HETEROGENEIDAD TUMORAL E IMAGEN
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HETEROGENEIDAD TUMORAL E IMAGEN
Alvaro Ruibal Morell
Catedrático de Radiología y Medicina Física
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela
Académico Numerario de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Galicia
FEMA
Fundación Tejerina
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Importante para el médico
- ¿QUE ESTA CAMBIANDO EN EL ENFOQUE DE UN PACIENTE?:
- La individualización (medicina personalizada)
- Muchas enfermedades son heterogéneas
- Fallamos en muchos casos
- No podemos tratar a todos de un modo similar
La imagen molecular lo ha convertido en algo dinámico, personalizado
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FENOMENO NUEVO E IMPORTANTE
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HeterogeneidadGardaneh M; Multidiscplinary Cancer Investigation 2017; 1(2):3
⚫ La creciente incidencia del cáncer y su alta mortalidad en
determinados tumores indica que los parámetros que utilizamos
no son muy adecuados
⚫ Importancia de la heterogeneidad al inicio y a lo largo de la
evolución. La quimio-resistencia y la subsiguiente recidiva
derivan de la heterogeneidad molecular-celular
⚫ Papel fundamental del tumor y el microambiente
⚫ Es necesario profundizar a nivel molecular para conocer los
mecanismos responsables de ello
⚫ La heterogeneidad no puede ser definida por la histología, sino
que necesita nuevas plataformas que incluyan el tumor y su
microambiente: Genómica, Proteómica, Transcriptomas,
Proteasoma
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A large problem to be overcome in improving cancer
treatment is tumor heterogeneity.
Cancer biology is demonstrably more complex than an
numeration of its constituent DNA base pairs
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Inactividad tumoral
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TUMOR DORMANCYMolecular Oncology 2017, 11: 62-78
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Inactividad o latencia tumoral
• Estado prolongado de inactividad en el que las células tumorales están presentes, pero la progresión de la enfermedad no es clínicamente evidente
• Rupert Willis lo denominó: CELULAS TUMORALES INACTIVAS
• Estas células tienen la capacidad de sobrevivir después de un tratamiento aparentemente exitoso, persistiendo durante años y ser, finalmente, las causantes de las recidivas.
• CELULAS RELACIONADAS CON LA LATENCIA:
– Células tumorales circulantes (CTC)
– Células tumorales diseminadas (CTD)
– Células stem o madre tumorales (CMT)
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CTC: células tumorales circulantes
• Se desprenden del tumor primitivo
• Muchas son apoptóticas, pues han perdido el contacto vital con el estroma
• Pueden ser detectadas en sangre en un 10-80% de los cánceres de mama
• Sólo el 0,1% serán capaces de sobrevivir y metastatizar (ineficacia metastática)
• Su presencia NO indica metástasis, lo que sugiere que muchas células diseminadas se encuentran en estado latente
• Cuando salen de la circulación y se alojan en un lugar distante, se denominan CELULAS TUMORALES DISEMINADAS (CTD). En el cáncer de mama se observan en MO en el 40% de los casos en el momento del diagnóstico
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Nature Reviews Cancer (2019
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Theranostics 2018; 8(14):3722-3736.
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Theranostics 2018; 8(14):3722-3736.
• Specifically, prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), which
encodes protein cyclooxygenase-2 (COX-2), was identified as a highly
up-regulated gene in suspension state compared with adherent cultured
BCCs.
• Inhibition of the catalytic activity of COX-2 by celecoxib markedly
suppressed suspension-increased migration and invasion of BCCs.
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Células madre tumorales (CMT)
• Presentan dos características principales:
– Alta plasticidad…. Mayor capacidad de diseminación
– Capacidad de inactivarse temporalmente en condiciones adversas: hipoxia, déficit de nutrientes, estresspostquimioterapia)
• Pueden identificarse (CD44, CD133, ALDH, EpCAM), pero - estos marcadores los expresan también las CTD y CTC, lo que sugiere que están íntimamente relacionadas
• Se asocian a mayor agresividad y peor pronóstico
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LATENCIA UNICELULAR
⚫ Se caracteriza por mínima proliferación, mínima mortalidad y ser reversible
⚫ Se observa en muchos seres vivos y es una estrategia frente a un microambiente deteriorado
⚫ Las células tumorales aisladas desprendidas del primitivo llegan al órgano metastático y entran en un estado prolongado de paro mitótico
⚫ Las células están detenidas en fase G0-G1 y muestran tinción negativa para proliferación (Ki67 y PCNA)
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LATENCIA MICROMETASTATICA
⚫Causada por un equilibrio entre proliferación y apoptosis
⚫ CAUSAS:
− Angiogénesis deficiente: >>supresores angiogénicos (trombospondina 1), HSP27
− Vigilancia inmunológica: aumento células innunitarias (en melanoma CD8+T; su descenso.. metástasis)
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NICHO PRE-METASTATICO
⚫ El tumor primitivo determina a que órganos irán las células:
− VEGFA y f. crecimiento placentario
− Fibronectina
− La ocupación de un nicho u otro depende de los rasgos que adquirieron las células durante la cascada metastática, interacción de las células y entorno de acogida
− En el pulmón: leucotrienios derivados de los neutrófilos
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PAPEL DEL METABOLISMO
⚫ GLUCIDICO
⚫ UTILIZACION DEL ACETATO para la síntesis de ácidos grasos
− Las células iniciadoras de metástasis expresan en su superficie receptores para a. grasos y son muy sensible a la grasa circulante periférica (obesidad)
⚫ GLUTAMINA
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OTROS HECHOS DE INTERES
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CÉLULA EN CÉLULA (CIC)
•1.- Término usado por los patólogos para describir un fenómeno en el que una célula completa se localiza en el interior de otra
•2.- La célula externa suelen aparecer alargada con un núcleo en forma de media luna y con múltiples nucleolos
•3.- Se pueden formar a través de diferentes procesos y pueden ser dos o más células de un mismo (dos células tumorales; homotípicas) o diferente origen (una inmune dentro de una tumoral; heterotípica)
•4.- Potencial uso como marcadores de estadio en los tumores malignos
•5.- Son consecuencia de señales extra e intracelulares que estimulan o inhiben su formación
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− Canibalismo:
⚫ La célula externa extiende protusiones alrededor de la otra
⚫ Menos energética que la entosis
⚫ Recuerda la fagocitosis
⚫ Homo y heterotópica
⚫ lleva a la inactividad tumoral y a la resistencia a los tratamientos
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− Emperipolesis:
⚫ Una célula es engullida por otra y muere
⚫ Es un mecanismo de escape del sistema inmune y requiere cambios en el citoesqueleto
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− Entosis:
⚫ la célula es internalizada activamente y suele morir
⚫ Representa un mecanismo para quitar células afectadas en un tejido
⚫ La activan: ROS, EGF, IL8
⚫ Requisito: cambios en el eje caderina-catenina-actina (adaptación de una célula a otra)
⚫ Es un proceso eficiente energeticamente
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Duración de la latencia y CM
. Tumores RE-:
− Picos de recaída alrededor de los 2 años
− Niveles bajos pasados 5 años
. Tumores RE+:Poco riesgo en los primeros 5 añosMayor riesgo despuésRecidivas pasados los 20 añosMayor heterogeneidad durante el proceso metastático
Enfermedades más agresivas: latencia micrometatastáticaEnfermedades más indolentes: latencia unicelular
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Cáncer de mama
Poblaciones celulares tras letrozol:
Mayor número de SCS y + para el marcador mesenquimal vimentina
Fallo al paclitaxel y doxorrubicina: ++ snail 1, 2 y twist
Abolición efecto citotóxico de los taxanos: Altas concentraciones de CSF-1: reclutamiento de macrófagos que suprimen el efecto tumor-inhibidor de los linfocitos T e inhiben el de los taxanos
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Heterogeneidad tumoralMartelotto LG et al Breast Cancer Research 2014; 16:R48
• Heterogeneidad espacial
• Heterogeneidad temporal
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Heterogeneidad espacial
• Refleja la coexistencia de subpoblaciones de células tumorales que difieren en sus características genéticas, fenotípicas y de comportamiento
• Las distintas áreas morfológicas de un tumor coinciden con diferentes paneles de aberraciones genéticas
• Competición células intratumorales
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Heterogeneidad temporal
• Es la experimentada a lo largo de la progresión de un tumor
• Las metástasis sincrónicas suelen ser muy similares en las alteraciones genéticas a los tumores primitivos
• El 31% de los tumores primitivos y sus metástasis metacrónicas son diferentes genéticamente
– Las metástasis pueden venir de un clon o varios clones celulares del primitivo
– o pueden surgir de clones no presentes en el primitivo
• Un aspecto muy importante: transición in situ a invasivo
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Whole-genome sequencing of four individual tumor cells from an
ER+ breast cancer patient showing extensive genetic heterogeneity at
the single-cell level.
CANCER DE MAMA COMO EJEMPLO DE
HETEROGENEIDAD
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Whole genome analysis of multiple biopsies from a 45-year-old woman diagnosed with triple-negative breast cancer demonstrates extensive spatial
and temporal heterogeneity during treatment and reveals the evolution of molecular signatures that may lead to treatment failure. Seminars in Cell
& Developmental Biology 64 (2017) 65–72
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Heterogeneidad
1.- Intratumoral
2.- Intermetastática (diferentes metástasis)
3.- Intrametastática
4.- Interpaciente
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Lartigue J . JCSO 2018; 16; 167-74
⚫Una pequeña proporción de células resistentes pueden existir antes del tratamiento
⚫ El desarrollo de la resistencia es energéticamente costoso y por ello las células sensibles a las terapias predominan en un tumor no tratado
⚫ La terapia actual buscando la mayor agresividad destructora es un error, porque potencia el rápido crecimiento de células resistentes
⚫ Se piensa en una TERAPIA ADAPTATIVA (CONTAINMENT STRATEGY), con menores dosis, intermitentes, etc.
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![Page 45: HETEROGENEIDAD TUMORAL E IMAGEN](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081522/62bb101719753f2aad132208/html5/thumbnails/45.jpg)
Heterogeneidad
⚫ Mayor problema para poder aplicar el concepto de la
medicina personalizada
⚫ Implica que las diferentes células tumorales presentan
distintos patrones de:
− Morfología celular
− Expresión de genes
− Metabolismo
− Motilidad celular
− Proliferación
− Potencial metastático
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Nuevas vías bioquímicas
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⚫ Seminars in Cancer Biology
Volume 50, June 2018, Pages 77-89
GTSONCOGEN
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EN RESUMEN:
IMAGEN: CAMBIO DE ACTITUD
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LA IMAGEN
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![Page 52: HETEROGENEIDAD TUMORAL E IMAGEN](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081522/62bb101719753f2aad132208/html5/thumbnails/52.jpg)
PAPEL DE LA IMAGEN
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DIFERENCIAS ENTRE UN CM TN y HER-2+
(Fluorescencia)
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GLIOBLASTOMA ENUN JOVEN DE 36a
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CP metastático: GO, 18F-FDGPET y FDHT-PET
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TUMORES NEUROENDOCRINOS CON
EXPRESION DE RECEPTORES DE
SOMATOSTATINA
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68Ga DOTATOC 18 F FDG
SAME DAY
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TNE BIEN DIFERENCIADOS: (Neuroendocrinology 2018; 106:
274-82)
18F-FDG PET:
- correlación con peor
pronóstico
- correlación con Ki67 y la
inactivación de la vía VHL
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RESPUESTA AL TRATAMIENTO
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Crippa F Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015
18F-FES – FLUORO THYMIDINEEARLY RESPONSE biomarker in breast cancer
uptake after 1st cycle identifies responders ( p 0.001 ) - ( n= 15 )
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Mujer 52 años con CM RE- HER2+; A: múltiples metástasis;
B: tras tratamiento nuevas metástasis
J Nucl Med February 1, 2016 vol. 57 no. Supplement 1 53S-59S
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18F-Fluoroestradiol Tumor Uptake Is Heterogeneous and Influenced by Site of Metastasis in Breast
Cancer Patients. Hilde H. Nienhuis et al. J Nucl Med 2018;59:1212-1218
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¿Qué hemos aprendido de todo lo anterior?
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REFLEXIONES
• El cáncer no es una sola enfermedad, sino un grupo de enfermedades con unas características biológicas conocidas (Hanahan and Weinberg)
• Un tumor en un paciente es más que una enfermedad en ese paciente: es una multitud de enfermedades
• La evolución darwiniana de las mutaciones genéticas y cambios epigenéticos explican la supervivencia de ciertas clonas resistentes a los tratamientos
• El cáncer puede iniciarse de un modo monoclonal, pero en su evolución se hace multiclonal:– El 69% de las metástasis muestran una alta correlación clonal con el primitivo
– El 31% de las metástasis son completamente diferentes del primitivo
• La HETEROGENEIDAD es la principal razón por la que somos incapaces de eliminar todas las células malignas de un tumor. Ella es un PROCESO DINAMICO
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Futuro
1.- trabajo en equipo
2.- conocer la biologia de la enfermedad
3.- aplicar la técnica más adecuada
4.- caracterización biológica del tumor a través de una imagen
5.- sentar las bases para un tratamiento eficaz