 40% de rendimento (Tabela 2.1.2.3.1

entrada 3). Ao empregarmos uma quantidade maior de células (ou um maior

tempo de reação) a quantidade de seleneto de fenil-metila aumentou (Tabela

2.1.2.3.1 ).

A terreus

Com base nos resultados observados, verificamos que a

biotransformação de hidróxi-selenetos empregando fungos não consistia em

uma reação de desracemização, como imaginado inicialmente, e sim em uma

oxidação enantiosseletiva, seguida

de uma biometilação, gerando o

seleneto de fenil-metila.

Esquema 2.1.2.3.3. Hidráxi-selenetos utilizados.

3

oIIcrse'OH

I~5

Para avaliar a capacidade

das cepas de Aspergillus terreus em

biometilar organoselenetos,

realizamos a biotransformação de

outros organoselenetos: difenil disseleneto (4) e o ácido selenínico (5)

(Esquema 2.1.2.3.3). Novamente, em ambas as reações, o seleneto de fenil-

50


metila (3) foi observado como produto principal da biotransformação,

comprovando a capacidade das cepas de Aspergillus terreus em biometilar

organosselenetos.,.'

Tabela 2.1.2.3.1. Biotransformações dos hidróxi-selenetos com fungoso•

,.

Tempo Massa de A. terreus URM 3571 A. terreus CCT 3320 RendimentoEntrada Substrato 1 dias células 1 g

e.e.1/% 3/% e.e.11 % 3/% 1/% 3/%

(R,s)-la 5 >99 2 31 2

2 5 3 O 100 98 51

" (R,s)-la# 6 5 >99 50 40-'

4 (R,s)-lb 14 30 16 98 18

5 14 3 95 13 O 100

6 (R,s)-lc 5 1 1 10 12 20

7 14 5 1 18 95 14

8 (R,s)-le 7 2 24 20

9 142 O 100

a As reações foram realizadas utilizando 20IJL do substrato em tampão (pH =7,2) à 25°C.

# Foi utilizado 1OOIJL do substrato.

Uma peculiaridade da química de compostos orgânicos de selênio é a

fácil oxidação de selenetos a selenóxidos (Seção 1.3). Estes, devido à baixa

estabilidade sofrem reação de eliminação, gerando alcenos

espontaneamente.38 Assim, o mecanismo deste processo de biometilação

provavelmente envolve a oxidação do seleneto a selenóxido, seguida de uma

eliminação. 53 A biometilação pode ocorrer no produto de eliminação (ácido

selenenico) ou ocorrer uma nova oxidação (ácido selenínico) e depois a

""- A. te"eus. ~bi()-metilaçãO

(R)-1a

+

(5)-1 a

r

0--- HII~OH

rArse Se-OHA[;rreus. g U - ©r +

selenóxldo acldo selenenlco

H20 eloulA. terreus

O

11 .. ©rse,()Yse-OH____ '~ Aterreus

-

-

Rendimento = 50%e.e. >99%

acldo setenínlco fenllofl1etll seleneto(Rendimento = 40%)

Esquema 2.1. 2. 3. 4. Proposta para Q resolução do hidroxi-seleneto com Aspergillus terreus.

51


biometilação (Esquema 2.1.3.3.4). No caso dos ~-hidróxi-selenetos, ocorre uma

oxidação enantiosseletiva, sendo que um dos enantiômeros é oxidado

preferencialmente e em seguida é biometilado, gerando o seleneto de fenil

metila, enquanto que o outro enantiômero é preservado (Esquema 2.1.2.3.4).

Este é o primeiro relato de biometilação envolvendo organo-selenetos

e células inteiras de fungos.


Apesar do trabalho desenvolvido ser de cunho metodológico,

consideramos relevante sua aplicação sintética. Nesse sentido e em conjunto

com os objetivos iniciais do trabalho (aliar a química de selênio com a

biocatálise), escolhemos a reação de eliminação de selenóxidos na preparação

de álcoois alílicos para exemplificar o potencial de nossa metodologia.

Para isso foi utilizado o hidróxi-seleneto 1h obtido pela resolução da

sua mistura racêmica empregando CALB em hexano seco (Seção 2.1.2.1

Esquema 2.1.2.1.3).

A reação de eliminação de selenóxidos em hidróxi-selenetos é estéreo

seletiva, levando a formação apenas da olefina de configuração "E".38 Essa

reação também não interfere no centro estereogênico, mantendo-se a

configuração original.

52

Çl-i

~

(5)-6 e.e.=92%

Esquema 2.1.3. 1. Preparação do álcool alílico quiral poreliminação oxidativa.

Assim, a

preparação do álcool

alílico a partir do hidróxi

seleneto 1h utilizando esta

reação gerou apenas o

álcool alílico de

configuração E, (5)-6, com

total integridade do centro

estereogênico (Esquema

2.1.3.1 ).


~. ,2.1.4. Determinação da Pureza Optica/Estereoquímica

Em estudos relacionados a enantiômeros, a espectroscopia aliada a

outras técnicas análiticas são fundamentais para a determinação da

especificidade dos procedimentos utilizados e de suas eficiências. Assim, as

técnicas analíticas para determinação de excessos enantioméricos e

determinação de configuração absoluta foram essenciais para a condução do

trabalho realizado.


Figu-a 2.1.4.1. Exemplo de comparação de cromatogramasobtidos em CG-Quiral.

(Rf-2.

+

.-\cO. ,/"--~J'I SePh

R

(S)-la

(R,.S)-l

Ac'Ü"'f'sePhR

e.e.>~"Ó

Os excessos enantioméricos (e.e.) dos álcoois 1a-i e dos ésteres 2a-i

foram calculados a partir de cromatogramas obtidos em cromatografo a gás

equipado com coluna com fase estacionária quiral (CG-Quiral). As análises

foram conduzidas comparando os cromatogramas obtidos com cromatogramas

de amostras racêmicas (Figura 2.1.4.1 ).

Para os compostos

19-i e 2c-i, análises diretas

em CG-Quiral não foram

possíveis, pois não foi obtida

a perfeita discriminação dos

enantiômeros destes com-

postos via CG-Quiral. Nesse

sentido, o composto 19 foi

transformado no hidróxi-

selento 1a através da reação de deselenização redutiva, 54 a qual não interfere

no centro assimétrico, permitindo desta forma a determinação indireta do

excesso enantiomérico do composto 19 (Esquema 2.1.4.1.1).

O hidróxi-seleneto 1h foi submetido à reação de eliminação de

selenóxido gerando o álcool alílico 6, possibilitando assim a determinação do

excesso enaniomérico relativo ao carbono carbinólico via CG-Quiral, pois tal

reação não modifica a configuração do carbono carbinólico (Seção 2.1.3

Esquema 2.1.4.1.1). 38

53


De forma similar, o hidróxi-seleneto 1i foi transformado no álcool

correspondente 7, pela deselenização redutiva com n-Bu3SnH (Esquema

2.1.4.1.1). 54 Os enantiômeros do composto 7 foram facilmente discriminados

utilizando CG-Quiral.

Os ésteres 2c-2i foram hidrolisados, gerando seus respectivos hidroxi

selenetos e em seguida submetidos aos procedimentos realizados para

determinar os excessos enantioméricos dos respectivos álcoois (Esquema

2.1.4.1.1 ).

Q-l

~0Sl!Ph 19

1h

1eq. ~Srj-j.CCN, ToIuero

Ret.531a

ll-F6

Ret.43

c, R = Ph, R = H, R" =Q-I(~d. R = Ph, R = H. R" = (0iVs0'3e. R = Ph, R = H. R" = Ph

Q-l

-"C: 1HJl.bsnH Q-l. ~A1CCN, ToIuero

Rpf !'l::l 7

Ql\c Q-l

~se0~K:zCOa R/se0~.

HP/MeCHR R2c.f Ret.49 1c.f

f, R=a-\s, R=H, R"=Ph9, R = Ph, R = sePh, R" =~h. R=Ph, R=(~.R"=~

i. R= Ph, R= Ph, R"=~

Esquemo 2.1.4.1.1. Transformações para a determinação de excesso enantiomérico.

2.1.4.2. Determinação de Configuração Absoluta

A configuração absoluta do hidróxi-seleneto 1a foi determinada por

espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN). O enantiômero do

composto 1a (e.e. > 99%) não acetilado pela lipase foi derivatizado

separadamente com os dois enantiômeros do cloreto de a-metoxi-a

trifluormetil-fenilacetila (MTPA-CI).

O espectro de 1H-RMN dos derivados diastereoisômericos formados

apresentam deslocamentos químicos diferentes. De acordo com o modelo de

Mosher, 55 as diferenças de deslocamento químico nos espectros de 1H-RMN

dos substituintes ligado ao carbono carbinólico dos diastereoisômeros são

originadas pelo efeito anisotrópico do anel aromático em uma conformação

preferencial. Este efeito permite determinar a posição dos substituintes ligados

ao carbono carbinólico, pois o cone de proteção do anel benzênico (resultado

54

2.1 Hidróxi-Selen.etos

do campo magnético gerado pelo movimento dos elétrons da nuvem TI do anel

benzênico) blinda diferentes ligantes em cada diastereoisâmero.

Assim, imaginado que o hidróxi-seleneto 1a não acetilado pela lipase

tenha a configuração (S), a derivatização gerou os estereoisâmeros de

configuração (R,5)-8 e (5,5)-8. No estereoisâmero (R,5)-8 o cone de proteção

irá blindar o substituinte -CH2SePh, enquanto que no estereoisâmero (5,5)-8

o cone de proteção irá blindar o substituinte -CH3 (Figura 2.1.4.2.1). Como

resultado, os deslocamentos químicos no espectro de 1H-RMN do substituinte

-CH2SePh no estereoisâmero (R,5)-8 deverá cair em campo mais alto que no

espectro do estereoisâmero (5,5)-8. Por outro lado, o deslocamento químico

no espectro de 1H-RMN do substituinte -CH3 no estereoisâmero (R,5)-8 deverá

cair em campo mais baixo que no estereoisâmero (5,5)-8.

o (S) MeVista Me ~ ~CH2SePh- Ph-::T-(· 'H

f ,C (R) O

Ph (S) MeVista ~~CH2sePh- MeD_i li H

f,C (S) O

(RS)-8

llH,ü>pm) 3.U

IlHb(ppm) 2.93

IlH...,(ppm) = 1.44

1ls.(ppm) = 269.99

Ilc.s,(ppm) = 32.20

IlC•M,(ppm) = 19.70

(SS)-8

3.17

3.02

1.35

271.12

32.40

19.60

FiQ\ro 2.1.4.2.1. Modelo de Mosher oara o composto la.

Analizando O espectro de 1H-RMN dos estereoisâmeros obtidos,

podemos observar exatamente o padrão de deslocamento químico descrito

anteriormente, (Figura 2.1.4.2.1), confirmando a configuração absoluta do

nosso hidroxi-seleneto 1a não acetilado pela lipase como sendo (S).

Os espectros de 13C-RMN e 77Se-RMN apresentaram a mesma

tendência em seus deslocamentos químicos, confirmando o efeito anisotrópico

55


A configuração

absoluta do composto 1dsfoi

determinada diretamente

pela comparação da sua

rotação óptica com a

publicada na literatura para

9

CCN, ToIuene

b,R1 =RI, R2=H,R3=(~c, R1 = RI, R2=H, R3=a-(~f, R1 = 0-0, R2 = H, R3 = RI

ESQUema 2.1.4.2.2. Reacõescom os compostos lb. ld e lf.

do anel benzênico sobre os substituintes ligados ao carbono carbinólico e a

configuração absoluta determinada (Figura 2.1.4.2.1 ).

A configuração absoluta dos hidróxi-selenetos 1b, 1d e 1f foi

determinada de maneira indireta, comparando-se as rotações ópticas {[ajo} dos

seus derivados sem o grupo selanila, com os valores da literatura para os

mesmos compostos. 56, 57 Para isso, os compostos 1b, 1d e 1f foram

derivatizados via reação de deselenização redutiva usando n-Bu3SnH

(Esquema 2.1.4.2.2).

o enantiômero-(R). 58

Para a determinação da configuração absoluta do composto 19 foi

necessário transformá-lo no composto 1a, via reação de deselenização

redutiva (Esquema 2.1.4.1.1). Assim sua configuração absoluta foi determinada

pela comparação das rotações ópticas dos compostos.

A determinação da configuração absoluta dos dois centros

estereogênicos dos compostos 1h e 1i não foi realizada, sendo determinada

apenas a configuração do centro estereogênico localizado no carbono

carbinólico. Assim os compostos 1h e 1i foram transformados em seus

respectivos álcoois sem o grupo selanila, conforme realizado na determinação

dos excessos enantioméricos (Seção 2.1.4.1 - Esquema 2.1.4.1), e a rotação

óptica dos mesmos foram comparadas com os valores descritos na literatura.58, 59

56

2.2. Hidróxi-Teluretos

2.2. Hidróxi-Teluretos

2.2 Hidróxi-Teluretos


Partindo dos resultados obtidos com as biotransformações dos hidróxi

selenetos (Seção 2.1.2), foram sintetizados alguns hidróxi-teluretos com

estruturas particulamente selecionadas para o estudo das biotransformações

destes compostos (Figura 2.2.1.1).

OH

~TePh

(R.5)-lO:t

OH

~TePh

(R,s)-lOb

OH

I TePhPh~

(R,S)-lOc (R,5)-lOd

OH OH

~Te~~Te~OH Te~

N(R,5)-lOe (R's)-lor (R,5)-lOg

Figura 2.2.1.1. Hidróxi-teluretos sintetizados.

De maneira análoga à reação do disseleneto de difenila com NaBH4

(Seção 2.1.1), a reação de ditelureto de difenila com NaBH4 gera o

feniltelurolato in situ, 60 que reage prontamente com óxido de propileno

produzindo o composto (R,S)-10a (Esquema 2.2.1.1). 54 Diferentemente da

reação do fenilselenolato com óxido de estireno, que gera dois régio-isômeros

(Seção 2.1.1.), a reação do feniltelurolato com óxido de estireno produz apenas

um régio-isômero: o hidróxi-telureto (R,S)-10c (Esquema 2.2.1.1). 54

o EtOHo\l OH

[RITee] +~R2 THF .. R2~TeRl

(R,5')-lO

Ref.60

Teo RlLiTHF

Ret. &1U)-.t RI = CH3" R2

= Ph (Rendm~o)

lOe R1 =PheR2 = Ph (Rend.=7l%)

lOd RI = Ph e R2 = CH3 (Rend. = 60%)

lOe RI = n-Bu e R2 = CH3 (Rend. = 80%)

Os hidróxi-teluretos (R,S)-10d e (R,S)-10e foram preparados pela

reação do alquil telurolato

de lítio apropriado, obtido ;'TePh NaBH~PhT" EtOH

via reação de alquil lítio

com telúrio elementar em

THF seco, 61 com óxido de

estireno e óxido de

Esquema 2.2.1.1. Preparação dos compostos 10a, lOc, lOd e lOe.propileno respectivamente

(Esquema 2.2.1.1). 54

O Telureto (R,S)-10b foi preparado pela reação de troca telúrio/lítio do

bis(fenilteluro)metano com n-Buli, gerando o fenilteluro-metil lítio in situ, o qual

59


se adiciona à carbonila do butanal (Esquema 2.2.1.2).62 O

bis(fenilteluro)metano foi preparado a partir da adição de diazometano (CH2N2)

sobre solução de ditelureto de difenila em éter etílico (Esquema 2.2.1.2). 63

O hidróxi-

(R,S)-10ftelureto

foi preparado

através da reação

de adição 1,4 do n

Butil-telurol à metil

OH

~TePh(R,s)-10b

Ret.62 (I !~H (Rend.=61%)

Ret.62

Esquema 2.2.1.2. Síntese do composto lObovinil cetona,

seguida de redução

da carbonila com NaBH4 . 64 Alternativamente, o telureto (R,S)-10 foi obtido em

70% de rendimento isolado através de reações seqüênciais one-pot (adição 1,4

seguida de redução - Esquema 2.2.1.3). 65

<)

1)/I-BuLi ~2)HoO I. J OTeO - .. ~-BllTeH .. 1ITHF THF ~TeBu

(Rend. = 70%)

Esquema 2.2.1.3. Obtenção do hidróxi-telureto (R.S)-lOf.

NaBH~ ..HO

~TeBu(RS}lOf

Ret. 63 e 64

Ret.66

Esquema 2.2. 1.4. Hidroteluracao de álcoois propargílicos ea1quinonas.

~"TeBu

o TeBu

~R1EtOH

n-BuTeH

_I n-BuTeH IH rBU

R"" ~ EtOH" ~R1 +

R1 Ref.65

A hidroteluração direta de álcoois propargílicos produz uma mistura de

dois teluretos vinílicos (Esquema 2.2.1.4), 66 os quais possuem uma polaridade

muito próxima, o que dificulta sua separação e conseqüentemente prejudica os

rendimentos, inviabilizando a obtenção de álcoois alílicos y-butiltelurados, como

o composto (R,S)-10g. Por outro lado, a hidroteluração de alquinonas produz

apenas um regioisômero

(Esquema 2.2.1.4). 67 Assim,

o telureto vinílico (R,S)-10g

foi sintetizado por redução

da (Z)-~-butilteluro-enona

(12) com NaBH4 em 93% de

rendimento (Esquema

2.2.1.5).

60


Esquema 2.2.1.5. Redução da (Z)-~-butilteluro

enona (12) com NABH4 •

o TeBu Na8H4 OH TeBu

)V MeOHo N. (R,s)-10g

(Rend. = 93%)12

Apesar de encontrarmos relatos na literatura. de que a redução de

compostos carbonílicos a, ~-insaturados utilizando NaBH4 leva a uma mistura

do álcool alílico e do álcool

saturado,68 foi observado que (Z)-~

butilteluro-enonas são reduzidas

seletivamente e em bons rendimentos

aos álcoois alílicos correspondentes,

utilizando NaBH4 ou DIBAL-H como

agente redutor, provavelmente devido à presença do grupo n-butilteluro na

posição ~ das enonas. 69

o emprego de um procedimento seqüencial em larga escala (0,1 moi),

utilizando um organozinco como intermediário na preparação da alquinona,

possibilitou a obtenção da (Z)-~-butilteluro-enona (12) em bom rendimento

(Esquema 2.2.1.6).

H---'---H a, b~ GI---'=--Z"CJ C.[/l] d •~"B"

(a) n-BuLi I THF. ooc(b)ZnCI2

o

(c) .)lei(d) [BuTeLij I H20

(RemI. = 62%)

12

Esquema 2.2.1.6. Síntese da (Z)-~-butilteluro-enona(12).

Os respectivos acetatos racêmicos dos hidróxi-teluretos 10a-g foram

sintetizados quimicamente utilizando anidrido acético em piridina seca, 49

utilizando procedimento análogo ao empregado com os hidróxi-selenetos

(Seção 2.1.1). Novamente, essas reações não apresentaram maiores

problemas, sendo os produtos facilmente purificados e caracterizados

(Esquema 2.2.1.7).

61


o oOH )l. 11 '\cC!

~TeRl 0/"0...... '~T R'2 .,.., eR R-

n pindina n

(R,S)-IO Ret.49 (R'sl-ll

.'\c<)

~TePh

(R,S)-lla (R,S)-lle (R,S)-llf

OH Te~

N pindma

AcO Te~

N(R'sl-llg (R,S}-llg

Figura 2.2.1.7. Acetato dos hidl'Óxi-teluretos sintetizados.


2.2.2.1. Resolução em Meío Orgâníco

o)J

(Rt-11a

?""A1Te~ + "'"

-17 -o;

II

o;

A1T~+o;

A1Te~

Esquema 2.2.2.1.1. Resolução enzimática do (R,S)-10a.

A avaliação da enantiosseletividade enzimática nas transesterificações

.dos hidroxi-teluretos em meio orgânico foi realizada inicialmente utilizando o

composto (R,5)-10a como substrato e acetato de vinila como doador do grupo

acila (Esquema 2.2.2.1.1 ). Quatro lipases foram escolhidas como

biocatalisadores: a PPL (Iipase de pâncreas de porco - livre), a PSL (AMANO

PS lipase de

Pseudomonas sp.

livre), CRL (Iipase de

Candída rugosa - livre)

e a CALB (NOVOZYM

43S® lipase de

Candída antarlíca - Fração B - imobilizada).

As maiores enantiosseletividades foram observadas com a PSL e a

CALB (Tabela 2.2.2.1.1). Na reação com PSL foi obtido o hidráxi-telureto (5)

10a com excesso enantiomérico igual a 94% (Tabela 2.2.2.1.1 - entrada 4) e o

produto (RF11a com excesso enantiomérico igual a 98% (Tabela 2.2.2.1.1

entrada 3). A melhor enantiosseletividade observada foi na resolução

62

2.2 Hidráxi-Teluretos

empregando a CALS como biocatalisador, onde tanto o produto [(R)-11a] como

o substrato [(S)-10a], foram obtidos com excessos enantioméricos superiores a

98% (Tabela 2.2.2.1.1 - entrada 7).

Tabela 2.2.2.1.2. Resolução enzimáticaQ do composto (R,S)-10a usando diferentes lipases.

Entrada LipaseTempo! Conversão e.e. do (S)- e.e. do (R)- Config. E'

horas !% lOa!%b lla! % c Absoluta d

1 PPL 6 32 44 93

2 24 41 63 91 (R) 40

3 PSl 6 36 56 98

4 24 49 94 96 (R) 174

5 CRL 1 21 13 48

6 3 46 33 41 (S) 3,3

7 CALB 2 50 >99 98 (R) >200

a As reações foram realizadas com 0.5 mmol do (R,S)-10a e 19 da PPL, 300 mg da PSL, 75 mg da CRL ou 30 mg daCALS em hexano seco (10mL). b Excesso enantiomérico do álcool 10a. c Excesso enantiomérico do acetato 11a.d Configuração absoluta do acetato 11a.· Razão enantiomérica: este parãmetro descreve a enantiosseletividade daenzima.

A enantiopreferência para o enantiômero-(R) foi observada nas

resoluções utilizando a PPL, PSL e CALS. Entretanto, a CRL apresentou

enantiopreferência para o enantiômero-(S) na resolução do hidróxi-telureto

(R,S)-10a (Tabela 2.2.2.1.1).

A partir dos resultados observados, a influência do solvente na

resolução do hidróxi-telureto (R,S)-10a foi estudada empregando a CALS (a

maior enantiosseletidade observada em hexano - Tabela 2.2.2.1.2) e a CRL

(enantiopreferência inversa das demais lipases em hexano - Tabela 2.2.2.1.2).

Os experimentos foram realizados a 30°C, usando alguns solventes secos

comumente empregados em estudos de resolução cinética. As conversões

foram determinadas após 3 horas para os experimentos realizados com a CRL

e 1 hora para os experimentos realizados com a CALS.

Em comparação a variação do solvente na resolução dos hidróxi

selenetos em meio orgânico (Seção 2.1.2.1), a variação do solvente na

resolução dos hidróxi-teluretos apresentou uma grande influência sobre a

conversão do substrato (Figura 2.2.2.1.1), em outras palavras, sobre a

atividade enzimática considerando que as demais variáveis (como tempo de

63


reação, substrato, temperatura, etc.) permaneceram constantes, sendo que

solventes apoiares propiciaram maiores conversões (Figura 2.2.2.1.1).

Hexano

Cicloexano

-s!'# Diisopropil éter

<á'

t-bulil metil éter

Acetato de vinHa

Oielora metano

BCALBIICRL

o 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Conversão

FigtrQ 2.2.2. 1. 1. Efeito do solvente na resolução do (R. 5)-100.

Novamente, o solvente não apresentou nenhuma influência sobre a

enantiosseletividade e nem sobre a enantiopreferência da lipase, sendo

sempre acetilado preferencialmente o enantiômero-(S) 10a no caso da CRL e o

enantiômero-(R) 10a no caso da CALB. Em todos os solventes o (R)-11a foi

obtido com excesso enantiomérico maior que 99% empregando CALB (E

>200), enquanto que com a utilização da CRL a enantiosseletiviade observada

continuou baixa (E < 4).

Após esses experimentos, o sistema CALB, hexano seco a 30°C

demonstrou ser o melhor sistema para a resolução do hidróxi-telureto (R,S)

10a. Desse forma, a resolução cinética enzimática dos hidróxi-teluretos (R,S)

10b-d foram realizadas utilizando este sistema (CALB I hexano 130°C), com o

intuito de verificarmos a influência dos grupos ligados ao carbono carbinólico e

do grupo organo-teluro nas resoluções enzimáticas.

Em concordância com os resultados observados na resolução dos

hidróxi-selenetos (Seção 2.1.2), e com o estudo realizado com a CALB

referente à estrutura necessária de álcoois secundários para que sejam

eficientemente resolvidos (Sessão 1.2.1.3), 35 nenhum produto acetilado foi

observado nas resoluções dos compostos (R,S)-10b-d, nessas condições. Isso

demonstra que o grupo organo-teluro se comporta como um substituinte

64


grande na resolução dos hidróxi-teluretos. Assim, para que um hidróxi-telureto

seja eficientemente resolvido pela CALS em meio orgânico é necessário que o

substituinte de tamanho médio seja menor que o grupo etila.

Assim, as resoluções enzimáticas dos hidróxi-telureto (R,S)-10e-g

foram conduzidas empregando a CALS em hexano seco a 30°C (Esquema

2.2.2.1.2). Nessas condições esses compostos foram resolvidos, sendo

observada a acetilação preferencial do enantiômero-(R) dos compostos (R,S)

10e-f, em concordância com os resultados observados e com a regra de

Kazlauskas. 31

Oi Oi Q!lc

~Te~ ~QAc ,C'\LB ~Te~+~Te~+~Oin solvente n n

(RS)-1Oe-f (S)-1Oe-f (~-11e-f

e, n=1f, n=2

o~ ,.ÂH

~Te ai

~

(RS)-10g

~Qllc CALB ~Te ai ~Te QOc ~---'-__ ~ + ~ + -:?' ai

heKaro

(S)-10g (~11g

o,.ÂH

Esquema 2.2.2.1.2. Resolução enzimática de hidróxi-teluretos (R,S)-8e-g em meio orgânico

empregando CALB.

Na resolução do composto (R,S)-10e, o produto (R)-11e foi obtido com

excesso enantiomérico maior que 99% e o substrato (S)-1 Oe com excesso

enantiomérico igual a 97%, demonstrando a alta enantiosseletividade

enzimática (E> 200) da CALS para este composto (Tabela 2.2.2.1.3).

No caso da resolução do composto (R,S)-10f, também foi observada

uma alta enantiosseletivídade enzimática (E = 120) da CALS, entretanto o

rendimento isolado do produto enriquecido enantiomericamente foi menor que

5%. Esse baixo rendimento está relacionado com a baixa estabilidade de

teluretos alquílicos em hexano, evienciado pela formação de um pó branco

(provavelmente teluróxido) no decorrer das reações (utilizando hexano

deaerado). Por esse motivo, a resolução do hidróxi-telureto (R,S)-1Of foi

efetuada em THF, pois observamos que teluretos orgânicos apresentam maior

estabilidade neste solvente. Entretanto, a enantiosseletividade enzimática em

solventes polares é prejudicada, conforme resultados observados

65


antériormente (Figura 2.1.2.1.1 e Figura 2.2.2.1.1). Dessa forma, na resolução

do composto (R,S)-1 Of foi empregada uma quantidade maior de lipase, a fim de

compensarmos o efeito negativo do solvente empregado (Tabela 2.2.2.1.3).

Nessas novas condições, o produto (R)-11e foi obtido com 36% de

rendimento isolado e com excesso enantiomérico igual a 98%, enquanto que o

substrato foi isolado com excesso enantiomérico igual a 99%, evidenciando a

alta enantiosseletividade enzimatica (E > 200 - Tabela 2.2.2.1.3 - entrada 6)

da CALB nessa resolução em THF.

Na resolução do telureto vinílico (R,S)-10g, também foi observada alta

enantiosseletividade enzimática (E > 200). O produto acetilado 11g foi obtido

com excesso enantiomérico igual a 98% após 3 horas de reação (Tabela

2.2.2.1.3 - entrada 8).

Tabela 2.2.2.1.3. Resolução enzimática a dos compostos (R,S)-10e-g empregando CALB.

Entrada Substrato SolventeTempo / Conversão e.e. do álcool

horas / % 10/ % b

e.e. do acetato Rend. d

11/% cE e

1 (R,s)-lOe hexano 1 47 87 >99

2 2 49 97 >99..,

(R,s)-lOf hexano 1 45 80 96.)

4 4 49 90 95

5 TIIF 8 48 93 99

6 12 50 99 98

7 (R,s)-l1g hexano 2 39 62 >99

8 3 45 79 98

39 >200

<5 120

36 >200

>200

a As reações foram realizadas utilizando CALB (30mg) em hexano seco (10mL) ou CALB (SOmg) em THF (10mL) à 30°C.b Excesso enantiomérico do álcool 10. c Excesso enantiomérico do acetato 11 d Rendimento isolado do acetato 11. e Razãoenantiomérica: este parãmetro descreve a enantiosseletividade da enzima.

Analisando os resultados obtidos com as resoluções dos hidróxi

teluretos (Figura 2.2.1.1.) empregando enzimas isoladas em meio orgânico,

observamos que os mesmos se comportam de maneira semelhante aos

hidróxi-selenetos (Seção 2.1.2.1), em relação à estrutura do hidróxi-

calcogeneto a ser resolvido. 70 Assim, f3-hidróxi-teluretos e y-hidróxi-teluretos

(alquílicos ou vinílicos) que possuem substituinte ligado ao carbono carbinólico

menor que um grupo etila, podem ser eficientemente resolvidos empregando

lipases em meio orgânico.

66



A fim de demonstrarmos o potencial sintético da nossa metologia de

obtenção de hidráxi-teluretos enantiomericamente puros, dois teluretos quirais

foram empregados na preparação de lactonas. O produto acetilado (R)-11f

(e.e.>99%) obtido na resolução do composto (R,5)-10f empregando CALS em

THF seco (Seção 2.2.2), foi utilizado na preparação da (R)-y-valerolactona,

enquanto que o hidráxi-telureto (5)-10g (e.e. = 98%) não acetilado na

resolução do composto (R,5)-10g empregando CALS em hexano seco, foi

empregado na preparação da (S)-~-angelicalactona (Esquema 2.2.3.1 ).

Inicialmente, foi realizada a hidrálise química do produto acetilado (R)

11f, gerando o hidráxi-telureto (R)-10f. Na seqüência, a adição de dois

equivalentes de n-SuLi a -78DC, levou a formação do di-ânion, o qual foi

capturado com CO2 formando o (R)-hidráxi-ácido 13. A adição de ácido (HCI -

50%) levou a ciclização, resultando na (R)-y-valerolactona [(R)-14] com

excesso enantiomerico igual a 98%. De forma análoga, a (S)-angelicalactona

[(5)-15] foi obtida com excesso enantiomérico igual a 98% (Esquema 2.2.3.1),

demonstrando uma aplicação para os hidráxi-teluretos quirais obtidos

empregando biotransformações.

o

)lÇ> l<:zOO.l <?"I- .. =~Ten-a. IIIleCH-H,O ~Ten-a.

(~-11f (~1Of

ÇlH Ten-BJ n-8Ui [ Qj U] [ o Qj]~ ~I ~ .I co.z ~·o H+-

~-~-~ -1HF ~

(S}-1Og.7f!JC

Esquema 2.2.3.1. Síntese do (Rh-valerolactona e da (s)-Il-angelicalactona.

o

M e.e. = 98"k'\I\I\V(R)-15

67


, .. : .. ~....

2.2.4. Determinação da Pureza Óptica/Estereoquímica

Como salientado anteriormente no trabalho com hidróxi-selenetos, as

técnicas analíticas para determinação de excessos enantioméricos e

determinação de configuração absoluta foram essenciais para a condução do

trabalho realizado com os hídróxi-teluretos.


Os excessos enantioméricos dos hidróxi-teluretos 10a, 10e-g e dos

seus respectivos ésteres 11 a, 11e-g foram calculados a partir de

cromatogramas obtidos em cromatografo a gás equipado com coluna com fase

estacionária quiral (CG-Quiral). Conforme realizado no estudo das

biotransformações dos hidróxi-selenetos, os cromatogramas obtidos foram

sempre comparados com cromatogramas de amostras racêmicas (Seção

2.1.4.1 ).

discriminados via CG-quiral,

possibilitando a

determinação indireta dos

excessos enantioméricos do

hidróxi-telureto 10f.

o o o

F~O~F oJl t FF F (""'~~F

n-F Te16

o oQ-i ..Jl.oÁ.. O"c

~TeA -Pl-.ridi-na-· ~TeA10e Ref.49 11e

Q-i

~Te~10f

Esquema 2.2.4.1. Derivatizações para determinação dos e.e.

Para os compostos 10e e 10f análises diretas em CG-quiral não foram

possíveis, pois não houve discriminação dos enantiômeros em nenhuma

coluna disponível no laboratório. Assim, o hidróxi-telureto 10e foi transformado

quimicamente em seu respectivo acetato (11e) e depois submetido à análise

em CG-Quiral. O hidróxi-telureto 10f foi convertido no seu respectivo trifluor

acetato 16, utilizando método convencional (Esquema 2.1.4.1). 49 Os

enantiômeros do composto

16 foram facilmente

68

INSTITUTO DE OUIMIQAOntversidade de São F'aulo


2.2 Hidróxí-Teluretos

De maneira análoga à utilizada na determinação da configuração

absoluta do hidróxi-seleneto 1a (Seção 2.1.4.2.), as configurações absolutas

dos hidróxi-teluretos 10a e 10e foram determinadas por espectroscopia de

ressonância magnética nuclear (RMN). Os enantiômeros dos compostos 8a

(e.e. > 99%) e 8e (e.e. > 99%) não acetilados pela lipase foram derivatizados

com os dois enantiômeros do cloreto de a-metóxi-a-trifluormetil-fenilacetila

(MTPA-CI).

Os espectros de 1H-RMN dos derivados diastereoisoméricos formados

apresentam deslocamentos químicos diferentes e, de acordo com o modelo de

Mosher, 55 as diferenças de deslocamento químico são originadas pelo efeito

anisotrópico do anel aromático em uma conformação preferencial. Este efeito

permite determinar a posição dos substituintes ligados ao carbono carbinólico,

pois o cone de proteção do anel benzênico (resultado do campo magnético

gerado pelo movimento dos elétrons da nuvem TT do anel benzênico) blinda

diferentes ligantes em cada diastereoisômero.

Assim, imaginado que os hidróxi-teluretos 10a e 10e não acetilados

pela lipase tenham a configuração (S), a derivatização gerou os

estereoisômeros (R,5)-17, (R,5)-18, (5,5)-17 e (5,5)-18. No caso dos

estereoisômeros (5,5)-17 e (5,S)-18 o substituinte -CH3 ligado ao carbono

carbinólico será blindado pelo cone de proteção, enquanto que nos

estereoisômeros (R,S)-17 e (R,S)-18 o cone de proteção irá blindar o

substituinte -CH2TeR (Figura 2.2.4.2.1). Assim, os deslocamentos químicos

no espectro de 1H-RMN do substituinte -CH3 ligado ao carbono carbinólico dos

estereisômeros (R,S)-17 e (R,S)-18 aparecerá em campo mais baixo quando

comparado os deslocamentos químicos do mesmo substituinte nos

estereoisômeros (5,5)-17 e (5,5)-18. O efeito inverso deverá ser observado

para o substituinte -CH2TeR (Figura 2.2.4.2.1).

Analizando o espectro de 1H-RMN dos estereoisômeros, podemos

observar exatamente o padrão de deslocamento químico descrito

anteriormente (Figura 2.2.4.2.1), confirmando a configuração absoluta dos

hidróxi-teluretos 8a e 8e não acetilados pela lipase como sendo (S).

69


Como observado na determinação da configuração absoluta do

hidróxi-seleneto 1a, os espectros de 13C-RMN e 125Te-RMN para os

éstéreoisômeros apresentaram o mesmo efeito em seus deslocamentos

químicos, confirmando o efeito anisotrópico do anel benzênico sobre os

substituintes ligados ao carbono carbinólico e a configuração absoluta

determinada (Figura 2.2.4.2.1).

°(S) Me

Me , a--.-.::.CH TeR~ Ph'j-(· 'H 2

f,C (R) °Ph (S),.Me

Vista .:............-O~CH2TeR

- Meo.í II 'Hf,C (S) O

~.(ppm) =

ÕHb(ppm) =

~.M.(ppm)=

(~.(ppm) =

()C.T.(ppm) =

()C'M.(ppm)=

{R,S)-17 {R,S)-183.14' 2,70

2.98 i 2.86

lA5.' 1,48

440.9 l 204.9

13,35' 7.23

20.86 ' 20.70

17 R = Ph18 R =n-Bu

(S.S}-17 I (S.S)-183,17' 2.79

3.06 2.91

1.38 1.40

441.9 206.3

13.40 i 7.30

20.71 20,56

Figuro 2.2.4.2.1. Modelo de Mosher para os derivados dos compostos 100 e 10e.

A configuração dos hidróxi-teluretos 10f e 109 foi determinada de

maneira indireta. Foi com parado a rotação óptica {[aJD} da y-valerolactona 14 e

da S-angelicalactona 15 preparadas, respectivamente, a partir do hidróxi

telureto 10f e do 109 enantiomericamente enriquecidos (Seção 2.2.3

Esquema 2.2.3.1) com o valor descrito na literatura. 71,72 Dessa forma, foram

determinadas as configurações absolutas dos hidróxi-teluretos 10f e 109, não

acetilados preferencialmente pela lipase, como sendo (S).

70

3. Conclusões

A presença do átomo de Se ou de Te na estrutura dos hidróxi

calcogenetos não ocasionou a inativação das enzimas, possibilitando a

aplicação de biotransformações na resolução cinética dos mesmos, levando à

hidróxi-selenetos e hidróxi-teluretos em altos excessos enantioméricos. Alguns

destes foram usados na preparação de blocos de construção quiral

encontrados em várias classes de produtos naturais, o que demonstra o

potencial sintético da metodologia.

O controle de variáveis, tais como o solvente, a lipase, o suporte, a

estrutura do álcool, a temperatura e o tempo de reação nas biotransformações

de hidróxi-calcogenetos (Se e Te), foi fundamental para uma boa resolução.

Além de permitir a reciclagem das enzimas, o uso de suportes

aumentou sensivelmente a atividade e a estabilidade das mesmas, diminuindo

o tempo de reação e a quantidade de enzima utilizada nas biotransformações.

O emprego de água como solvente na resolução de selenetos

possibilitou a obtenção dos mesmos enriquecidos enantiomericamente sem a

necesidade do emprego de solventes orgânicos, valorizando o processo

biocatálitico pela redução na utilização de substâncias nocivas ao meio

ambiente. Além disso, o uso concomitante de enzimas imobilizadas possibilitou

uma diminuição nos tempos de hidrólise, tornando o processo mais atraente.

A triagem enzimática empregando indicador de pH permitiu realizar

uma análise qualitativa prévia sobre a atividade hidrolítica de dez enzimas

frente a vários compostos concomitantemente, possibilitando escolher as

enzimas mais adequadas para a resolução dos selenetos em meio aquoso.

O emprego de cepas de Aspergillus terreus nas biotransformações de

hidróxi-selenetos levou à oxidação enantiosseletiva, seguida de biometilação

do produto de eliminação de selenóxido.

A Ressonância Magnética Nuclear como ferramenta para a

determinação da configuração absoluta de alguns hidróxi-calcogenetos,

permitiu observarmos o efeito anisotrópico do anel aromático sobre os átomos

de Se e Te, em comparação ao efeito observado sobre os átomos de H e C

nesses compostos.

73

4. Parte Experimental

· "

4.1. Materiais e Métodos



Os solventes foram purificados e secos antes do uso, empregando

procedimentos usuais. 73 Os reagentes comerciais foram convenientemente

purificados. O THF e o éter etilico foram destilados sob sódio e benzofenona

imediatamente antes do uso. Para evaporar as soluções orgânicas foi utilizado

um evaporador rotativo Büchi, operando a pressão reduzida.

As análises por cromatografia a gás (CG) foram efetuadas nos

cromatógrafos SHIMAOZU GC-2010 e HEWLETT PACKARO - 5730,

equipados com um detector de ionização de chama e acoplado a um

integrador. O gás de arraste foi o nitrogênio ou hidrogênio (colunas quirais) e

as colunas empregadas foram de sílica fundida revestida com goma de poli

SPB-35 (35% difenil /65% dimetilsilicone), a-ciclodextrina de 30m x 0,2mm x

O,22~m (ALFA OEX™120), [3-ciclodextrina de 30m x O,2mm x O,221lm (BETA

DEX™120), y-c1clodextrina de 30m x 0,2mm x 0,221lm (GAMA DEX™120),

todas da SUPELCO® e a [3-ciclodextrina de 25m x O,25mm x O,251lm

(CRHOMOPACK / CHIRASIL-DEX CB) da Varian®.

Nas cromatografias em coluna (CC) foi utilizada sílica gel (60-30mesh)

60A da Aldrich Chemical Company, Inc. A sílica Kieselgel 60 PF254 da Merck foi

utilizada na preparação de placas preparativas. As análises cromatográficas

em camada delgada (CCO) foram efetuadas empregando-se as placas

comerciais da Merck (E. Merck, tipo 5544, 0,2mm), as quais foram reveladas

sob luz ultravioleta (À=254nm) e/ou com solução de vanilina em uma mistura de

ácido sulfúrico-etanol (6%vanilina m/v, 4% ácido sulfúrico e 10% água, v/v, em

etanol).

Os espectros no infravermelho foram registrados em um

espectrofotômetro Bomen MB-100.

Os espectros de massas de baixa resolução (LRMS) foram obtidos no

espectrômetro EM da Hewlett-Packard modelo 5988A acoplado a um

cromatógrafo Hewlett-Packard modelo 5890 e as análises elementares foram

efetuadas em um equipamento Perkin Elmer Series 11, CHNS/O 2400.

Os espectros de ressonância magnética nuclear de 1H (RMN-1H),

ressonância magnética nuclear de 13C (RMN-13C), ressonância magnética

nuclear de 77Se (RMN-77Se) e ressonância magnética nuclear de 125Te (RMN

125Te) foram registrados em um espectrômetro Varian-Inova (300MHz) ou

79


espectrometro da Sruker (200MHz ou 500 MHz) utilizando padrão interno

tetrametilsilano (TMS), como solvente COCb e nos casos de RMN-77Se e RMN

125Te foi utilizado um capilar selado com solução 1M de difenil dicalcageneto

(Se ou Te, correspondentemente) em COCb como padrão interno. Os

deslocamentos químicos estão expressos em ppm (8) e as constantes de

acoplamento (J) em Hertz (Hz). Para indicar a multiplicidade dos sinais foram

adotadas as seguintes abreviações: s (singleto), d (dubleto), dd (duplo dubleto),

t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sext (sexteto) e m (multipleto).

Os desvios ópticos foram determinados em um polarimetro JASCO

OIP 3170, sendo que a concentração (c) foi estabelecida em g/100mL.

As enzimas empregadas pertencem ao grupo dos triglicerol acil

hidrolases, sendo que a PPL (Iipase de pâncreas de porco - livre, 42 units/mg

prot.), a CRL (Iipase de Candida rugosa - livre, 1.440 units/mg prot.) e a MJL

(Iipase de Mucor Javanicus - livre, 536 units/mg) foram adquiridas da Sigma

Comp. A CALS (NOVOZYM 435® - lipase de Candida antartica - Fração S

imobilizada, 10.000 U/g) e a TLLb (L1POZYME TL 1OOL® - lipase de

Thermomyces lanuginosa - livre, >100 KU/g) foram doadas pela NOVOZYMES

CO. e a PSL (AMANO PS - lipase de Pseudomonas sp. - livre, 30.000 u/g) foi

doada pela Amano S/A. As demais enzimas [CALA (Iipase de Candida

antarctica Tipo A - livre - >30 U/mg), CALS (Iipase de Candida antarctica Tipo

S - livre - >120 U/mg), CRL (Iipase de Candida rugosa - livre - >250 U/mg),

PSL (Iipase de Pseudomonas sp. - livre - 400 U/mg), PLE (esterase de fígado

de porco - livre - 40 U/mg), PPL (Iipase de pâncreas de porco - livre - 20

U/mg), TLLa (Iipase de Thermomyces lanuginosa - livre - >800 U/mg) e ASL

(Iipase Alcaligenes sp. -livre - >20 U/mg)] foram adquiridas da Roche CO.

As manipulações dos fungos foram efetuadas numa capela de fluxo

laminar utilizando os métodos de assepsia adequados para evitar

contaminações das colônias. Os meios de cultura foram preparados utilizando

água destilada e esterilizados a 120°C por vinte minutos. Todo o material

utilizado na manipulação de microorganismo (erlenmayers, pipetas, tubos de

ensaio, etc.) foi autoclavado e lavado, exceto materiais descartáveis, os quais

foram acondicionados em sacos de lixo especiais (tipo hospitalar).

80


o descarte dos resíduos foi realizado no laboratório seguindo-se as

normas estabelecidas pelo Instituto de Química-USP. Os resíduos orgânicos,

incluindo os solventes orgânicos utilizados nos experimentos foram todos

descartados em frascos próprios para depois serem encaminhados pelo

Instituto de Química para a incineração. O etanol, utilizado para lavagem da

vidraria, foi reciclado por destilação em nosso laboratório. Ácidos e bases

foram neutralizados antes de serem descartados. Soluções aquosas de sais

(NaCI, NH4CI) provenientes de lavagem de fase orgânica, após diluição, foram

descartadas.

As vidrarias com resíduos de teluretos foram lavadas primeiramente

com solução 5% de hipoclorito de sódio, para que ocorresse a oxidação dos

teluretos a teluróxidos, compostos pouco solúveis em água, que foram

descartados com os resíduos orgânicos. A sílica utilizada nas colunas

cromatográficas foi armazenada em tambores apropriados que foram

encaminhados pelo Instituto de Química para serem descartados em locais

designados para tal fim.

81

4.2. Procedimentos GeralS

4.2. Procedimentos Gerais


4.2.1. Preparação do Disseleneto de Difenila 74

Em um balão de três bocas equipado com um condensador de refluxo,

agitador mecânico e um funil de adição, contendo raspas de Mg (24,31 g; 1,05

moi) e alguns cristais de iodo (b) em éter etílico seco (100 mL), foi adicionado

uma solução de bromobenzeno (3,925g - 25 mmol) em éter etílico seco (70mL).

A reação começou rapidamente (observada pela descoloração do iodo) e

violentamente, necessitando um banho de água e gelo para controlar a reação.

Em seguida foi adicionada mais solução de bromobenzeno (85 mmol) em éter

etílico seco (930 mL). Após toda a adição da solução de bromobenzeno, a

mistura reacional foi agitada mecanicamente e mantida sobre refluxo até todo o

consumo do Mgo. Na seqüência foi adicionado Seo em pó (1 moi) em pequenas

porções, de modo a manter o refluxo suave, e deixou-se reagir por 30min. A

solução foi então transferida para um kitassato de 500mL munido de uma

entrada de ar e uma saída para vácuo contendo KOH e etano!. A solução foi

agitada por 12 horas. Em seguida filtrou-se e evaporou-se o solvente. O

produto foi recristalizado em etanol 95% obtendo-se disseleneto de difenila

com pureza analítica. O rendimento total da reação foi de 225g (72%).

4.2.2. Preparação dos Hidróxi-selenetos (R,S)-la e (R,S)-le 38

Em um balão de duas bocas, equipado com agitação magnética sob

nitrogênio, o disseleneto de difenila (1,56g - 5mmol) foi dissolvido em álcool

etílico seco (30mL). Em seguida foi adicionado lentamente NaBH4 em

pequenas porções, até a solução permanecer incolor. Após a formação do

selenolato, foi adicionado lentamente sobre a mistura reacional o epóxido

(óxido de propileno ou estireno - 11 mmol). A agitação foi mantida durante uma

hora. Ao final desse tempo, a mistura reacional foi lavada três vezes com

solução 10% de NaC03 , extraída com acetato de etila e seca com MgS04

85


anidro. O solvente foi rotoevaporado e a purificação foi realizada em coluna de

sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila (85: 15 ou

9~ 1).

(R,S)-1-fenilsseleno-2-propanol: Óleo; rendimento = 1,9139 (89%); N° CAS:

25570-56-3; RMN 1H(300MHz, CDCb), 8(ppm): 1,27 (d; J =6,19Hz; 3H), 2,46

(s; 1H), 2,88 (dd; J = 12,71Hz; J = 8,31Hz; 1H), 3,10 (dd; J = 12,71Hz; J =

3,95Hz; 1H), 3,84-3,88 (m; 1H), 7,23-7,28 (m; 3H), 7,50-7,56 (m; 2H); RMN 13C

(75MHz, CDCb), 8(ppm): 22,4; 38,5 (f13c-77se = 64 Hz); 66,1; 127,3; 129,3;

129,2; 133,1; RMN 77Se(95MHz, CDCb), 8(ppm): 240,8; LV. (filme - KBr) Banda

de absorção (cm-1): 691, 736,1371,1478,1578,2927,2971,3016,3056,3070,

3390; E.M., m/z (%reL): 216 (60),215 (M+, 4), 172 (47), 158 (57), 157 (50),91

(100), 77 (72), 78 (89), 59 (68), 51 (63), 45 (53); Microanálise (C9H120Se)

Calculado: C = 50,24% e H = 5,62% e observado: C = 49,86% e H = 5,63%.

(R,S)-1-fenil-2-fenilsseleno-etanol: Óleo; rendimento = 1,5239 (55%); N°

CAS: 51558-95-3; RMN 1H (300MHz, CDCI3), 8(ppm): 2,83 (d; J =2,78Hz; 1H),

3,13 (dd; J = 12,75Hz; J = 9,31 Hz; 1H), 3,29 (dd; J = 12,75Hz; J = 3,77Hz; 1H),

4,71-4,76 (m; 1H), 7,24-7,33 (m; 8H), 7,52-7,55 (m; 2H); RMN 13C (75MHz,

CDCI3 ), 8(ppm): 38,5; 72,3; 125,8; 127,4; 127,9; 128,5; 129,3; 133,1; 133,2;

142,5; RMN 77Se (95MHz, CDCb), 8(ppm): 251.9; LV. (filme - KBr) Banda de

absorção (cm-\ 693, 736, 1085, 1437, 1453, 1477, 1578, 2880, 2932, 2983,

3000,3029,3058,3907; E.M., m/z (%rel.): 278 (25), 277 (M+, 3),172 (100), 157

(18), 121 (4), 107 (60),91 (54),79 (83),77 (83); 51 (43),43 (29); Microanálise

(C14H140Se) - Calculado: C = 60,66% e H = 5,09% e observado: C = 60,51 % e

H =5,34%.

86


4.2.3. Preparação do Bis(fenilsseleno)metano 38

Em um balão de duas bocas equipado com septo e sob nitrogênio

disseleneto de difenila (3,433g - 11 mmol) foi dissolvido em etanol seco (50

mL). Em seguida, NaBH4 foi adicionado em pequenas porções até a solução

permanecer incolor. Na seqüência foi adicionado CH2Br2 (0,77mL - 1,9039

11 mmol) em THF (4mL) com uma seringa e a mistura reacional foi agitada por

4h a temperatura ambiente. Ao final das 4h a mistura reacional foi transferida

para um funil de extração contendo solução saturada de NH4CI (100mL) e

extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada

de NaCl, seca com MgS04e o solvente evaporado. O produto foi purificado por

cromatografia utilizando hexano como eluente. O composto foi obtido puro.

Rendimento da reação foi de 88% (3,157g).

4.2.4. Preparação dos Hidróxi-selenetos (R,S)-lb-d 46

Em um balão de duas bocas de 50mL equipado com septo, sob

agitação magnética e sob nitrogênio o bi(fenilsseleno)metano (0,652g - 2mmol)

foi dissolvido em THF seco (8mL). A mistura foi resfriada com um banho de

acetona e gelo seco (-78°C) e foi adicionado uma solução de n-butil lítio

(1,43mL - 1,4MoIL-1 em hexano - 2mmol) em hexano. A mistura reacional foi

mantida sobre agitação durante 30 minutos, em seguida foi adicionado o

aldeído correspondente (2mmol). A agitação foi mantida por 10 minutos a

-78°C e por 30 minutos a temperatura ambiente. Ao final desse período à

mistura reacional foi transferida para um funil de extração (100 mL) contendo

solução saturada de NH4CI (30mL) e extraída com acetato de etila. A fase

orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI, seca com MgS04 e o

solvente evaporado. O produto obtido foi pré-purificado numa coluna

cromatográfica utilizando primeiramente apenas hexano e depois apenas

acetato de etila como eluentes. A fase de acetato de etila foi então evaporada e

87


purificada por cromatografia usando uma solução hexano/acetato (9: 1) como

eluente.

(R,S)-1-fenilsseleno-2-pentanol: Óleo; rendimento =0,350g (72%); RMN 1H

(300MHz, COCb), o(ppm): 0,89 (t; J =7,20Hz; 3H), 1,33-1,37 (m; 1H); 1,44

1,54 (m; 3H); 2,18 (s; 1H), 2,88 (dd; J =12,73Hz; J =8,61 Hz; 1H), 3,14 (dd; J =12,73Hz; J =3,51 Hz; 1H), 3,66-3,71 (m; 1H), 7,24-7,27 (m; 3H), 7,52-7,53 (m,

2H); RMN 13C (75MHz, COCb), o(ppm): 14,2; 19,2; 37,5 (f13C-77se = 64 Hz);

39,0; 69,91; 127,5; 129,4; 129,7; 133,3; RMN 77Se (95MHz, COCb), o(ppm):

234,2; I.V. (filme - KBr) Banda de absorção (cm-\ 691, 737,1436,1459,1474,

1578,2870,2928,2958,3063,3401; E.M., m/z (%rel.): 244 (60),243 (M+, 4),

172 (100),158 (63),157 (61),91 (86),78 (81),77 (74), 69 (44),55 (85),51 (51),

45 (90), 41 (89); Microanálise (C11 H160Se) - Calculado: C = 54,32% e H =

6,63% e observado: C = 54,08% e H = 6,85%.

(~~1c

(R,S)-1-fenilsseleno-3-metil-2-butanol: Óleo; rendimento = 0,379g (78%);

CAS NR: 68395-98-2; NMR 1H (500MHz): o 0,89-0,93 (m; 6H), 1,74-1,80 (m;

1H), 2,89 (dd; J = 9,5 Hz; J = 12,7Hz; 1H), 3,17 (dd; J = 3,0 Hz; J = 12,7Hz;

1H), 3,40-3,44 (m; 1H), 7,23-7,28 (m; 3H), 7,50-7,54 (m; 2H); RMN 13C

(125MHz, COCb), o(ppm): 17,7; 18,7; 33,3; 34,9; 74,5; 127,2; 129,2; 129,3;

133,0; RMN 77Se (95MHz, COCb), o(ppm): 240,8; I.V. (filme - KBr) Banda de

absorção (cm-1): 691,737, 1472, 1578, 1801, 1874,2874,2960,3429; E.M.,

m/z (% rel.): 244 (57), 183 (4), 172 (71), 157 (72), 91 (74), 77 (76), 69 (100), 51

(60),45 (44); Microanálise (C11 H160Se) - Calculado: C =54,32% e H =6,63% e

observado: C = 54,75% e H = 7,05%.

88


(~5}-1d

(R,S)-1-fenilsseleno-2-octanol: Óleo; rendimento = O,473g (83%); N° CAS:

52954-45-7; RMN 1H (500MHz, CDCb), o(ppm): 0,87 (t; J = 7,1 Hz; 3H), 1,25

1,31 (m; 8H), 1,51-1,54 (m; 2H), 2,14 (s; 1H), 2,87 (dd; J = 8,6Hz; J = 12,7Hz;

1H), 3,14 (dd; J= 3,5Hz; J= 12,7Hz; 1H), 3,63-3,68 (m; 1H), 7,24-7,27 (m; 3H),

7,51-7,54 (m; 2H); RMN 13C (125MHz, CDCb), o(ppm): 14,0; 22,5; 29,23; 31,7;

36,6; 37,2; 69,8; 127,2; 129,2; 133,0; RMN 77Se (95MHz, CDCI3), o(ppm):

237,0; I.V. (filme - KBr) Banda de absorção (cm-1): 691, 736, 1024, 1070, 1478,

1578,1712,1799,1873,1946,2855,2928,3056, 3070, 3399cm-1; E.M. m/z(%

rel.): 286 (68), 172 (96), 158 (71), 129 (23), 91 (78), 77 (70), 69 (96), 55 (100),

51 (48), 45 (42); Microanálise (C14H220Se) - Calculado: C = 58,94% e H =

7,77% e observado: C = 59,31 % e H = 7,97%.

4.2.5. Preparação do Hidróxi-seleneto (R,S)-l f 45

Em um balão de duas bocas equipado com septo, agitação magnética,

sob nitrogênio e contendo Seo em pó (0,395g - 5 mmol) em THF seco (25mL)

foi adicionada lentamente uma solução de MeLi (1,3MoIL-1 em hexano) até o

ponto de viragem (solução incolor). Em seguida foi adicionado óxido de

estireno (O,57mL - 0,600g - 5 mmol) e foi mantida a agitação sob refluxo

durante 24 horas. Ao final deste período a mistura reacional foi transferida para

um funil de extração contendo solução saturada de NH4CI e extraída com

acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI,

seca com MgS04 e o solvente rotaevaporado. O produto obtido foi pré

purificado numa coluna cromatográfica utilizando primeiramente apenas

hexano e depois apenas acetato de etila como eluentes. A fase de acetato de

etila foi então evaporada e purificada por cromatografia usando uma solução

hexano/acetato (9: 1) como eluente.

89


(R,S)-1-metilsseleno-2-fenil-etanol: Óleo; rendimento = 0,828g (77%); N°

CAS: 56051-09-3; RMN 1H (200MHz, COCb), õ(ppm): 1,95 (s; 3H), 2,79 (dd; J

= 8,8Hz; J = 12,7Hz; 1H), 2,92 (dd; J = 3,9Hz; J = 12,7Hz; 1H), 4,77 (dd; J =3,9Hz; J =8,8Hz; 1H), 7,24-7,39 (m; 5H); RMN 13C (50MHz, COCI3), o(ppm):

4,7; 35,8; 72,1; 125,7; 127,7; 128,4; RMN 77Se (95MHz, COCb), o(ppm): 30,6;

E.M. m/z (% rel.): 216 (53),121(65),107(94),91(80),77(100),51(66).

4.2.6. Preparação da Diisopropilamideto de lítio (LDA)

Em um balão de duas bocas equipado com septo, com agitação

magnética e sob nitrogênio, a diisopropilamina (destilada recentemente

0,202g - 2mmol) foi dissolvida em THF seco (4mL). A solução foi resfriada a

78°C e lentamente foi adicionada a mesma uma solução de n-BuLi (1,43mL

1,4MoIL-1 em hexano - 2mmol). Após a adição a mistura reacional foi mantida

sobre agitação a temperatura ambiente por 30 minutos.

4.2.7. Preparação do Hidróxi-seleneto (R,$)-lg 47


magnética e sob nitrogênio o bis(fenilsseleno)metano (0,652g - 2mmol) foi

dissolvido em THF seco (8mL). A solução foi resfriada a -78°C e lentamente foi

adicionada à solução de LOA (2mmol). A agitação foi mantida por mais uma

hora e em seguida foi adicionado acetaldeído (0,14mL - 0,11 Og - 2,5 mmol).

Após a adição, a agitação foi mantida por 10 minutos a -78°C e 30 minutos a

temperatura ambiente. Ao final deste período a mistura reacional foi transferida

para um funil de extração conten"do solução saturada de NH4CI e extraída com

acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI,

seca com MgS04 e o solvente rotaevaporado. O produto obtido foi pré-

90


purificado numa coluna cromatográfica utilizando primeiramente apenas


etila foi então evaporada e purificada por cromatografia usando uma solução


(R,S)-1,1-difenilsseleno-2-propanol: Óleo; rendimento = 0,540g (73%); N°

CAS: 77461-31-5; RMN 1H (200MHz, CDCb), õ(ppm): 1,38 (d; J =6,1Hz; 3H),

2,46 (s; 1H), 3,89-3,99 (m; 1H), 4,49 (d; J = 3,1 Hz; 1H), 7,24-7,30 (m; 6H),

7,53-7,62 (m; 4H); RMN 13C (50MHz, CDCI3), õ(ppm): 20,8; 55,3 (i13C-77S~ =86.8 Hz); 69,2; 128,1; 128,2; 129,2; 129,3; 129,9; 130,3; 134,3; 135,5; RMN

77Se (95MHz, CDCI3), õ(ppm): 355,0; 357,9; E.M. mlz (% rel.): 372 (6), 314

(13), 215 (31), 157 (62), 117 (22), 91 (77), 77 (93), 51 (72), 43 (100).

4.2.8. Preparação dos Fenilselenoacetais 48

AlSey seR1

R

R=(~A1


magnética e sob nitrogênio contendo PhSeH (1,570g - 10 mmol) e o alde.ído

correspondente (10mmol) a O°C, foi adicionada solução de H2S04 (13M

12mmol). A agitação foi mantida por 20 minutos e em seguida foi adicionado

acetato de etila. A mistura foi lavada com solução 10% de NaHC03 e seca com

MgS04. O resíduo foi purificado por coluna cromatografica utilizando hexano

como eluente.

4.2.9. Preparação do Hidróxi-seleneto (R,S)-1h-i 46


magnética e sob nitrogênio, o selenocetal (2 mmol) de interesse foi dissolvido

em THF seco (8ml). Em seguida, foi adicionada lentamente uma solução de

n-BuLi (1 ,43mL - 1,4MoIL-1 em hexano - 2mmol) a -78°C e mantida a agitação

por 30 minutos. Na seqüência, acetaldeído foi adicionado (0,14mL - 0,11 Og

2,5 mmol) e a agitação mantida por 20 minutos a -78°C e 1 hora a temperatura

ambiente. Ao final deste período a mistura reacional foi transferida para um

91


funil de extração contendo solução saturada de NH4CI e extraída com acetato

de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI, seca com

MgS04 e o solvente rotaevaporado. O produto obtido foi pré-purificado numa

coluna cromatográfica utilizando primeiramente apenas hexano e depois

apenas acetato de etila como eluentes. A fase de acetato de etila foi então

evaporada e purificada por cromatografia usando uma solução hexano/acetato

(85: 15) como eluente.

OH

(+/-)-1-hexil-1-(fenilsseleno)-2-propanol: Óleo; mistura diatereoisomérica;

rendimento = O,514g (86%); RMN 1H (300MHz, CDCb), 8(ppm): O,85-0,93(m;

6H), 1,18-1,76 (m; 26H), 2,08 (s; 1H), 2,12 (s; 1H), 2,97-3,03 (m; 1H), 3,25-3,76

(m; 1H), 3,65-3,76 (m; 1H), 3,80-3,88 (m; 1H), 7,20-7,30 (m; 6H), 7,56-7,60 (m;

4H); RMN 13C (75MHz, CDCb), 8(ppm): 14,0; 19,8; 20,5; 22,6; 28,1; 28,4; 29,0;

29,1; 31,1; 31,6; 31,7; 31,9; 57,8; 58,0; 68,9; 69,3; 127,5; 127,6; 129,0; 129,1;

129,6; 134,4; 134,9; E.M. m/z (% rel.): 300 (30),255 (6), 172 (5), 158 (59), 157

(24),91 (16),78 (49),77 (40), 69 (100),55 (96),51 (20),45 (63); Microanálise

(C15H240Se) - Calculado: C =60,19% e H =8,08% e observado: C =60,34% e

H =8,37%.

~SeFhA1

(+1-)-1 i

(+/-)-1-fenil-1-(fenilsseleno)-2-propanol: Óleo; mistura diatereoisomérica;

rendimento = O,512g (88%); N° CAS: 623575-61-1; RMN 1H (200MHz, CDCI3),

8(ppm): 1,15 (d; J = 5,7Hz; 3H); 8 1,24 (d; J = 5,7Hz; 3H); 1,95 (s; 2H); 4,07

4,26 (m; 4H); 7,02-7,37 (m; 20H); RMN 13C (75MHz, CDCb), 8(ppm): 20,5;

20,6; 57,3; 60,1; 69,2; 69,6; 127,1; 127,4; 128,3; 128,4; 128,9; 129,0; 135,1;

135,5; E.M. m/z (% rel.): 292 (11), 247 (4),158 (30),157 (15),135 (86), 117

(51), 91 (62), 78 (32), 77 (39), 57 (73), 51 (25), 43 (100).

92

Universidade de São Paul

4.2.10. Preparação do Ditelureto de Difenila 75


Em um balão de três bocas, equipado com um funil de adição de

sólidos, funil de adição, agitador mecânico, contendo raspas de MgO (6,07 g

0,25 moi) e alguns cristais de iodo (12) em THF (25 ml), foi adicionada

lentamente uma solução de bromobenzeno (0,08 moi) em THF (20 mL). A

reação começou rapidament.e (observada pela descoloração do iodo) e

violentamente, necessitando um banho de água e gelo para controlar a reação.

Em seguida foi adicionada mais solução de bromobenzeno (0,20 moi) em THF

seco (150 mL). Após toda a adição da solução de bromobenzeno, a mistura

reacional foi agitada mecanicamente e mantida sobre refluxo até todo o MgO

ser consumido. Após a formação do reagente de Grignard, adicionou-se (sob

agitação) 33 g (0,25 moi) de telúrio em pó sobre a solução de Grignard. A

reação começa em poucos minutos. Logo que algum ditelureto tenha sido

formado (caracterizado pela coloração vermelha intensa) resfriamos a solução

a zero grau e trocamos o funil de adição por uma tampa de borracha com um

tubo de vidro provido de uma torneira ligada a um balão contendo 2,5 litros de

oxigênio (02). A cada dez minutos a torneira era aberta para o oxigênio fluir

para dentro do balão. Depois que todo o oxigênio foi consumido

(aproximadamente 1h) elevamos a temperatura até a temperatura ambiente e

agitamos por mais 1,5h. Ao final de 1,5h despejamos a mistura em um Becker

grande e deixamos durante toda à noite em contato com o ar atmosférico. No

dia seguinte tratamos a mistura com solução saturada de NH4CI, extraímos

com éter dietílico, rotaevaporamos o solvente e obtivemos cristais laranja

avermelhados de ditelureto de difenila. Os cristais foram recristalizados em

álcool 95% obtendo-se ditelureto de difenila com pureza analítica. O

rendimento total da reação foi de 59,36 g (58%).

93


4.2.11. Preparação dos Hidróxi-teluretos (R..s)-10a e (R. .s)-lOc 54


magnética e sob nitrogênio, o ditelureto de difenila (2,252 g - 5,5 moi) foi

dissolvido em etanol seco (30 mL). Em seguida foi adicionado lentamente

NaBH4 em pequenas porções, até a solução permanecer incolor. Após a

formação do telurolato, foi adicionado lentamente sobre a mistura reacional o

epóxido (óxido de propileno ou estireno - 11 mmol). A agitação foi mantida

durante uma hora. Ao final desse período, a mistura reacional foi lavada três

vezes com solução 10% de NaC03, extraída com acetato de etila e secada com

MgS04 anidro. O solvente foi rotaevaporado e a purificação foi feita em coluna

de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila (85: 15

ou 9:1).

OH

~TePh

(~S)-1Oa

(R,S)-1-fenilteluro-2-propanol: Óleo; rendimento = 2,350g (81 %); N° CAS:

133617-20-6; RMN 1H (300MHz, COCI3), o(ppm): 1,30 (d; J =6,12Hz; 3H), 2,16

(s; 1H), 2,96 (dd; J = 12,25Hz; J = 7,59Hz; 1H), 3,14 (dd; J = 12,25Hz; J =

4,50Hz; 1H), 3,89-3,95 (m; 1H), 7,17-7,28 (m; 3H), 7,72-7,76 (m; 2H); RMN 13C

(75MHz, COCb), õ(ppm): 21,5(f13c-125Te = 163 Hz); 23,7; 67,4; 111,2; 127,7;

129,2; 138,4; RMN 125Te (157MHz, 300K, COCI3), o(ppm): 367.1; I.V. (filme

KBr) Banda de absorção (cm-1): 692, 732, 1058, 1320, 1405, 1433, 1451, 1472,

1573,2873,2891,2924,2968,3061,3371; E.M., m/z (%rel.): 264 (M+, 21), 222

(19),207 (18),130 (10),91 (26),77 (100), 59 (96),51 (60),45(10); Microanálise

(C9H120Te) - Calculado: C =40,98% e H =4,59% e observado: C =40,63% e

H =4,46%.

OH

~TeA1(~S)-1OC

(R,S)-1-fenil-2-fenilteluro-etanol: Óleo; rendimento = 2,510g (70%); N° CAS:

55136-89-5; RMN 1H (300MHz, COCb), õ(ppm): 2,59 (d; J =3,51 Hz; 1H), 3,26

(dd; J =12,13Hz; J =8,11Hz; 1H), 3,32 (dd; J= 12,13Hz; J =4,99Hz; 1H), 4,84-

94


4,90 (m; 1H), 7,15-7,35 (m; 8H), 7,69-7,72 (m; 2H); RMN 13C (75MHz, CDCb),

õ(ppm): 20,6; 73,6; 111,5; 125,6; 127,7; 127,8; 128,4; 129,2; 138,3; 143,4; I.V.

(filme - KBr) Banda de absorção (cm-1) 697, 734, 1047, 1434, 1452, 1475,

1493, 1574, 2874, 2930, 2989, 3029,3059, 3407; E.M., m/z (%rel.): 326 (14),

325 (M+, 2), 220 (16),205 (15), 121 (18), 103 (33),91 (50),77 (100),51 (58);

Microanálise (C14H140Te) - Calculado: C =51,60% e H =4,33% e observado:

C =51,43% e H =4,25%.

4.2.12. Preparação do Diazometano 76

Utilizando um aparato de destilação Sem juntas esmerilhadas, as

diversas partes do conjunto (condensador de tubo reto longo, balão, funil de

adição, frascos coletores) foram conectadas com rolhas. O condensadõr foi

conectado a uma alonga e esta a dois frascos coletores conectados em série, o

primeiro com 500 mL de capacidade e o segundo com 100 mL; ambos os

frascos foram resfriados com uma mistura de gelo picado e sal. No segundo

frasco foi adicionado éter etílico (40 mL) e um tubo de vidro foi conectadõ dê

modo que a ponta deste permanecesse abaixo do éter (isto servirá para que

qualquer traço de diazometano que escape do primeiro frasco seja capturado

neste segundo frasco coletor). Esta preparação foi executada numa capela

com exaustão potente em virtude da toxicidade do diazometano. Assim, em Um

balão de destilação (250 mL) foi depositada uma solução contendo hidróxido

de potássio (10 g; 180 mmol), água (15 mL) e etanol (96% - 50 mL). A solução

no balão de destilação foi aquecida com banho de água (60-65°C). Em

seguida, uma solução de N-metil-N-nitrosotolueno-p-sulfonamida (43 g; 200

mmol) em éter etílico (250 mL) foi adicionada lentamente, de forma que a

velocidade de adição fosse igual a velocidade de destilação. Após a adição,

novas porções de éter etílico foram adicionadas até que o destilado não ficasse

mais amarelado (indicando a presença de diazometano). Após a destilação, as

soluções de éter dos frascos coletores continham cerca de 5,9 a 6,1 g de

diazometano (rendimento = 70-73 %).

95


4.2.13. Preparação do Bis(fenilteluro)metano 63

Em um kitassato de 250 mL sob nitrogênio, equipado com agitação

mecânica e com um funil de extração, ditelureto de difenila (2,047 g - 5 mmol)

dissolvido em éter dietílico foi tratado gota a gota com solução 'de diazometano

(em éter dietílico) a O°C até o desaparecimento da cor vermelha do ditelureto

de difenila. O produto foi obtido por evaporação do solvente e purificado em

coluna cromatográfica utilizando hexano como eluente.

4.2.14. Preparação do Hidróxi-telureto (R.S)-10b 62

OH

~TeA1

(RS)-1Ob


magnética e sob nitrogênio, o bis(fenilteluro)metano (0,847 g - 2 mmol) foi

dissolvido em THF seco (8 mL). A mistura foi resfriada a -78°C e foi adicionado

n-BuLi (1,43 mL - 1,4MoIL-1 em hexano - 2 mmol). A mistura reacional foi

mantida sobre agitação durante 30 minutos, em seguida, foi adicionado o

butanal (0,18 mL - 0,144g - 2 mmol) e foi mantida a agitação por mais 10

minutos a -78°C e 30 minutos a temperatura ambiente. Ao final desse período a

mistura reacional foi transferida para um funil de extração (100 mL) contendo

solução saturada de NH4CI (30 mL) e extraída com acetato de etila. A fase

orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, seca com MgS04 e o

solvente evaporado. O produto obtido foi pré-purificado numa coluna

cromatográfica utilizando primeiramente apenas hexano e depois apenas

acetato de etila. A fase de acetato de etila foi então evaporada e purificada por

cromatografia usando uma solução hexano/acetato (9: 1) como eluente.

(R,S)-1-fenilteluro-2-pentanol: Óleo; rendimento = 0,355g (61 %); RMN 1H

(500MHz, CDCb), o(ppm): 0,89 (t; J = 7,32Hz; 3H), 1,32-1,37 (m; 1H), 1,40

1,47 (m; 1H), 1,50-1,61 (m; 2H), 2,14 (s; 1H), 2,98 (dd; J = 12,26Hz; J =

96


7,94Hz; 1H), 3,16 (dd; J = 12,26Hz, J = 4,03Hz; 1H), 3,69-3,74 (m; 1H), 7,17

7,29 (m; 3H), 7,73-7,76 (m, 2H); RMN 13C (125MHz, COCb), õ(ppm): 13,9; 19,2;

20,4; 40,1; 70,8; 111,2; 127,8; 129,3; 138,5; E.M., m/z (%rel.): 292 (40), 222

(40), 207 (45), 130 (18), 91 (43), 77 (93), 69 (63), 45 (100), 43 (64);

Microanálise (C11 H160Te) - Calculado: C = 45,27% e H = 5,53% e Observado:

C= 45,62% e H= 5,66%.

4.2.15. Preparação dos Hidróxi-teluretos (R,S)-10d e (R,S)-10e 54


magnética e sob nitrogênio, telúrio elementar (0,638 g - 5 mmol) foi suspenso

em THF seco (20 mL), adicionando-se a seguir lentamente MeU ou n-BuLi até

a formação de uma solução límpida amarela. Em seguida, foi adicionado o

epóxido correspondente (óxido de estireno ou óxido de propileno - 5 mmol). A

agitação foi mantida por 4 horas. Ao final deste período a mistura reacional foi

transferida para um funil de extração contendo solução saturada de NH4CI e


de NaCl, seca com MgS04 e o solvente rotaevaporado. O produto. obtido foi

pré-purificado numa coluna cromatográfica utilizando primeiramente apenas


etila foi então evaporada e purificada por cromatografia em coluna usando uma

solução hexano/acetato (85: 15) como eluente.

(R,S)-1-metilteluro-2-fenil-etanol: Óleo; rendimento = 0,791g (60%); RMN 1H

(200MHz, COCb), õ(ppm): 1,77 (s; 3H); 2,98-3,03 (m; 2H); 4,78-4,84 (m; 1H);

7,27-7,33 (m; 5H); RMN 13C (75MHz, COCb), õ(ppm): 17,3; 73,8; 125,7; 127,8;

128,4; 143,8; RMN 125Te (157MHz, 298K, COCb), õ(ppm): 25,1; E.M. m/z (%

rel.): 226 (32); 160 (61); 140 (9), 121 (71), 103 (73),91 (44),77 (100), 65 (14),

43 (80); Microanálise (C9H120Te) - Calculado: C = 40,98% e H = 4,59% e

observado: C = 40,71 % e H = 4,36%.

97


a-I

~Te~

(~S)-1oe

(R,S)-1-(n-butilteluro)-2-propanol: Óleo; rendimento = 0,794 (80%); N° CAS:

414902-88-8; RMN 1H (200MHz, COCb), õ(ppm): 0,92 (t; J = 7,5Hz; 3H), 1,29

(d; J = 5,7Hz; 3H), 1,32-1,47 (m; 2H), 1,72 (quint.; J = 7,5Hz; 2H), 2,54-2,91

(m; 4H), 3,86 (sext.; J = 5,7Hz; 1H), RMN 13C (50MHz, COCb), õ(ppm): 3,16;

13,2; 15,6; 23,5; 24,79 (J1C-Te = 45,9 Hz); 34,07; 67,4; RMN 125Te (157MHz,

298K, COCI3), õ(ppm): 118,5; E.M. mlz (% rel.): 246 (13); 204 (5); 186 (2), 168

(10), 145 (3), 126 (2), 57 (55), 55 (29) e 41 (100); Microanálise (C7H160Te)

Calculado C =34,49% e H =6,61 % e observado: C =34,33% e H =6,32%.

4.2.16. Preparação do Hidróxi-telureto (R.S)-lOf 63.64

a-I

~Te~(~1or

Em um balão de duas bocas equipado com septo, agitação magnética e sob

nitrogênio, telúrio elementar (0,638 g - 5 mmol) foi suspenso em THF seco (10

mL), adicionando-se a seguir lentamente n-BuLi (3,57 mL - 1,4MoIL-1 em

hexano - 5 mmol) até a formação de uma solução límpida amarela, a qual foi

adicionada água desoxigenada (10mmol - 0,18 mL). A mistura foi mantida

sobre agitação por 5 minutos e foi adicionada de uma só vez a metil vinil

cetona (MVK - 5 mmol; 0,35 g; 0,4 mL). A mistura vermelha resultante foi

mantida sobre agitação por 30 minutos e utilizando um funil de adição de

líquidos, foi adicionada uma solução de NaBH4 em etanol (6 mmol, 0,22 g; 6

mL de uma solução 1 moIL-1). A reação foi acompanhada por TLC seguida de

diluição em água (20 mL) e extraida com acetato de etila:hexano 1:1 (50 mL).

As fases foram separadas e a fase aquosa lavada com acetato de etila:hexano

(1: 1 - 2x 50 mL). Na seqüência as fases orgânicas foram combinadas e secas

com MgS04 anidro. O solvente foi rotaevaporado e a purificação foi realizada

por cromatografia em coluna empregando uma solução hexano!acetato (15:1)

como eluente.

98


(R,S)-4-(n-butilteluro)-2-butanol: Óleo; rendimento = 0,901 g (70%); N° CAS:

861399-10-2; N° CAS: 861399-10-2; RMN 1H (200 MHz, COCb), o(ppm): 0,85

(t; J = 7,2 Hz; 3H); 1,13 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 1,31 (sext; J = 7,2 Hz; 2H); 1,65

(quint; J =7,2 Hz; 2H); 1,76-1,85 (m; 2H); 2,53-2,69 (m; 4H); 3,70-3,81 (m; 1H);

RMN 13C (50 MHz, COCb), o(ppm): -2,3; 2,7; 13,4; 23,2; 25,0; 34,2; 41,1; 69,1;

RMN 125Te (157MHz, 298K, COCb), o(ppm): 251.43; MS m/z (reI. int.): 260 (13);

258 (13); 256(7); 255 (3); 254 (2); 215 (3); 186 (8); 72 (5); 57 (73); 55(100); 45

(44).

4.2.17. Preparação da (Z)-butilteluro-enona 66,68

o Te~~

12

Em um balão de duas bocas equipado com um septo, agitação

magnética e sob nitrogênio, foi adicionado THF seco (200 mL). O sistema foi

resfriado a O°C e saturado com acetileno, através do borbulhamento de

acetileno sobre a solução. Em seguida, n-BuLi (38,46 mL - 1,3MoIL-1 em

hexano - 50 mmol) foi adicionado lentamente por um período de 20 minutos,

através de um agulha mergulhada na solução, a fim de evitar a formação de

carbeto de lítio, o qual provoca o entupimento da agulha. Na seqüência o

sistema foi novamente saturado com acetileno e foi adicionada solução de

ZnCb (6,815g - 50 mmol) em THF (10mL) gota-a-gota via seringa. Após a

adição, a solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente, agitada por

30 minutos e resfriada a O oCo Em seguida, foi adicionada lentamente uma

solução de cloreto de acetila (3,925 g - 50 mmol) em THF (10 mL), mantendo

se a agitação por 30 minutos a O °C e na seqüência o sistema foi aquecido a

temperatura ambiente.

Em um segundo balão de 1L contendo telúrio elementar (6,6352 g - 52

mmol) em THF seco (150 mL) a O °C, foi adicionado n-BuLi (40 mL - 1,3 MoIL-1

em hexano - 52 mmol) até a formação de uma solução límpida amarelo claro.

Em seguida foi adicionada água desoxigenada (10 mL), mantendo-se a

agitação por 10 minutos a temperatura ambiente. A alquinona preparada no

99


primeiro balão foi transferida via cânula para o segundo balão, o qual contem o

sistema hidrotelurante. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Depois

de 5 minutos a mistura reacional foi diluída com hexano (200 mL), lavada com

solução saturada de NaCI (3x 100 mL) e seca com MgS04. O resíduo foi

purificado por cromatografia em coluna empregando uma solução


(Z)-4-(butilteluro)but-3-en-2-ona: Óleo; rendimento =7,868g (62%); 1H-RMN

(CDCb, 200 MHz) o (ppm): 0,92 (t; J =7,4 Hz; 3 H), 1,40 (sext.; J =7,4 Hz; 2

H), 1,80 (quint.; J =7,4 Hz; 2 H), 2,24 (s; 3 H), 2,51 (t; J =7,4 Hz; 2H), 7,53 (d;

J =9,2 Hz; 1H), 8,78 (d; J =9,2 Hz; 1 H), 13C-RMN (CDCb, 50 MHz) o (ppm):

10,5; 13,3; 24,9; 29,9; 33,7; 129,5; 139,8; 197,1; RMN 125Te (157MHz, 300K,

CDCb), o(ppm): 606,7; E.M. m/z (% rel.): 256 (M+ +3, 8); 254 (M+ +1, 8); 252

(5); 251 (2); 200 (2); 199 (46); 196 (45); 195 (25); 193 (10); 192 (7); 190 (3); 57

(10); 55 (11); 43 (100); I.v. (filme KBr) Banda de absorção (cm-\ 2957; 2922;

2730; 2376; 2064; 1852; 1750; 1644; 1506; 1360; 1334; 1189; 973; 709; 669;

Microanálise (CSH140Te) - Calculado C =37,86% e H =5,38% e observado: C

= 38,03% e H = 5,38%.

4.2.18. Preparação do Hidróxi-telureto (R,S)-10g 68

a;Te~

~(~S)-10g


magnética e sob nitrogênio, a (Z)-butilteluro-enona (0,253g - 1 mmol) foi

dissolvida em metanol (5 mL) a O°C. Para a solução resultante, uma solução de

NaBH4 em etanol (1 mmol - 3- mL etanol) foi adicionada gota-a-gota. A reação

foi monitorada por TLC. Depois do consumo de todo o material de partida, a

mistura reacional foi diluída com hexano:éter etílico (1:1 - 15 mL), lavada com

água (3x10 mL) e solução saturada de NaCI (2x 10 mL). O solvente foi

evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna empregando

uma solução de hexano:acetato de etila (5: 1) como eluente.

100


(R,S)-(Z)-4-(butilteluro)but-3-en-2-ol: Óleo; rendimento = O,205g (80%); N°

CAS: 835594-73-5; 1H-RMN (COC/3, 300 MHz) o (ppm): 0,92 (t; J = 7,2 Hz; 3

H), 1,27 (d; J =6,3 Hz; 3 H), 1,39 (sext.; J =7,2 Hz; 2 H), 1,78 (quint.; J =7,2

Hz; 2 H), 1,94 (s; 1 H), 2,65 (t; J =7,2 Hz; 2 H), 4,34 (quint.; J =6,6 Hz; 1 H),

6,28 (dd; J =6,6Hz; 9,9 Hz; 1H), 6,70 (dd; J = 1,2Hz; 9,9 Hz; 1H); 13C-RMN

(COCb, 75 MHz) o (ppm): 7,2; 13,3; 22,4; 24,9; 34,0; 70,5; 103,4; 141,8; RMN

125Te (157MHz, 295K, COCI3), o(ppm): 280,9; E.M. m/z (% rel.): 258 (13); 256

(12); 201 (15); 199 (15); 71 (100); 57 (60); 55 (40); 53 (35); 45 (22); 43 (81); 41

(55).

4.2.19. Preparação dos Acetatos dos Hidróxi-calcogenetos 49


magnética e sob nitrogênio, o hidróxi-calcogeneto (3,6 mmol) foi dissolvido em

piridina seca (5 mL). A solução foi resfriada a zero grau (O°C) e em seguida foi

adicionado lentamente anidrido acético (1,99 mL - 2,144 g - 21 mmol). Ao final

da adição a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente. A reação foi

acompanhada por CCO. Ao final da reação a mistura reacional foi lavada três

vezes com solução 10% de HCI, três vezes com solução saturada de CUS04 e


de NaCl, seca com MgS04 e o solvente rotaevaporado. A purificação foi

realizada por coluna cromatogratográfica usando uma solução hexano/acetato

(95:5) como eluente.

(R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-propanol: Óleo; rendimento =O,842g (91 %);

RMN 1H (300MHz, COCI3), o(ppm): 1,33 (d; J =6,30Hz; 3H), 1,94 (s; 3H), 2,99

(dd; J =12,80Hz e J =6,23Hz; 1H), 3,10 (dd; J =12,80Hz e J =6,13Hz; 1H),

5,04-5,10 (m; 1H), 7,21-7,30 (m; 3H), 7,50-7,54 (m; 2H); RMN 13C (75MHz,

COCI3), o(ppm): 19,8; 21,1; 33,0; 70,3; 127,1; 129,1; 129,9; 132,8; 170,4; RMN

77Se (95MHz, COCI3), o(ppm): 264,3; I.V. (filme - KBr) Banda de absorção(cm

\ 691, 738, 1242, 1371, 1438, 1453, 1478, 1578, 1737,2932,2980,3057,

101

t.


3071; E.M., m/z (%rel.): 257 (M+; 1),215 (1), 198 (12), 181 (4), 157(5), 101

(13), 78 (7), 77 (11), 43 (100); Microanálise (C11 H1402Se) - Calculado: C =51,37% e H =5,49% e observado: C =51,50% e H =5,54%.

(R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-pentanol: Óleo; rendimento = 0,9449 (92%);

RMN 1H (500MHz, CDCI3), õ(ppm): 0,89 (t; J =7,37Hz; 3H), 1,24-1,36 (m; 2H),

1,63-1,68 (m; 2H), 1.94 (s; 3H), 3,07 (d; J =6,OOHz; 2H), 5.01-5.06 (m; 1H),

7.21-7.33 (m; 3H), 7.51-7.54 (m; 2H); RMN 13C (125MHz, CDCI3), õ(ppm): 13,8;

18,5; 21,0; 31,6; 35,9; 73,2; 127,1; 129,1; 130,1; 132,8; 170,6; RMN 77Se

(95MHz, CDCh), õ(ppm): 260,3; I.V. (filme - KBr) Banda de absorção (cm-1):

692,738, 1237, 1372, 1435, 1459, 1474, 1578, 1739,2872,2960,3057; E.M.,

m/z (%rel.): 286 (27),285 (M+, 3), 226 (51),157 (35),129 (41),116(49),91


Calculado: C =54,74% e H =6,36% e observado: C =54,60% e H =6,36%.

(R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-3-metil-2-butanol: Óleo; rendimento = 0,9859

(96%;) RMN 1H (200MHz, CDCI3), õ(ppm): 0,77-0,98 (m; 7H), 1,95 (s; 3H),

3,05-3,09 (m; 2H), 4,85-4,97 (m; 1H), 7,23-7,32 (m; 3H), 7,50-7,55 (m; 2H);

RMN 13C (125MHz, CDCh), õ(ppm): 17,3; 18,4; 18,7; 20,8; 47,9; 77,4; 127,0;

129,0; 129,1; 132,9; 170,7; NMR 77Se (95MHz, CDCh), õ(ppm): 265,4; I.V.

(filme - KBr) Banda de absorção (cm-\ 694, 739, 1021, 1301, 1474, 1578,

1744,2874,2934,2965,3032,3058; E.M. m/z (% rel.): 286 (20),226 (44), 171


Calculado: C =54,74% e H =6,36% e observado: C =54,91% e H =6,31%.

102


(R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-octanol: Óleo; rendimento = 0,965g (82%); N°

CAS: 67007-28-7; RMN 1H (500MHz, CDCb), õ(ppm): 0,86 (t; J = 7,2Hz; 3H),

1,23-1,29 (m; 8H), 1,62-1,70 (m; 2H), 1,93 (s; 3H), 3,06 (d; J = 6,OHz; 2H),

4,99-5,04 (m; 1H), 7,21-7,28 (m; 3H), 7,51-7,54 (m; 2H); RMN 13C (125MHz,

CDCb), õ(ppm): 14,0; 21,0; 22,5; 25,2; 29,1; 31,6; 33,8; 73,4; 127,6; 129,9;

132,8; 140,9; 170,6; RMN 77Se (95MHz, CDCb), õ(ppm): 264,0; I.V. (filme

KBr) Banda de absorção (cm-\ 691, 736, 1022, 1239, 1579, 1738, 2858, 2959,

2955, 3016, 3058; E.M. m/z (% rel.): 328 (15), 268 (44), 171 (25), 158 (6), 91

(46), 77 (38), 69 (89), 43 (100); Microanálise (C16H2402Se) - Calculado: C =

58,71 % e H = 7,39% e observado: C = 59,12% e H = 7,67%.

(R,S)- O-acetil-1-fenil-2-fenilsseleno-etanol: Óleo; rendimento = O,838g

(73%); RMN 1H (300MHz, CDCb), õ(ppm): 2,01 (s; 3H), 3,22 (dd; J = 12,8Hz e

J = 5,7Hz; 1H), 3,37 (dd; J = 12,8Hz; J = 7,9Hz; 1H), 5,93 (dd; J = 7,9Hz; J =

5,7Hz; 1H), 7,23-7,55 (m; 10H); RMN 13C (75MHz, CDCb), õ(ppm): 21,0; 33,4;

75,2; 126,6; 127,2; 128,3; 128,5; 129,1; 133,1; 140,4; 170,0; RMN 77Se

(95MHz, CDCb), õ(ppm): 275,6; Microanálise (C16H1602Se) - Calculado: C =

60,19% e H = 5,05% e observado: C = 59,97% e H = 5,39%

(R,S)-O-acetil-1-metilsseleno-2-fenil-etanol: Óleo; rendimento = 0,851 9

(92%); N° CAS: 56268-17-8; RMN 1H (200MHz, CDCb), õ(ppm): 1,91 (s; 3H),

2,09 (s; 3H), 2,87 (dd; J = 6,6Hz; J =12,9Hz; 1H), 3,00 (dd; J = 7,46; J =12,9Hz;

1H), 5,86-5,93 (m; 1H), 7,26-7,38 (m; 5H); RMN 13C (50MHz, CDCI3), õ(ppm):

5,0; 21,1; 30,7; 75,4; 126,7; 128,3; 128,5; 139,6; 170,0; RMN 77Se (95MHz,

103


COCb), 6(ppm): 64,3; E.M. m/z (% rel.): 258 (14), 198 (48), 181 (10), 163 (42),

149 (6), 104 (50), 91 (37), 77(48), 43(100).

(R,S)-O-acetil-1,1-difenilsseleno-2-propanol: Óleo; rendimento = 1,424g

(96%); RMN 1H (200MHz, COCb), 6(ppm): 1,45 (d; J = 6,6Hz; 3H), 1,88 (s; 3H),

4,52 (d; J = 3,5Hz; 1H), 5,14-5,25 (m; 1H), 7,22-7,33 (m; 6H), 7,52-7,55 (m;

4H); RMN 13C (50MHz, COCb), 6(ppm): 18,2; 20,8; 48,8; 72,7; 128,1; 128,2;

129,1; 129,2; 130,2; 130,5; 134,2; 134,9; 170,2; NMR 77Se (95MHz, COCI3),

6(ppm): 374,7; 382,4; E.M. m/z (% rel.): 414 (7),257 (46), 215 (58), 197 (52),

157 (46), 116 (34), 91 (31), 77 (64), 51 (52), 43 (100); Microanálise

(C17H1802Se2) - Calculado: C =49,53% e H =4,40 e observado: C =49,41 e H

=4,68.

(+f-)-2h

(R, S)-O-aceti1-1-hexi1-1-(fenilsseleno)-2-propanol: Mistura diastereomérica;

óleo; rendimento =1,154g (94%); RMN 1H (300MHz, COCI3), 6(ppm): 0,84-0,90

(m; 6H), 1,24-1,29 (m; 16H), 1,31 (d; J = 6,3Hz; 3H), 1,36 (d; J = 6,3Hz; 3H),

1,50-1,80 (m; 4H), 1,81 (s; 3H), 1,99 (s; 3H), 3,17-3,23 (m; 1H), 3,27-3,34 (m;

1H), 5,01-5,16 (m; 2H), 7,24 - 7,27 (m; 6H), 7,55-7,59 (m; 4H); RMN 13C

(75MHz, COCb), 6(ppm): 14,0; 17,2; 17,2; 20,9; 21,1; 22,5; 28,0; 29,0; 31,4;

31,6; 31,7; 50,5; 51,7; 72,6; 73,0; 127,2; 127,4; 128,9; 129,9; 130,0; 134,0;

134,7; 170,4; E.M. m/z (% rel.): 342 (2), 282 (4), 157 (20), 91 (4), 77 (30), 69

(100),55 (94),51 (18); Microanálise (C17H2602Se) - Calculado: C = 59,82% e H

=7,68% e observado: C =60,4% e H =7,82%.

104


ooc/yseAl

Al(of{-)-2i

(R,S)-O-acetil-1-fenil-1-(fenilsseleno)-2-propanol: Mistura diastereomérica;

óleo; rendimento =1,1039 (92%); RMN 1H (200MHz, COCb), õ(ppm): 1,20 (d; J

=6,1 Hz; 3H), 1,30 (d; J =6,1 Hz; 3H), 1,90 (s; 3H), 1,98 (s; 3H), 4,27-4,37 (m;

2H), 5,33-5,49 (m; 2H), 7,11-7,28 (m; 16H), 7,35-7,43 (m; 4H); RMN 13C

(125MHz, COCb), õ(ppm): 18,9; 20,9; 21,1; 53,4; 53,7; 72,4; 73,4; 127,3; 127,7;

127,9; 128,2; 128,4; 128,7; 128,9; 129,1; 129,5; 135,0; 135,4; 170,2; 170,4;

E.M. m/z (% rel.): 334 (11), 274 (8),177 (52),158 (11),157 (19),135 (73),117

(61), 91 (41), 78 (39), 77 (44), 57 (38), 51 (35), 43 (100); Microanálise

(C17H1802Se) - Calculado: C =61,26% e H =5,44% e observado: C =61,42%

e H =5,56%.

(R,S)-O-acetil-1-fenilteluro-2-propanol: Óleo; rendimento = 0,9259 (84%);

RMN 1H (300MHz, COCI3), õ(ppm): 1,34 (d; J = 6,24Hz; 3H), 1,93 (s; 3H), 3,08

(d; J =6,19Hz; 2H), 5,03-5,13 (m; 1H), 7,17-7,28 (m; 3H), 7,73-7,76 (m; 2H);

RMN 13C (75MHz, COCb), õ(ppm): 14,8(f13c-125Te = 173 Hz); 21,1; 21,2; 71,4;

111,5; 127,8; 128,2; 138,5; 170,3; RMN 125Te (157MHz, 300K, COCb), õ(ppm):

440,5; I.V. (filme - KBr) Banda de absorção (cm-\ 692, 733,1241,1372,1434,

1574,1735,2870,2932,2979,3059; E.M. m/z (%rel.): 306 (M+, 5), 249 (2),222

(1),207 (5),101 (36),77 (26),43 (100); Microanálise (C11H1402Te) - Calculado:

C =43,20% e H =4,61 % e observado: C =43,10% e H =4,61 %.

Ok

~T~(~S)-11e

(R,S)-O-acetil-1-(n-butilteluro)-2-propanol: Óleo; rendimento = 0,8759 (85%);

RMN 1H (500MHz, COCI3), õ(ppm): 0,92 (t; J = 7,4Hz; 3H), 1,35 (d; J = 6,2Hz;

3H), 1,36-1,42 (m; 2H), 1,73 (sext.; J = 7,4Hz 2H), 2,04 (s; 3H), 2,69 (t; J =

7,4Hz; 2H), 2,77 (dd; J =7,2; J =12,2Hz; 1H), 2,83 (dd; J =5,6; J =12,2Hz;

105

4, Parte Experimental

1H), S,OO (sext.; J = 6,2Hz 1H); RMN 13C (125MHz, COCb), o(ppm): 3,7 (f13C

125Te = 147 Hz); 8,7 (J113c-125Te = 173 Hz); 13,4; 20,9; 21,3; 2S,O; 34,2; 72,0;

170,4; 125Te NMR (1S7MHz, 300K, CDCb), o(ppm): 189,0; E.M. m/z (% rel.):

288 (6), 258(2), 187 (3), 172 (8), 101 (29), S7 (18), 43 (100); Microanalise

(C9H180 2Te) - Calculado: C =37,82% e H =6,3S% e observado: C =37,80 e H

=6,38.

Ql)c

~Te~(~S)-11f

(R,S)-O-acetil-4-(n-butilteluro)-2-butanol: Óleo; rendimento = O,993g (92%);

RMN 1H (300MHz, CDCb), o(ppm): 0,92 (t; J =7,SHz; 3H), 1,23 (d; J =6,3Hz;

3H), 1,38 (sext.; J =7,SHz; 2H), 1,72 (quint.; J =7,SHz; 2H), 2,04 (s; 3H), 1,87

2,11 (m; 2H), 2,49-2,67 (m; 4H); RMN 13C (7SMHz, CDCI3), o(ppm): -3,6; 2,8;

13,4; 19,5; 21,3; 2S,O; 34,2; 38,8; 72,2; 170,6; 125Te NMR (157MHz, 298K,

CDCI3 ), o(ppm):.270,1; Microanalise (C1QH200 2Te) - Calculado: C =40,OS% e H

=6,72% e observado: C =40,02 e H =6;5~.

Ql)cTe~

~(~S)-11g

(R;S)-(Z)-O-acetil-4-(butiltêluró)but-3-en-2-ol: Óleo; rendimento = 1,008g

(94%); RMN 1H (300MHz; CDCb), o(ppm): 0,92 (t; J = 7,SHz; 3H), 1,30 (d; J =6,3Hz; 3H), 1,39 (sext.; J = 7,SHz; 2H), 1,78 (quint.; J =7,SHz; 2H), 2,06 (s;

3H), 2,67 (t; J =7,SHz; 2H),S,2S-S,37 (m, 1H); 6,2S (dd; J =7,2Hz e J =9,9Hz;

1H), 6,83 (d; J = 9,9; 1H); RMN 13C (7SMHz, CDCI3), o(ppm): 7,2; 13,4; 19,6;

21,26; 24,9; 34,0; 72,9; 10S,6; 138,0; 170,1; 125Te NMR (1S7MHz, 298K,

CDCI3), o(ppm): 293,6 Microanalise (C1QH180 2Te) - Calculado: C =40,32% e H

= 6,09% e observado: C = 40,48 e H = S,92.

4.2.20. Resolução Enzimática em Meio Orgânico

Em um Erlenmayer de SO mL provido de rolha de silicone ou septo, o

(±)-hidróxi-calcogeneto (O,S mmol) foi dissolvido em solvente orgânico seco (10

106


mL - 25 mL). Em seguida, foi adicionada a lipase e acetato de vinila (3 mmol).

A mistura resultante foi mantida sob agitação contínua (160 r.p.m.) e

temperatura constante (1 O-40°C - Figura 3.2.20.1). A reação foi acompanhada

por CG-quiral. Ao final da reação (aproximadamente 50% de conversão) a

enzima foi removida por filtração simples ou por centrifugação, e o solvente

rotaevaporado. A separação dos produtos foi realizada por coluna

cromatogratográfica usando uma solução hexano/acetato (9: 1) como eluente.

EnzimaT

f f CG-QWaI

Substrato

Solnnte

Doador de ~Adia

Agitador Rotativo

Figtra 3.2.20.1. Procedimento experimental nas resoluções enzimáticas em meioorgânico.

ÇlH

~SeR1

(S)-1a

(S)-1-fenilsseleno-2-propanol: Óleo; >99% e.e.; rendimento =O,049g (46%);

[o.]D22 =+56 (c 1,0; CH2Cb).

(R)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-propanol: Óleo; >99% e.e.; rendimento =0,054g (42%); [o.]D22 =-7 (c 1,0; CH2Cb).

107


a-t~SePh

(~1b

(S)-1-fenilsseleno-2-pentanol: Óleo; '>99% e.e.; rendimento = O,036g (30%);

[a]o23 = +41 (c 1,0; CH2CI2).

(R)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-pentanol: Óleo; 94% e.e.; rendimento = O,050g

(35%); [a]o28 =+1 (c 1,0; CH2Cb).

(st-1c

(S)-1-fenilsseleno-3-metil-2-butanol: Óleo; 69% e.e.; [a]o20 = +47 (c 1,0;

CH2Cb).

(R)-O-acetil-1-fenilsseleno-3-metil-2-butanol: Óleo; 86% e.e.; [a]o20 = -12 (c

1,0; CH2CI2).

(S)-1-fenilsseleno-2-octanol: Óleo; 70% e.e.; [a]o22 = +12 (c 1,0; CH2CI2); na

literatura para o enantiomero (R): 93% e.e.; [alo19 = - 35,5 (c 0,986; CHCb).58

(R)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-octanol: Óleo; 33% e.e.; [a]o22 = +2 (c 1,0;

CH2CI2).

108


(R)-1-metilsseleno-2-fenil-etanol: Óleo; 41% e.e.; [a]o22 = -55 (c 1,0; CH2Cb).

(S)-O-acetil-1-metilsseleno-2-fenil-etanol: Óleo; 74% e.e.; [a]o22 =+12 (c 1,0;

CH2Cb).

~: SeRl

~SeRl

(5)-19

(S)-1,1-difenilsseleno-2-propanol: Óleo; >99% e.e.; [a]o21 = -43 (c 1,0;

CH2Cb).

(R)-O-acetil-1,1-difenilsseleno-2-propanol: Óleo; 99% e.e.; [a]o21 = +1 (c 1,0;

CH2Cb).

OH~TePh

(5)-108 .

(S)-1-fenilteluro-2-propanol: Óleo; >99% e.e.; [a]o28 =+5 (c 1,0; CH2Cb).

QOc

~TePh

(~11a

(R)-O-acetil-1-fenilteluro-2-propanol: Óleo; >99% e.e.; [a]o28 = -6 (c 1,0;

CH2Cb).

109


Q-I

~Te~

(8)-108 -

(S)-1-(n-butilteluro)-2-propanol: Óleo; >99% e.e.; [a]o23 =+33 (c 1,0; CH2CI2).

Q6c

~Te~(R)-11e

(R)-O-acetil-1-(n-butilteluro)-2-propanol: Óleo; 98% e.e.; rendimento =0,0569 (39%); [a]o23 = +4 (c 1,0; CH2CI2).

ÇH

~Te~

(S)-1or

(S)-4-(n-butilteluro)-2-butanol: Óleo; 99% e.e.; [a]o22 = +7 (c 1,0; CH2Cb).

QOc

~Te~(~11f

(R)-O-acetil-4-(n-butilteluro)-2-butanol: Óleo; 98% e.e.; rendimento =0,0549

(36%); [a]o22 = +18 (c 1,0; CH2CI2).

OH Te~

~(S)-10g

(S)-(Z)-4-(butilteluro)but-3-en-2-ol: Óleo; 98% e.e.; rendimento = 0, 0479

(37%); [a]o23 =+6 (c 0,75; CH2Cb).

QI)c Te~

~(~11g

(R)-O-acetil-(Z)-4-(butilteluro)but-3-en-2-o1: Óleo; 95% e.e.; rendimento =

0,0499 (33%); [a]o23 = -27 (c 1,25; CH2CI2).

110


4.2.21. Imobilização Enzimática

o procedimento para imobilização de lipases depende do suporte a ser

empregado:

4.2.21.1. Gel de Agar

Em um tubo de ensaio foi colocado Agar (0,4g) e a seguir foi

adicionada água destilada (9mL). Esta mistura foi levada a um aquecimento de

aproximadamente 100oe, (temperatura no qual o Agar se dissolve). Após o

Agar ter sido dissolvido, a mistura foi resfriada à temperatura de 400e(naturalmente). Em seguida foi adicionada uma solução aquosa (ou suspensão

em H20) da enzima (100mg), esperando-se a formação do gel. O gel foi

cortado em cubos que foram mantidos em solvente orgânico.

4.2.21.2. Filme de caseinato de Sódio

Em um pequeno béquer (25mL) foram colocados caseinato de sódio

(1,50g), glicerol (O,50g - plastificante), água destilada (15mL) e a enzima

(100mg). Em seguida, essa solução foi colocada em uma placa de petri de

poliestireno (d ~ 8,7cm), para a evaporação do solvente à temperatura

ámbiente e formação do filme. Após a evaporação, o filme foi retirado, cortado

em pequenas porções e mantido em solvente orgânico.

4.2.21.3. SJ7ica ou Montmorílonita K-l0 (Silicato deAluiriínlo)

A imobilização foi realizada misturando-se uma solução (ou

suspensão) da enzima (100mg) em água destilada (5mL) com uma suspensão

de sílica ou Montmorilonita K-10 (500mg) em água destilada (10mL) a

temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada mecanicamente por 5

horas. Ao final, essa mistura foi colocada em uma placa de Petri (d ~ 8,7cm)

para a evaporação do solvente à temperatura ambiente.

4.2.21.4. Poli(oxietíleno) - PEO

O filme de PEO foi obtido misturando-se uma solução (ou suspensão)

da enzima (100mg) em água destilada (5mL) com uma solução de PEO

(500mg) em água destilada (20mL), previamente agitada por 12 horas a

111


temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada mecanicamente por 5

horas. Ao final, essa mistura foi colocada em uma placa de petri (d :::::: 8,lcm)

para a evaporação do solvente à temperatura ambiente.

4.2.22. Triagem Enzimática

Inicialmente foram preparadas soluções dos acetatos (30mg) em

DMSO (dimetilsulfóxido - 1mL) e das enzimas (15mg) em tampão fosfato (1 mL

- pH = 1,2). O tampão foi preparado pela adição de uma solução de NaH2P04

(0,002 MoIL-1) sobre uma solução de Na2HP04 (0,002 MoIL-1

) ate atingir

pH=1,2, controlada por pHmetro. Também foi preparada a solução do indicador

colorimétrico (0,005% - azul de bromotimol) em tampão. Em seguida, foram

adicionadas as soluções nos pocinhos da placa de Elisa obedecendo ao

seguinte padrão (Figura 3.2.22.1): No pocinho A1 apenas solução tampão

(180IJL), nos demais pocinhos da linha A foram adicionadas as soluções

enzimaticas (40 IJL \ branco - uma enzima para cada pocinho) e a solução do

indicador (lOIJL), fazendo-se sempre em duplicata.

Indicador- Branco:

Enzima

Branco:Substrato - Indicador

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12A J(j(J()( )( )(

B r;)C )( ?~ )~ d C)( )~ rC b< x OOx .:J<X x QO<x ';.:D~~~~~~~*~~04E - Subsh-ato

F "--/.~ '---' "--/ '-" >-./'---'.~'---' "--/ '-'O'--A

G ~õocl~P)CXooCr<

H ~POOO~=SOOL~I I I

lipa~'eBranco:

Substrato Indicador

Figura 3.2.22.1. Disposição das soluções na placa de Elisa.

Na primeira coluna (exceto o pocinho A1) foram adicionados os

brancos do substrato (40 IJL) mais a solução do indicador (lOIJL). Os demais

pocinhos foram completados com soluções da enzima e do substrato,

respectivos a coluna e linha que ele se encontra, acrescido da solução do

112


indicador conforme Figura 3.2.22.1. Em alguns casos a enzima apresentou

acidez, acarretando mudança de cor no momento da adição (mudança de pH).

Esta mudança de pH foi corrigida pela adição da solução de Na2HP04 ate pH

neutro (cor verde). Ao final das adições o volume foi ajustado com tampão

(180~L) e a placa incubada a 3rC.

4.2.23. Hidrolise Enzimática

Em um Erlenmayer de 125mL provido de rolha de silicone ou septo, o

(±)-hidróxi-calcogêneto (0,5mmol) foi dissolvido em acetona (3mL). Em

seguida, foi adicionado tampão fosfato (pH = 7,2 - 10mL) e a enzima (10

100mg). A mistura resultante foi mantida sobre agitação continua (160 r.p.m.) e

incubada a 32°C. A reação foi acompanhada por CG-quiral. Ao final da reação

(aproximadamente 50% de conversão) a enzima foi removida por filtração

simples ou por centrifugação, e os produtos extraídos com acetato de etila. A

fase orgânica foi seca com MgS04 e o solvente rotoevaporado. A separação

dos produtos foi realizada por coluna cromatogratográfica usando uma solução


4.2.24. Biotransformação Empregando Células Inteiras de Fungos

Substrato

J

Figura 3.2.24.1. Procedimento nas biotransformações empregando células inteiras de fungos.

Inicialmente, os fungos foram crescidos em meio sólido e

posteriormente em meio líquido, com o objetivo de aumentar a massa celular e

113


conseqüentemente à quantidade de enzimas. Após O crescimento em meio

líquido, o meio reacional foi filtrado, separando as células do meio de cultura

(Figura 3.2.24.1). Em seguida as células foram ressuspensas em tampão,

adicionando-se o substrato e mantendo a agitação a 30°C. Alíquotas de 3mL

foram retiradas periodicamente para o acompanhamento da reação via CG

quiral.

4.2.24.1. Crescimento dos Fungos em Meio Sólido

Os fungos Aspergillus terreus foram adquiridos da Coleção de Culturas

Tropicais da Fundação André Tosello. 77 Posteriormente foram feitos repiques

em tubos inclinados contendo um meio de cultura constituído por extrato de

malte (2g), agar (2g) e água destilada (1 OOmL). Os fungos foram colocados

para crescer em estufa a 32°C.

4.2.24.2. Crescimento dos Fungos em Meio Líquido

Os fungos foram transferidos dos tubos inclinados para frascos

Erlenmeyer contendo meio de cultura líquido composto por extrato de malte

(2g) e água destilada (100 mL). Em alguns casos foram utilizados Erlenmeyers

de 1-3L. O crescimento dos fungos foi realizado em agitador rotativo a 170 rpm

e 32°C por72-96 horas.

4.2.24.3. Obtenção das Células Úmidas de Fungos

Após o crescimento dos fungos, as células foram filtradas em funil

Buchner. A quantidade de células empregadas de fungos foi de 1-5g de células

úmidas.

4.2.24.4. As Bíotransformaçães

As células úmidas de fungos foram resuspensas em solução tampão

fosfato S6rensen (Na2HP04 e KHP04 0,1 MoIL-1) em frascos Erlenmeyer de 250

mL (50mL de tampão), 125 (30mL de tampão) ou de 50 mL (20mL de tampão).

Em seguida foi adicionado o substrato (20I-'L) e mantido em agitador rotativo a

170 rpm e 32°C (Figura 3.2.24.1). A reação foi acompanhada por CG-Quiral,

retirando-se alíquotas (3mL) periodicamente em tubos de centrifuga,

adicionando-se 0,5mL de acetato de etila, agitando e centrifugando (6000 rpm,

5 minutos).

114


,4.2.25. Preparação do Alcool Alílico - Reação de Eliminação de

Selen6xido 38

Em um balão, o (S)-1-hexil-1-(fenilsseleno)-2-propanol com 92% e.e.

[(S)-1h] (0,057g - 0,2 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL). Em seguida H20 2

(30% sol. - 0,6 mmol) foi adicionada lentamente à temperatura ambiente. A

mistura reacional foi mantida sob agitação durante 4 horas, diluída com água e

extraída com várias porções de éter etílico. A fase orgânica foi lavada com

solução concentrada de Na2C03 e NaCI e seca com MgS04. O resíduo foi

purificado por cromatografia utilizando hexano:acetato de etilei (9: 1).

(S)-3-nonen-2-ol: Óleo; rendimento = 0,027g (95%); N° CAS: 173144-01-9;

92% e.e.; [a]21 D = -8 (c 1.5, CHCb); RMN 1H (200MHz, CDCb), õ(ppm): 0,89 (t;

J = 4,50Hz; 3H), 1,25-1,39 (m; 8H), 1,97-2,04 (m; 3H), 4,22-4,31 (m; 1H), 5,50

(dd; J = 4,35Hz; J =1 0,45Hz; 1H), 5,67 (dt; J = 4,40Hz; J = 10,45Hz; 1H); E.M.

m/z (% rel.): 142 (1), 124 (25),84 (23),71 (100),68 (72),58 (30),54 (55),43

(12).

4.2.26. Preparação das Lactonas


magnética e sob nitrogênio, o hidróxi-telureto enantiomericamente enriquecido

(1 mmol), foi dissolvido em THF seco (5mL). Em seguida, a solução foi

resfriada a -78°C e n-SuLi (1,69mL - 1,3MoIL-1 em hexano - 2,2mmol) foi

adicionado lentamente. Após 20 minutos, CO2 seco foi borbulhado na solução

por 30 mino Na seqüência, a temperatura foi elevada gradualmente à

temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com solução de HCI

(50%) e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi seca com MgS04 ,

sõlvente destilado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna utilizando

pentano:éter etíico (1 :1).

115


o

(~14J:5

(R)-y-valerolactona: Óleo; rendimento =53%; N° CAS: 58917-25-2; 98% e.e.;

(a]o23 =+30 (c 1,0; CHCI3); RMN 1H (300 MHz, CDCI3), õ(ppm): 1,43 (d; J =6,3

Hz; 3H), 1,78-1,91 (m; 1H), 2,54-2,59 (m; 2H), 4,6-4,71 (m;1 H), RMN 13C (75

MHz, CDCb), õ(ppm): 21,0; 29,1; 29,8; 77,4; 177,6; I.V (filme KBr) banda de

absorção (cm-1): 2998, 1777, 1432, 1130; E.M. m/z (% rel.): 41 (47), 43 (34), 56

(100),85 (45),100 (8).

o

(~16 ",,,(j

(S)-J3-angelica: Óleo; rendimento = 51 %; N° CAS: 92694-51-4; 98% e.e.; [a]o23

=+100 (c 0,25; CHCb); RMN 1H (200 MHz, CDCb), õ(ppm): 1,46 (d; J =6,6 Hz;

3H), 5,09-5,21 (m; 1H), 6,11 (dd; J =5,7 Hz e J =2,2 Hz; 1H), 7,47 (dd; J =5,7

Hz e J =1,7 Hz; 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCb), õ(ppm): 18,7; 79,6; 121,2;

157,3; E.M. m/z (% rel.): 43 (58),55 (100),69 (12) 83 (40),98 (34).

4.2.27. Determinação dos Excessos Enantioméricos

As condições das análises em CG-Quiral para cada composto foram

as seguintes: (R,S)-1a: coluna GAMA DEX™; pressão =100 Kpa; isoterma a

135°C; tR1 = 24,7 mino e tR2 = 25,2 min.; (R,S)-1b: coluna GAMA DEX™;

pressão = 80 Kpa; isoterma a 140°C; tR1 = 59,5 mino e tR2 = 61,2 min.; (R,S)

1c: coluna GAMA DEX™; pressão = 100 Kpa; isoterma a 135°C; tR1 = 42,0

mino e tR2 = 43,0 min.; (R,S)-1d: coluna GAMA DEX™; pressão = 100 Kpa;

isoterma a 150°C; tR1 = 106,2 mino e tR2 = 107,9 min.; (R,S)-1f: coluna GAMA

DEX™; pressão = 80 Kpa; isoterma a 125°C; tR1 = 75,6 mino e tR2 = 77,6 min.;

(R,S)-2a: coluna BETA DEX™; pressão = 115 Kpa; isoterma a 125°C; tR1 =38,0 mino e tR2 = 38,8 min.; (R,S)-2b: coluna BETA DEX™; pressão =90 Kpa;

isoterma 120°C; tR1 =54,6 mino e tR2 =55,1 min.; (R,S)-6: coluna ALFA DEX™;

pressão = 70 Kpa;50°C-60 min, 50-190°C, 1°C/min; tR1 = 171,8 mino e tR2 =173,7 min.; (R,S)-7: coluna CHIRASIL-DEX CB; pressão = 85 Kpa; 60°C-40

min, 60-120°C, O,5°C/min, 120°C-15 min; tR1 =92,0 mino e tR2 =95,2 min.;

116


(R,S)-10a: coluna GAMA DEX™; pressão = 70 Kpa; 120°C-100 min, 120

170°C, 0.5°C/min, 170°C-30 min; tR1 = 119,1 mino e tR2 = 121,5 min.; (R,S)

10e: coluna GAMA DEX™; pressão = 90 Kpa; 65°C-150 min, 65-98°C,

O,5°C/min; tR1 = 198,4 mino e tR2 = 200,2 min.; (R,S)-10g: coluna CHIRASIL

DEX CB; pressão = 120 Kpa; 80°C-120 min, 80-160°C, 2°C/min, 160°C-30 min;

tR1 = 144,1 mino e tR2 = 145,2 min.; (R,S)-11a: coluna CHIRASIL-DEX CB;

prêssão =90 Kpa isoterma a 120°C; tR1 =35,3 mino e tR2 =39,6 min.; (R,S)

11e: coluna CHIRASIL-DEX CB; pressão = 125 Kpa 80°C-120 min., 80-110°C,

2°C/min, 11 0°C-1 O min; tR1 =102,2 mino e tR2 = 125,1 mino ;(R,S)-11f: coluna

CHIRASIL-DEX CB; pressão = 80 Kpa; 80°C-90 min, 80-140°C, 1°C/min,

140°C-30 min; tR1 = 126,8 mino e tR2 = 134,3 min.; (R,S)-11g: coluna

CHIRASIL-DEX CB; pressão = 120 Kpa; 80°C-120 min, 80-160°C, 2°C/min,

160°C-30 min; tR1 = 142,5 mino e tR2 = 143,3 min.; (R,S)-14: coluna CHIRASIL

DEX CB; pressão =100 Kpa; 60°C-3 min, 60-190°C, 5°C/min, 190°C-10 min;

tR1 =10,0 mino e tR2 =10,3 min; (R,S)-15: coluna CHIRASIL-DEX CB; pressão

=100 Kpa; 60°C-10 min, 60-90°C, 2°C/min, 90°C-30 min; tR1 =15,6 mino é tR2

= 16,0 min.; (R,S)-16: coluna CHIRASIL-DEX CB; pressão = 100 Kpa; 80°C-90

min, 80-175°C, 1°C/min, 175°C-30 min; tR1 =78,6 mino e tR2 =83,1 min;

Os valores de E (razão enantiomérica) foram calculados a partir dos

excessos enantioméricos dos produtos e substratos, de acordo com a equação

dê Sirh, Sharpless e Fajans {E = In [1-c (1 +e.e. p)]/In [1-c (1-e.e. p)), onde c =e.e'$/ (e.e'$ + e.e. p)}.9. 78

4.2.27.1. Hidrólise Química

Em um balão o acetato (1 mmol) foi dissolvido em metanol (5mL) em

seguida foi adicionando H20 (2 mL) e K2C03 (0,2 mmol). A mistura foi agitada

durante toda a noite à temperatura ambiente. Depois deste período, a mistura

foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com solução

saturada de NaCI e seca com MgS04. O produto obtido foi purificado por

cromatografia usando uma mistura de hexano acetato (85: 15).

4.2.27.2. Desselenização Redutiva S4


f:i'iªQnética e sob nitrogênio, uma quantidade catalítica de CCN [1,1'-

117

4. Parte ExperlinenUli

azobis(cicloexanacarbonitrila)] e o 13-hidróxi-seleneto (0,2 mmol) foram

dissolvidos em tolueno seco. Em seguida a solução foi pré-aquecida e o

n-BuSnH foi adicionado (0,2 mmol). A mistura reacional foi agitada sob refluxo

durante 4 horas. Após este período, o sistema foi resfriado a temperatura

ambiente hexano foi adicionado e a mistura foi extraída com acetonitrilá. A,

fase acetonitrila foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia

utilizando hexano:acetato (9: 1).

4.2.27.3. Derívatização Utilizando Anidrido Tri-fluoracético

Em um viaI de 2mL, o hidróxi-telureto 10f (O,05mmol) foi dissolvido em

THF (1 mL) em seguida foi adicionado anidrido de tri-fluoracético (duas gotas).

A mistura reacional foi agitada durante 5 rYíinut~$.

4.2.28. Determinação da Configuração Absoluta

4.2.28.1. Preparação do Cloreto de Ácido de Mosher 55, 79


mã§A~tica e sob nitrogênio, o ácido (MTPA; O,5mmol) foi dissolvida o em 5ml

de hexano seco. Em seguida, adicionou-se Cloreto de oxalila (5mmol) e DMF

(1 gota) a temperatura ambiente. Após dois dias, o solvente foi rotaevaporado.

4.2.28.2. Preparação dos Derivados de Mosher 79


magnética e sob nitrogênio, o cloreto de ácido (MTPA-CI; 0,5 mmol) foi

dissolvido em CH2CI2 seco (5mL). Em seguida, foi adicionada uma solução do

hidróxi-calcogeneto (0,1 mmol), Et3N (1,2 mmol) e DMPA (0,1 mmol) em

CH2Cb seco (10 mL). A agitação foi mantida por 30 minutos a temperatura

ambiente. Depois deste período a solução resultante foi lavada com água,

extraída com acetato de etila, lavada com solução saturada de NaCl, seca com

MgS04 e o solvente rotaevaporado. O resíduo foi purificado em placa

preparativa utilizando uma mistura hexano:acetato de etila (85: 15) como

eluente. Entretanto, para o derivado do hidróxi-telureto Se, devido à

118


instabilidade do éster formado, não foi possível realizar a purificação. Assim,

após os 30 minutos de agitação o solvente foi evaporado e o resíduo filtrado

rapidamente em coluna de sílica utilizando uma mistura hexano:acetato de etila

(85: 15) como eluente.

(2R)-(5)-3,3,3-Trifluoro-2-metóxi-2-fenil-p(oPilnoato de 1-fenilseleno-2

propila: Óleo; rendimento =0,029g (67%); RMN 1H (500MHz, CDCb), 6(ppm):

1,44 (d; J =6.29Hz; 3H), 2,93 (dd; J =12.82Hz e J =6.76Hz; 1H), 3,14 (dd; J =

12,82Hz e J =6,30Hz; 1H), 3,55 (s; 3H), 5,25-5,31 (m; 1H), 7,23-7,55 (m; 10H);

RMN 13C (125MHz, CDCb), 6(ppm): 19,7; 32,2; 55,5; 73,1; 165,9; RMN 77Se

(95MHz, CDCI3), 6(ppm): 269,9; E.M., m/z (%rel.): 431 (M+,19), ·275 (43)", 217

(11),198 (68),189 (100),157 (64),105(49),91 (37),77 (78), 69 (17),51 (32).

AlÇlMe;::3~5eR1

(2S)-(~

(25)-(5)-3,3,3-Trifluoro-2-rtIefóxi-2-fenil-propanoato de 1-fenilseleno-2

propila: Óleo; rendimento = 0,030g (69%); RMN 1H (500MHz, CDCb), 6(ppm):

1,35 (d; J =6,26Hz; 3H), 3,02 (dd; J = 12,88Hz; J =6,07Hz; 1H), 3,17 (dd; J =

12,88Hz e J =6.99Hz; 1H), 3,58 (s; 3H), 5,24-5,30 (m; 1H), 7,25-7,57 (m; 10H);

RMN 13C (125MHz, CDCI3), 6(ppm): 20,0; 32,8; 56,1; 73,5; 166,4; RMN 77Se

(95MHz, CDCb), 6(ppm): 271,1; E.M., m/z (%rel.): 431 (M+, 13), 275 (36), 217

(11), 198 (65), 189 (100), 157 (68), 105 (54), 91 (42), 77 (88), 69 (20), 51 (39).

119


(~S)-17

(2R)-( 5)-3,3,3-Trifluoro-2-metóxi-2-fenil-propanoato de 1-fenilteluro-2

propila: Óleo; rendimento =0,0259 (52%); RMN 1H (500MHz, CDCb), ú(ppm):

1,45 (d; J =6,23Hz; 3H), 2,98 (dd; J =12,32Hz e J =7,32Hz; 1H); 3,14 (dd; J =12,32Hz e J =5,84Hz; 1H), 3,56 (5; 3H), 5,30-5,36 (m; 1H), 7,27-7,64 (m; 10H);

RMN 13C (125MHz, CDCI3), ú(ppm): 13,35; 20,86; 55,50; 74,80; 111,38; 127,34;

128,41; 129,39; 129,60; 130,02; 138,50; 165,84; RMN 125Te (157MHz, 300K,

CDCb), ú(ppm): 440,9.

(25)-(5.)-17

(25)-(5)-3,3,3-Trifluoro-2-metóxi-2-fenil-propanoato de 1-fenilteluro-2

propila: Óleo; rendimento =0,0249 (50%); RMN 1H (500MHz, CDCb), ú(ppm):

1,38 (d; J =6,21 Hz; 3H), 3,06 (dd; J =12,35Hz e J =7,05Hz; 1H), 3,17 (dd; J =

12,35Hz e J =6,25Hz; 1H), 3,56 (5; 3H), 5,29-5,34 (m; 1H), 7,26-7,59 (m; 10H);

RMN 13C (125MHz, CDCb), ú(ppm): 13,39; 20,72; 55,63; 74,92; 111,32; 127,71;

128,41; 129,43; 129,60; 130,03; 138,55; 165,94; RMN 125Te (157MHz, 300K,

CDCb), ú(ppm): 441,9.

(~S)-18

(2R)-(5)-3,3,3-Trifluoro-2-metóxi-2-fenil-propanoato de 1-(n-butilteluro)-2

propila: Óleo; RMN 1H (500MHz, CDCb), ú(ppm): 0,90 (t; J = 7,3Hz; 3H), 1,31

1,38 (m; 2H), 1,48 (d; J = 6,2Hz; 3H), 1,65-1,71 (m; 2H), 2,57-2,67 (m; 2H),

2,70 (dd; J =12,3Hz e J =7,9Hz; 1H), 2,86 (dd; J =12,3Hz e J =5,3Hz; 1H),

120


3,57 (s;3H), 5,23-5,30 (m; 1H), 7,38-7,43 (m; 3H), 7,53-7,55 (m; 2H); RMN 13C

(125MHz, CDCI3), õ(ppm): 4,1; 7,2; 13,4; 20,7; 24,9; 34,1; 55,5; 75,4; 84,5;

127,3; 128,4; 129,5; 132,4; 165,9; RMN 125Te (157MHz, 300K, CDCI3), õ(ppm):

204,9.

A1Çltv1e;::3~Te~

(2Sl-(~18

(25)-(5)-3,3,3-Tritluoro-2-metóxi-2-tenil-propanoato de 1-(n-butilteluro)-2

propila: Óleo; RMN 1H (500MHz, CDCb), õ(ppm): 0,91 (t; J = 7,3Hz; 3H), 1,32

1,39 (m; 2H), 1,40 (d; J =6,2Hz; 3H), 1,68-1 ,74(m; 2H), 2,67-2,70 (m; 2H), 2,79

(dd; J = 12,3Hz e J = 7,7Hz; 1H), 2,91 (dd; J = 12,3Hz e J = 5,7Hz; 1H), 3,57 (s;

3H), 5,23-5,28 (m; 1H), 7,39-7,45 (m; 3H), 7,53-7,56 (m; 2H); RMN 13C

(125MHz, CDCb), õ(ppm): 4,2; 7,3; 13,4; 20,6; 25,0; 34,1; 55,5; 75,6; 84,5;

127,5; 128,4; 129,6; 132,3; 166,0; RMN 12sre (157MHz, 300K, CDCb), õ(ppm):

206,3.


Eªsas reações foram realizadas seguindo o procedimento descrito na

~~9~€l 3;~.~7.2, utilizando os hidróxi-selénetos correspondentes não acetilados

preferencialmente pela liji)~~~;

(R)-2-pentanol [obtido do (S)-1-fenilsseleno-2-pentanol (S)-1b]: >99% e.e.;

[a]o19 =-12 (c 1,0; CHCb); na literatura para o enantiômero (S): 79% e.e.; [alo =+10,25 (c 0,986; CHCb). 56

121


(R)-3-metil-2-butanol [obtido do (S)-1-fenilsseleno-3-meti1-2-butanol (5)-1 c]:

69% e.e.; [a]o20 =-2 (c 2,0; CHCb); na literatura para o enantiômero (R): 86%

e.e.; [alo = -2,74 (c 0,986; CHCb). 56

(8)«

(5)-1-feniletanol [obtido do (R)-1-metilsseleno-2-fenil-etanol (R)-1f]: 41 % e.e.;

[a]o20 =-24 (c 2,0; CHCb); na literatura para o enantiômero (S): >99% e.e.; [alo

= -55,1 (c 1,63; CHCb). 57

(5)-1-fenil-2-propanol [obtido da mistura diastereoisomérica dos (1 R,2S)-1

fenil-1-(fenilsseleno)-2-propan~1 e (1 S,2S)-1-fenil-1-(fenilsseleno)-2-propanol]:

92% e.e.; [a]o21 = +37 (c 1,0; CHCI3); na literatura para o enantiômero (S):

>99% e.e.; [alo =+41,7 (c 1,19; CHCb). 57

4.2.28.4. Eliminação de 5elenóxida 38

Essa reação foi realizada seguindo o procedimento descrito na seção

4.2.25, utilizando os hidróxi-seleneto 1h não acetilado preferencialmente pela

lipase.

[~l(5)-3-nonen-2-ol [obtido da mistura diastereoisomérica dos (1 R,2S)-1-hexil-1

(fenilsseleno)-2-propanol e (1 S,2S)-1-hexil-1-(fenilsseleno)-2-propanol]: 92%

122


e.e.; [a]21 o =-8 (c 1,5, CHCI3); na literatura para o enantiômero (R): 97% e.e.;

[a] 19 = +1068 (c 1 03' CHCI ) 58o , " 3 .

4.2.28.5. Reação de Lactonízação

Essa reação foi realizada seguindo o procedimento descrito na seção

4.2.26, utilizando o telureto (R)-11f (e.e. = 98%) acetilado preferencialmente

pela lipase e o hidróxi-telureto (S)-109 (e.e. = 98%), não acetilado

preferencialmente na resolução.

Assim, inicialmente foi realizada a hidrólise química do telureto (R)

11f, gerando o hidróxi-telureto (R)-10f e em seguida a reação de lactonização

foi realizada gerando as lactonas de interesse.

o(~14 Jj

(R)-y-valerolactona [obtido do (R)-4-(n-butilteluro)-2-butanol (R)-10f]: 98%

e.e.; [a]o23 =+30 (c 1,0; CHCb); na literatura para o enantiômero (S): 74% e.e.;

[alo =-26,7 (c 1,0; CHCb). 71

o

(~16 "",(j

(S)-J3 -angelicalactona [obtido do (S)-(Z)-4-(butilteluro)-but-3-en-2-ol (S)-1 09]:

98% e.e.; [a]o23 =+100 (c 0,25; CHCb); na literatura para o enantiômero (S):

>99% e.e.; [a]o21 = + 117 (c 3,60; CHCI3). 72

123

4.3. Espectros Selecionados


Universidade de são Paulo 4.3. Espectros Selecionados

f2 - kouisjtlan Paril1lelel"'5

Currenl DaLa ParilfttersNME Cal'lcsElkhlNloEXPNJ .4

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IilCM 140.06067 tt2/CIl

00.

Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1a]

Currenl Data ParaftttrsNME Car lost:CSuarooOI'NJ 5

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0.34600-4 H!1.-4-451188 sec

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0.00002000 !!JI!C

22.00 lJ81.50000000 sec

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300 . .13t2005 ~IH

D.OO dO22.00 da7.70 U$ltC6.00 usec

75..t76nSt NH2.30

4.00 da0.03000000 sec

F2 - Protl!sslllQ par&l!llltersSI 32768Sf 75 . .4677459 ...,z""" EMS58 olO LDO H.zGIl oPC 1."0

oom 225 200 125 100 75 50

to ft4P plGt oiJN~lers

ex 22.50 "C.F1P 240.000 DIlIIf1 18112.26 Hzf2P -10.000 111111F.2 -154.68 HZPflMCN 11.11111 opll/clllHZCM 838.53040 1l1/cll

Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1a]

127

Padrão interno: PhSeSePh - 1MoIL-' em CDCh.


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F2 - PrOCtsstno par..tet'SSI 327118SF 95.382.130 Mil:lIlIf DISSB OLB 3.00 H2... OPC 1.«1

10 _ pJot or_ursCJ 22.00 e-FtP !1Q3.t3t c.-F! ·47989.84 Hz:F3' 203.585~f2 19418.41 ttIllfW]I 13.61573 ppa!C8Hl(]It 129&.70129 ttz/ca

Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1a]

80

6

Transmittance I Wavenumber (cm-1)

3000 2000 1000

Espectro de I.V. do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1a]

128

4.3. Espectros Selecíonados

Curf'elt Dat., Pv..,tef'S

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Espectro de RMN 1H do composto {R,S)-1-fenilsseleno-2-pentanol [(R,S)-1b]

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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-pentanol [(R,S)-1b]

129


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Padrão Interno: PhSeSePh - 1Moll" em CDCh.

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Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-pentanol [(R,S)-1b]

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-octanol [(R,S)-1d]

130


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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-octanol [(R,S)-1 d]

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Padrão Interno: PhSeSePh - 1MoIL-1 em COCh.

CUrrent DlIta Para-etl!l'5fWiIE. Kadu

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SS8. oL8 2.50 HzGIl oPC 1.40

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Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-1-fenilsseleno-2-octanol [(R,S)-1d]

131


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8.00 usec6.00 Utiec

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F2 - AtQUiSttHM'I ~aralll!urs

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10< E.MSS8 OLS 0.30 lt2

.. OPC 1.00

1D MAR p)ol oaretleltrsO 22.50 ceHP JO.OOO gp•

n 3001.30 Hz

f2P -0.500 ppa,f2 ~t50.07 tilPPIOI 0.46667 ooalc.l1lCM 1tD.06067 ltt/CII

Ct.rr'enl Data ParalllelersfWE CarlClsEduarOo

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-fenil-2-fenilsseleno-etanol [(R,S)-1e]

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F2 - Processing P....ter-sSI 32768ST 15.JI617473 ~101 EIIS58 OUI 1.00 Hl... OPC l.40

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ri 18112.26 Hz

FCP -10.000 pge,F2 -7S4.~ Hz....,. . JLtltlt D~C.

PP" 225 200 175 150 125 100 75I H1Q4 838·,53052 Hl/C.

50 25 O

Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-fenil-2-fenilsseleno-etanol [(R,S)-1e]

132


f2 - AcQuisitian Par.-eten

Cuf'rent OBta PerallelersNAIE 12SS1tJuohoOêEXPND 24PIlOCNIJ I

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lUSlLVENTNSosS"FlORESAORG01111'TEaudl2PU,DIa>IlPllG2PO'Il2SFD2MJC21'1.21'1.12PIDESFOIIlUCI1'1.1

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15.51specl

5 _ Hultinu

IQJIg3065536coeI'

196a

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i .J«i93OQ ,ec32768

11.500 usec9.04 usec

300.0 K0.0300000 SK0.0000200 sec

20.00 dBt 0oooooס0• sec

lAltz16100.00 une

500.1320005 liIfZIH

0.00 dB20.00 dBB.60 usec9.0-4 usec

95 .•U6H71 liIiz7750

-3.00 Cle

Padrão Interno: PhSeSePh - 1MoIL'1 em COCh.

DOm 400 350 300 250

F2 - Protessiog pM'8l1ttel"lISI 32768SF 95.382..... IttzlOt EMSSB aLB 3.00 Hz68 aPC 1.-40

10 _ plot per8t1etersa ~.OO ~

F1P 503.021 ppaFI <17979.37 tfZF2P 203."75 opaf2 19401.84 Hz'PPIDt 13.61573 PPl'/c.HZ04 1298.701.29 Hz/t.•

Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-1-fenil-2-fenilsseleno-etanol [(R,S)-1ej

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-metilsseleno-2-fenil-etanol [(R,S)-1f]

133


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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-metilsseleno-2-fenil-etanol [(R,S)-1f]

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400

Padrão Interno: PhSeSePh - 1MoIL-1 em COCh.

300 100

F2 - M:.QUlslUon PlrllRterso.te_ ~.407

n. 10.012IJISTRIt SPKtPRIBIJ 5 _ MuJtinucllUPRII& ....,.

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PU -3.00 d8PLt2 19.00 d8PL13 19.00 d8SF02 . 5OD.13õ!0005 MHz

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Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-1-metilsseleno-2-fenil-etanol [(R,S)-1f]

134


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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1,1-difenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1g]

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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1,1-difenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1 g]135

Padrão interno: PhSeSePh - 1Moll'l em COCh.

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Pt 12.00 usecPU 0.00 dBSF'Ot 95 .• 180231 MH1'

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f2 - ~tll9 O....trssr 32768g: 95 .l82Jfi98 NHI

- E.ssa oLB 5.00 Hz... oPC 1..0

tO_plot. or_unex 23.00 c.Cf 10.00 c.FtP 541._".FI 5,_.)0 HzF2P . 20!5.!156 p~f2 liI35.01 tUPADI 14.6D998 pl»Jeataoc 1193.53418 Ht/c.

Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-1,1-difenilsseleno-2-propanol [(R,S)-1 g]

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Espectro de RMN iH do composto (±)-1-fenil-1-fenilsseleno-2-propanol [(±)-1 i]

136


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Espectro de RMN 13C do composto (±)-1-tenil-1-tenilsseleno-2-propanol [(±)-1i]

F2 - .a.t:Quisitlon Parelleters

Current Data P~"alRetef'S

NoUE Proton11EXPNO BPRllCI<D t

5Ollooo2.18

sneet5 ... Qual t3

zg3l165536COCl'

'"D3834.356 H20.058508 m

8.5459.4.q ,ec456.\

t3O.400 usec6.00 usec

300.0 K1.00000000 sec

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Date_T,..INSTFUlPRlIllIJPW'!106TO5OC.VENTHSos5,*,FIlIESA<l

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F2 - Pt'oceSSlng pBra.tersSI 32768SF 300. 1300066 ttiZWDW EMSSB OLB 0.30 H2GIl OPC 1.00

tO NWl plDt Ollr"lIetersex 22.50 c.F1P 10.000 PPIlFi 3001.30 HzF2P -0.500 DDJIF2 -150.01 ltZPPMCN 0.46667 pptVCIJHZCM t40.06067 Hzlc,.,

ppm 9 7 6 5 3 2

Espectro de RMN 1H do composto (R,S81-tenilteluro-2-propanol [(R,S)-1Da]

137

F2 - ÃC.QUlISltion Par'lMler's

Corrent Oat~ Para.elet"SIWE 'X3ElCPOCl 9

"""""" 1


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"""""'2PCP02Sf02lU:2R2F\. 12PlCESfOl

lIlC'PLl011

5000006.01

soect5 _ OUil 13

'gjl93065536coe]34096

•22675 .736 Hz

0,3450(1.4 Hz1.4451188 51!C

3276822.050 uaec

6.00 usec~.O k

o .00002000 sec22.00 de

1.OOOOOOOO lH!Cul1216

105.00 usec300.1312005 Itil

IH0.00 da

22.00 dB7.70 usec6.00 usec

75 ..41677'Jl MHz'3e

".00 dB0.030000OO sec

200 175 150 125

I100 75 25

F2 - Pr1Xessinç para-elersSI 32768SI' 15.-4617518 N!1llOI eN

"'" oL8 1.00 HlG8 oPC 1..40

10 ~ plot Dara-lersa 22.00~

F1P 2040.tlQO Ps-Ft 18112.26 HzF2P ·tO.OOO opa

F2 -75.4.68 HlPPNCN 11.U1U ~c.

HZCH 838.53052 Hz/cm

Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-fenilteluro-2-propanol [(R,S)-10a]

Qrrent Data ParHei.er$- ....,EllPl«l 1PIIlCNO 1

OlIt!_n..lIISTIUIPRIIHlPIl.l'IlOSTUSCLVE!lTNSIIS....f1lI8..I!GrJICETE01

2003011314.12ooect

5 _ Ml 13C/

'030655J6coel3

16

•5307.855 Hz0.080991 Hz

6.1735411 sec322.5

9<4.200 USf!!C

6.00 """300.0 I(

t .00000000 5CC

•••_- OUHNB. fi --

lIlCI '"Pt ID.S) usec~ ~.OO~

SOl 500. t322803 Jtt1

F2 - Pr"ocessituj par.-te:rs$[ 12168~ 500.1300137 MillIllI noSSIl •L8 .0.00 Hzfil . •PC -1.00

10 JMI plOt ~teM.ex 23.00 c.CY 12.50 c.FlP 9.000 ppFI 4601.17 Hz

Fa' -1.500 ....F2 -250.06 HzPPM:M 0.41J04 ppe/c.H'lDI 206.57542 tU/c.

Ppq 5 2 o

Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-fenilteluro-2-pentanol [(R,S)-10b]

138


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eu.....ent Data Pa,...ter.fiWE KaduEXPIlO ,PIlOCItO I

F2 - AcquisU\on Pw'Meter-sDate_ 2OOlO1t3TIa 12.02lHSlllJf ~«t.

PR(B«J 5. Dual IX!Pl.lPflIJG 2gp9lOm 1\55305OL.VEltT CDC13... ...OS •5»t 32fS1'9.738H2Fro:aES 0.498853 HtIJIJ 1.0027!D& sec.. ",768[IN 15.300 UHCtE 6.00 usecTE :300.0 I(

OJ 1.00000oo0 St!Cdi I 0.03000000 aecd12 O. tIOOQlOOO uc

·.._--CttAIftEl fl-....••••NJCI IlCPI 7.20 usecPLI 1.00 d851'01 125.7716224 MHl

--_.... 0IAtfEL fi! -_...-c::PIIWl2 ..Uzt6MJC2 IHPCJlD2 loo.oa u:secPL2 0.00 daPlJ2 17.00dBR.n 17.00 di!~ !SOO.llõ!OOO5Mttz

fi! - fhJcess}ng 1Ja"_ten:51 3i!7HSf U5.~tItz

tIllI E.SS8 OlB 1.00 Hz

'" OPC 1.40

iO fIfI Illat 1Ia"..et_OI 23.00 c.CY U.OO c.FtP 230.000~FI 28924.29 HZF2P -10.000 p.-F2 -1251.58 tI:1:PPMCN 10."~78 pp&lClIltlOI 1312 .25&13 tU/c.

Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-fenilteluro-2-pentanol [(R,S}-10b]

~m~~~~;~g~~g~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

~~~~~~~i;re~~~~~re~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ •• vV~~~M~M~MM~~ruN

Ct.Il"r~nt Data Paralll81ersNANE Prot.0n36El<I'MJ IPROCIll I

F2 - Acquisition Par-aIIIters

F2 - PrlXtSSing Qer_tersSI 3276851' 300.1300109 1117IlllW EWSSIl OLB 0.30 11268 OPC 1.00

10~ plot parnelersex 22.50 r::.F1P 10.000 pp.FI 3001.30 HlF2P -0.500 !XJ1lF2 -t5O.07 H2PPMCN 0."'6667 PPII/c.HlDl 140.06067 Hz/c.

5000002.09

...ct5. OUal t3

1.3065536CDC13

32O

3JôM.468 Hz0.050727 tu

9. 85866.47 sec3112

t50.AQO uSt!c6.00 usee

300.0 K1.00000000 .sec

10.00 U9~C

6.00 USt!c300. tJt~ .MHl

IH1.00 d9

Date_Ti.INST"'"PROIIIIlPlU'ROGTOSll.YENTMS05SIIlfImESAORGDIf11"TEDIPIDE51'01PiUCjPlI

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9 8 6 5 4 3 2

Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-fenil-2-fenilteluro-etanol [(R,S)-10c]

139

-+. Parte Experimental

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I\\VP íCD .... C'\t ...-CJ)"C\I-.CDVlID

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ClrriRt DIta ~_t.rt

IWE 13::1t.,."., 8

PRJDIl 1

F2 - kquisitian Pr_lar'SOIte_ 5DOOOOTlae 2.36IJCST1I..It SOIctRUIf) 5 _ ria) 13

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TO 32166stLVDfT ax:l3llS 385CS •SIitf 19607.S4A taFlIHS C.59l!38of Itl.. O.B3563otO secAS 32166[JII 25.500 usecI::E 6.00 usecTE 300.0 KD12 O.000020QQ ateRt3 ~.OO~

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Espectro de RMN 1:;C do composto (R,S)-1-fenil-2-fenilteluro-etanol [(R,S)-10c]

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-1-(n-butilteluro)-2-propanol [(R,S)-10e]

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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-1-(n-butilteluro)-2-propanol [(R,S)-10e]

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Padrão Interno: PhTeTePh -1MoIL" em COCho

ppm ~50 400 300 250 200 150 \00 50

F2 - PNIcuslng paNIle:tersSI 8192SF 157.]gll082 liIUNIlII EMSSll oLB 5.00 H2GIl o~ 1.40

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Espectro de RMN 125Te do composto (R,S)-1-(n-butilteluro)-2-propanol [(R,S)-10e]

141


Pu15e Sequence: 52pUl

Solvent: COCt3-.bi ent te~er.ture

UNITYplus-300 "UfPEuSOO"

Pulse 4S.0 degrau" Acq. tf.e 3.144 uc

Wt dth 5800. O Hz

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-4-(n-butilteluro)-2-butanol [(R,S)-10f]

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Padrão externo: PhTeTePh em CDCI3.

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Espectro de 125Te do composto (R,S)-4-(n-butilteluro)-2-butanol [(R,S)-10f)143


PulSe: S.quenC8: s2pul

Solvent: CDC13Mbient t~eratur8

I NOVA-300 ... , nova 1"

Relax. delay 0.904 secPulse 45. O degree$ACIlI. t t.. ".0'6 sec\Jidth 4010.0 Hz1$ rapettttons -

OBSERVE Hl't 2U.'468515 ,,"zDATA PROCESSlflfOrT 't>1n 32768Total t.i.. 1 _in, 29 cec

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-(Z)-4-(n-butilteluro)-but-3-en-2-o1 [(R,S)-10g]

Re!14X. delay 0.235 secPulse 45.0 degreeSAcq. tl.e 1.765 secWidth 18859. O Hz6~O repetftiom.

06SERY[ CU. 75.4217006 "HzDECOUPlf Hl, 299.5483516 "HZ

POWflr 3S d8<;ont I nuously OnIiMLTZ-16 .adulated

DATA PROCESSIHGUne br~denf",;l 1.0 Hz

fT s1ze 131072Total t1.e 34 IIln, J7 $8C

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Espectro de RMN 13C do composto (R,SHZ)-4-(n-butilteluro)~'-~'1o·2-o1 [(R,S)-10g]

144

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Espectro de RMN 13C do composto (Z)-4-(n-butilteluro)-but-3-en-2-ona (12)

145

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--....-- CHAfofEL ri·····..·tt..Ct 125ft!Pl 8.50 USKPLl -3.00 d8SFOl 157.8609665 Mil

••--- CHANIEL '2 .CPlPRi2 valU16

"-"2 '"PCP02 105.00 U$t!CPl2 -3.00 (l8

Pl12 19.00 d8SF02: 500.1320005 ...u.

Padrão interno: PhTeTePh -1 MoIL-1 em COCh.F'2 - Pf'Ocessl.n9 parHlttersSI 81112$F 157. 79U321 Mil.... ElOSS8 OLB 5.00 HzG8 OPC 1.40

ppm 600 550 500 • 450 400 350 300 250

tO l'Ifl pIot plt'aatersex 23.00 aiCY 10.00 caFtP 670.000 ~Ft 1~.~~

F2P 210.000 ~f'2 33136.t4 H2PAOf 20.00000 rx-/c.HZCM 3155.82275 H2/c.

F2 - AcQUiSHiao Parneters

tu"f"ent DiJliI Pal"MetarsNãNE 141.152ElIPIIIl IPIlOCNO I

Espectro de RMN 12~e do composto (Z)-4-(n-butilteluro)-but-3-en-2-ona (12)

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsse'leno-2-propanol [(R,S)-2a]

146


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\.F2 - PnJtes&ing ,.--ttrsSI 32768SF 125.1577IEJ NHz:- aoSS8 oL8 1.00 HzGIl oPC 1.<10

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200 175 150 125 100 75 50 25 o HZOI 1371.904!96 Hz/clIopm

Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-2a]

CUl"rent Dala Parueters"AlE 12SSe..umo02EXPMJ 22FIlllCIOO I

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5 _ NulUnu

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100.00 uleC'500. 1320005 Itlz

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20.00 aBB.60 usac9.04 usec

95.0419311B teil:ns"

-3.00 de

Padrão interno: PhSeS~Ph - 1MoIL-1 em COCh.

350 300 250

F2 - F'rocusing pW'll_tersSI 32768SF 95.3824106 NHl1IlIf EMSS8 oLB 3.00 lUGIl OPC t .40

to ~ p)ot p.r-.tusex 22.00 c.F1P 531.036 PP.fl 51223.83 Hz

F2P m.490 PPIlFZ 22652.40 HzAItDt 13.6J573 ppa/cHZCIt t29B.7Ott7 Hl'/CJ

Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-2a]147

4. Parte ExperÚTIenau

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Transmittance I Wavenumber (cm-1 )

Espectro de I.V. do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-propanol [(R,S)-2a]

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F2 - AcQUiSltion Pra-eter.sOate_ 20021.209fia 15.46DfSTJUII SDKlPROa«J 5. IilJUinlJClP.lLPf1J6 tlJlOm 6li536sa.\EHT coeI3HS lOOS O51ft 56&8.9301 HZfIlIES O.08S501 HzMI 5. 78Q325.4 se(

RG 128til 88.200 usec(E 6.00 usecTE 3OO.D KOI 1. OOOOOOOO uc

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pp. 8 5 '4 2 o

Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-pentanol [(R,S)-2b]

148

F2 - ProceS5iAV par..tersS[ 32768SF 500.13001"1 IR

- no95ll Ol8 0.00 HzGIl OPC 1.00

10 NIfl p lat Plf"lIl!trl'tex 23.00 c.CY 12.00 c.FIP· 9.000 PpIlFI 4501.17 tilF2P -o.!500 PPIlF2 -250.011 H.z.-.. 6.413114pt1O(aHZCN 206.51542 Hz/c.


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OJffent Date ParaEteraR.QE Kaclu

ExPIlO •PIlOCIIl ,

F2 - Acquisition ParMMltersOlIte_ 20021227n. 12.35IHSTJUt lijIl:ctPfKDI) 5 _ Dual sr.!PUt.PROO lQPq30lU ...36SOtvOO me}]MS 312OS ,SWt 304013.605 HzFIlIES 0.519006 HzAO O.96342512 secAG 32768111 ,<C. 700 UH<:IE 6.00 USKTE 300.0 K01 1.0000000o 5ltC'O 11 0.0300000o se<;

fU2 0.000020OO sec

........_ 0iAIfrtEt ti .

MJCj tJCPl 7.20 uSKP\.I 1.00 dO5F01 125.771622" ttftl

..---. CHAJtEL f2 _-.....-CPtflREi2 Naltzl6

PlJC2 'HPCf'D2 100.00 URtPl2 0,00 d8F\.t2 11.00 elePU] 17.00 aB9='02 500 _1320005 *tz

F2 - Pracusi.ng p.._tet'5SI 32758g 125.m7870 Mttl1Il" ..558 oL8 1.00 H1G8 oPC 1.40

10 fIII plot ~.eteNlex 23.00 c.CY lS.OO caFIP, ~30.000 PP8FI 2892-4.29 H:zF2P -10.000 PPIIF2 -1251.58 H:zllPMCM 10 •.43478 ~c.HZCH 1312.25525 Hz/C.

Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-pentanol [(R,S)-2b]

ru

:5lru

i

Padrão interno: PhSeSePh - 1MoIL-1 em COCho

iDJrrent Data Parll_ters_ .-ExPIlO Jl'IlllCI«l ,

f2 - Acquisl.tion Paraaetl'r"5llate_ 20021209n.. 16.54lHSfR.14 spec:tPRlJH) 5 .....ltimel~ zQPD30lU ll55J6nvau aJeJJNS 2048OS ,SIH 38314.176 HzFIIHS O.5&f628 HZ.t.O 0.8!il52948 secAG 32768lJI 13.050 U5KDE 6.00 usec:Jf 300.0 K0' i .000000lXl SI!CdU 0.0300000O SI!CIU2 0.000020OO see

......... CHAJfrEl fl .

NJCt 77SePS 13.30 Uft(Pl.l 0.00 dBSfOl 95.4110927 MHz

••_ CH.UfEl. f2 ....

~ -alttt6

PlJC2 'HPCPQ2 Jt6.00 usecPL2 0.00 dBPl.12 2O.8J daPLt3 20.00 dBSf02 500. t 320005 tItz

F2 - Processing Dar..t ....ase 32768SF 95.382.4049 NHz.... E",.., oLB 2.50 HzG8 oPC 1."0

~50 ~oo 350 300 250 200 150

tO _ p)at pr..etet'Sex 23.00 c.c:Y 1.00uFtP 5OL612 ~FI 47844.93 HzF2P 99.922 11.-F2 9530.75 taPPMCM f7 .46479 D_c.tiZCM 1685.8331" mie-

Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilsseleno-2-pentanol [(R,S)-2b]

149


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F2 ~ Aequ151tlon PlI'uetersOIte_r...lNSl1U<......,PU.I'AIllimS(L'IEIfT..OSSItlFIllRESAllRGllIfOETEDI

2003Q2O.<11 .41spoc.

5 _ tual IX/

'930ll5636CllCl3

32O

5630.631 ttl0.085917 Hl

5.8196«18 Sei:512

88.800 usec8.00 use(

300.0 I(

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F2 - ProCI!5sill9 ~rueters

SI 32768SF 500.1300153 R

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-O-acetil-1-fenil-2-fenilsseleno-2-etanol [(R,S)-2e]

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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-O-acetil-1-fenil-2-fenilsseleno-2-etanol [(R,S)-2e]

150

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\Padrão Interno: PhSeSePh - 1MoIL'1 em COCho


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Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-O-acetil-1-fenil-2-fenilsseleno-2-etanol [(R,S)-2e]

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-O-acetil-1-metilsseleno-2-fenil-2-etanol [(R,S)-2f]151


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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-O-acetil-1-metilsseleno-2-fenil-2-etanol [(R,S)-2f]

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Padrão Interno: PhSeSePh - 1Moll-' em COCho

f2 - Pracess iJ\Q Pan.! tI!"51 ..768Sf 95.382)5.(1 fI1llIllI ElISS8 oLO 5.00 HzGB oPC 1.40

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Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-O-acetil-1 ~etilsseleno-2-fenil-2-etanol[(R,S)-2f]

152


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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-O-acetil-1,1-difenilsseleno-2-propanol [(R,S)-2g]

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Espectro de RMN BC do composto (R,S)-O-acetil-1,1-difenilsseleno-2-propanol [(R,S)-2g]153


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Padrão .Interno: PhSeSePh - 1MoIL-' em CDCh.

eurrent OIt.. P.,...etu5lWI' KaduS<EJl1'IIll ,

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F2 - ACQ.,üslUon p.,._t..-sOlIu_ 20040107n. 12.J5IJISTRM __I

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Espectro de RMN 77Se do composto (R,S)-O-acetil-1,1-difenilsseleno-2-propanol [(R,S)-2g]

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154


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Espectro de RMN BC do composto (±)-O-acetil-1-fenil-1-(fenilsseleno-2-propanol) [(±)-2i]

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PROOtt) !i .. Qus) 13PU..PPOG 11;130TO 32768stl.VENT aJeJJNS 32OS OSIIH 3834.356 H1FIMES 0.111015 H.zAO ".27299741 seeRG \81DN J3O.400 usecDE 6.00 usetTE 300.0 KDl 1.000000Q0 ~cPt 8.00 usecDE 6.00 u5ecSfQI 3GQ. '31-4166 MH7MJCJ IH"'-, 1.00 oB

F2 - Processlng parallll:l8NiSI '32768

. Sf 9OO.13DOO66 HHzllllII EIISSIl OLB 0.30 HzG8 OPC 1.00

10 MI=l ,,10t (ull"'l!lllletersex 22.50 CIIF1P 10.000 OpllFi 3001.30 tilF2P -0.500 OPIIf2 -150.07 HZPPICH (1.116667 DOlO/C"HltM 140.06067 Hz/c"

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Espectro de RMN 1H do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilteluro-2-propanol [(R,S)-11 a]155

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F2 - AcQ,dsluan ParaeeUrsDate_ 500000T1me 10.38IfISTIUl saectPfIB() 5 ., Dua1 t 3~G z!PJ30TU 65536Sll.V9tT coe13NS 4096os 4

Swt m15.736 Hlr1CJE5 o.346QO.4 ftlAO J ••~ttsa se:cRG 32168Ofli 22 •050 usecDE 6.00 usecTE 300.0 K012 0.000020OO sec~13 n.oo~

01 1.500000OO sec:CA:PAG2 we Itz 16PCRJ2 105.00 lJSeCSF02 JOO. J312005 fIt1Z

lllX2 '"Pl.2 0.00 cIB~t2 ~.OO~

PI 1.70 usecm:: 6.00 usecsr01 75.47'61751 NHl10:1 13C.PU 4.00 d9ou 0.03000000 sec

F2 - Pr'acessing parametersSI 32768SF 75...677....9 tI"l2.... ENSSB oLa 1.00 H1GIl oPC 1.-'0

lD Nfl pJOt p.ra.etersex 22.5O-cillF"1P Z"O.OOO DOaF! 18112.26 Hlf2P ·10.000 P:MF2 -]5.4.68 l'tZPfIM:N H 1H ti DD~C.

HlOl 838.530"0 H,z/cfIl

Espectro de RMN 1~C do composto (R,S)-O-acetil-1-fenilteluro-2-propanol [(R,S)-11a]

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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-O-acetil-4-(n-butilteluro)-2-butanol [(R,S)-11f]

JeffersonSol1cit4cao N. D1101_1101.12.05 UfPE

Pulse Sequcnce: s2pul

So'vent: CDC13AnIb1.nt ~perature

U"1TYplul-300 "UfP[u3eo"

Rel«x. delay S.OOO $SePulse '0.0 dear••sACCl. t1ln. 0.640 ucWtdth $0000.0 Hz112 repetfttons

otSERV[ Te12S. 94.6331555 ,,"2OfCOUPU "1, 2". !l54865' ""z

Power 35 d8on clurtng aCllIuistttono1't durlng dela.yWAl TZ-lI .odulated

DATA PROCfSSINGltne broadenlng 5.0 Hz

fT s1ze 65536Total ti.. 24 .tn~ 20 uc

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~Te~(~S)-11'

Padrão externo: PhTeTePh em COCh.

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Espectro de RMN 13C do composto (R,S)-o-acetil-4-(n-butilteluro)but-3-em-2-o1 [(R,S)-11 g]158


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F'2 - '.'.~lian PaNI_tersDlte_ ' 500000n. 12.20II'SllUt sglllctPFIIH] -5~. NvlUnuPll.PA06 z;30m 65536stLYEKI ctlC13NS 16OS OSIIf 5707.763 H7F1IJES O.087Q9l1 H2AQ 5.7"10035 secR6 32DIII 81.600 USlt:tE 6.0(1 use,:TE 300.0 KDl 1.DOOOOOOO secP! 10.50 usec:m: 6.00 usêcSFDt 5OO.I32t98A JItttM.Cl 1H'A,.I -3.00 d8

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1.0 PIlR plot ~tersO ~.OO~

FtP 9.000 POlIFI <I!JOI.11 '"f2P ·O.~_

F2 -250.01 HZPPICM 0 ..(3192 ptla/CIl

HlCM 21..5.9852" Hzlca

Espectro de RMN 1H do composto (2R)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-fenilseleno-2-propila [(2R)-(S)-8]

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10 NHA plot per_te,.,

eurrent Data parall8lersMAME KaCltlEmIJ 3PRIClIO ,

22.00 c.230.000 PSJII

2ll924.29 '"-10.000 PPII

-1257.5& HZ10.90909 DPlIIca

t371.9032O Hz/c.

exHPfIf2Pf2

-="'CN

F2 - PrOCe$Sing plIl"_tersSI 3216851 125.1517876 NHzIOf EMs!ia o18 t.DO Hz68 OPC 1...0

F2 - AtQUisiLion Par_lersDail!_ 500000Tiae 10.56IHS1fUl spe1:tPfQK) 5 • tlHIl 13AJ..PAOG liKJg30m 65536stLYENT ctlCl3NS 199!OS O9I'f 32679. 738 HlFItlES O.~ HzAO 1.0027508 secA6 32768DW 15.300 usecDE 6.00 LtSIlCTE :lOO.O ktlU 0.030000O sectl12 O.OOOQ200 :recpua 17.00 dO"OI 1.00000000 SecCPtFRG2 WllU16PCPD2 105.00 uneSF02 500.1320005 tIqlIJC2 IHPl2 0.00 48PL12 17.00 lJ1Pl 7.20 lpt(:oc 6.00 as.cSfOJ t25.17t572.4 JIiltu:! 131:PU 1,00 4B

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Espectro de RMN 13C do composto (2R)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metoxi-2-fenil-propanoatode 1-fenilseleno-2-propila [(2R)-(S)-8] 159


F2 - AtQUi$ltlQn p.t'a.eters

Currel'lt Data PitaHlersIWE 77Se2.40602OPNO 2P!IlC!Il I

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Ti.II<STIUIPlOIlfJPlt.PIlQ(;

mSll.YEN'NSOSSItfFIIJlESAORGDII!lOTEOildi.PlI'OICPIJ'R62PCI'Il2SFD2lllC2Pl2PU.P!!lOSFOI111:11'1.1

5ODOOO11.34SDect

S.ltsltinuZQDg3065536aleI'200l

aJ80g5.238 Hz0.581287 HZ

0.8602100 sec32766

13.125 tJsec9.().oI usec

300.0 K0.0300000 se:c0.000020O sec

2O.00dS2. oooooooo sec

lMIU16100.00 usec

500. 1320005 M1ZIH

0.00 "820.00 da8.60 usec9.04 usec

g:j ...U93180 \11Hz7750

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Padrão interno: PhSeSePh - 1MoIL-' em COCb.

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Espectro de RMN 77Se do composto (2R)-(5)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-fenilseleno-2-propila [(2R)-(5)-8]

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Espectro de RMN 1H do composto (25)-(5)-3,3,3-Trifluor-2-rnetóxi-2-fenil-propanoato de1-fenilseleno-2-propila [(25)-(5)-8]

160


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Espectro de RMN 13C do composto (25)-(5)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-fenilseleno-2-propila [(25)-(5)-8]

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Padrão intern,o: PhSeSePh - 1MoIL'1 em CDCh,

CL-rre1lt Oata P...... tIb"SlrWE 77Se2~

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F2 - Ac.nuisit..lOtl Par_UrsDate_ 500000

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Espectro de RMN f7Se do composto (2S)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-fenilseleno-2-propila [(25)-(5)-8]

161


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(2S)-(S)-8

\iCUrf'ent Data ParaaetersN_ Kaou..- ,F!lOCl<O I

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Padrão Interno: PhSeSePh - 1MoIL-1 em COCho

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Espectro de RMN i7Se da mistura dos compostos (2R)-(S)-3,3,3-Tritluor-2-metóxi-2-fenilpropanoato de 1-fenilseleno-2-propila [(2R)-(S)-8] e (2S)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenilpropanoato de 1-fenilseleno-2-propila [(2S)-(S)-8]

162


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211.80978 Hz/ClfI

Espectro de RMN 1H do composto (2R)-{S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-(n-butilteluro)-2-propila [(2R)-(S)-18]

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Espectro de RMN 13C do composto (2R)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-(n-butilteluro)-2-propila [(2R)-(S)-18]

163

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Padrão interno: PhTeTePh - 1MoIL-1 em CDCI3 _

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PC 1.40

pp. 400 350 300 250 200 150 100

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F'J 73.10].95 H:zF2P 62.t89 poli

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Espectro de RMN 125Te do composto (2R)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-(n-butilteluro)-2-propila [(2R)-(S)-18]

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F2 - AcQui,.it ion PlIrurtrrs

(25)-(5)-18

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lU' IHPI 8.30 usecPU -2.50 dOsrOI 500.1328900 Mil

F.2 - Processing PI1'HetrrsSI 32768Sf 500 .1300129 Mil_ ElO

SS8 OLa 0.10 Hl.. ,PC 1.00

10 ~ p lat paraRter,ex 23.00 c.Cf 100.00 c.FtP 12.000 ,..FI 6001.56 HzF2P -o .500 OP.F2 ·250.06 HzPPtDI 0.54348 ~e.Hlt:N 271.80978 Hzlc.

Espectro de RMN 1H do composto (2S)-(S)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-(n-butilteluro)-2-propila [(2S)-( 5)-18]

164


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Espectro de RMN 13C do composto {2S)-(5)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoato de1-{n-butilteluro)-2-propila ({25)-(5)-18]

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Padrão interno: PhTeTePh -1MoIL-1 em CDCh.

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10 fNl plot Di!II"aJll!tel"$ex 23.00 c.CY 10.00 til

F1F 462.831 pplfi 73030.59 HtF2P 61.724 pplF2 9739 • .c5 HzPPM04 17.43943 pplHlCH 2751. 78882 HL

Espectro de RMN 125Te do composto (2S)-(5)-3,3,3-Trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoatode 1-(n-butilteluro)-2-propila [(25)-(5)-18]

165

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