Hepatopulmonary and portopulmonary syndromekasl.org/pdf/2009_sts/08.pdf · Portopulmonary...

- 47 -

간폐증후군과 문맥폐고혈압

Hepatopulmonary and portopulmonary syndrome

대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

이 창 형

Abstract

Portopulmonary hypertension (PPHTN) and hepatopulmonary syndrome (HPS) are distinct clinical entities that

may accompany liver disease with significant mortality after orthotopic liver transplantation. In hepatopulmonary

syndrome, patients present with hypoxia secondary to intrapulmonary vasodilatation. In portopulmonary hyper-

tension, there is excessive pulmonary vasoconstriction and vascular remodeling that eventually leads to right heart

failure and death if left untreated. The pathophysiology of these two conditions is not fully understood. Imbalance

in the pulmonary circulation between vasodilators and vasoconstrictors may play a role. In hepatopulmonary syn-

drome, there is excessive nitric oxide (NO), while portopulmonary hypertension there may be excessive endothelin.

These vasoactive substances normally do not enter the pulmonary circulation in significant amounts since they

are cleared by the normal liver. However, if there is excessive production of these vasoactive substances from

the splanchnic circulation, or by the cirrhotic liver, they may find their way into the pulmonary circulation, which

ultimately results in the pulmonary vascular syndromes.

Key words: Portopulmonary hypertension; Hepatopulmonary syndrome; Vasodilators; Vasoconstrictors

서 론

간경변증 환자에서 순환기 및 호흡기 증상을 동반하는 것은 매우 흔한 일이며 약 50~70%에서 호흡

곤란을 호소한다.1 복수나 흉수에 의한 폐실질의 압박이 간경변증에서 경한 저산소혈증의 흔한 원인으

로 생각되나,2 심한 저산소혈증은 심폐질환을 동반하지 않으면 관찰하기 어렵다.3,4

여러 가지 많은 호흡곤란의 원인 중 간경변증에 의한 간문맥압항진증 환자에서 간폐증후군(hepato-

pulmonary hypertension)과 문맥폐고혈압(portopulmonary hypertension)이 폐혈관을 침범하는 중요한 질환

2009년 대한간학회 Single Topic Symposium

- 48 -

Table 1. Proposed m ediators of the hepatopulmo-nary syndrome

VasodilatorsVasodilator prostaglandins Prostacyclin PGE1 PGI2 Vasoactive intestinal peptide (VIP) Calcitonin Glucagon Substance P Nitric oxide Atrial naturetic factor Platelet activating factor Ferritin Estrogens

VasoconstrictorsTyrosine Serotonin Endothelin

Adapted from Krowka, M J, Hepatology 1990;11:138.

으로 생각된다.5 간폐증후군은 폐혈관확장에 의해 동맥혈 가스교환의 장애가 발생하고 문맥폐고혈압은

폐동맥수축(pulmonary arterial constriction)과 재형성(remodeling)이 유발되어 폐동맥압이 증가하는 질환이

다.6

간경변증 환자에서 간폐증후군의 유병률은 4~30% 정도로 알려져 있고,7-10 문맥-폐고혈압은 만성 간

질환자의 2~16%에서 관찰되는데 폐동맥고혈압을 유발하는 다른 원인들이 다 제거되어야 진단할 수 있

다.7 간이식 후 병원 내 사망률은 간폐증후군 환자는 약 16%, 문맥-폐고혈압 환자에서는 36%에서 관찰

된다.11

간폐증후군

간폐증후군은 만성 간질환을 가진 환자에서 실내공기 호흡 시 폐포-동맥산소분압차(AaD02)가 15

mmHg(64세 이상은 20 mmHg) 이상 증가되고 광범위한 폐혈관 확장을 특징으로 하는 질환이며,12,13 폐

혈관 확장은 만성 간질환 환자에서 비교적 흔히 관찰되는 현상으로 간이식을 받은 간경변증 환자의

40% 이상에서 관찰된다.10,14,15 이 중 8~20% 정도에서 산소공급의 장애가 발생하며 간폐증후군으로 진단

된다. 간폐증후군은 주로 간경변증에서 관찰되나 여러 가지 다양한 다른 원인의 간질환에서도 볼 수 있

다.14 간경변증의 심한 정도와 간폐증후군의 발생 빈도 간에 유의한 상관관계는 알려져 있지 않으며 간

경변증의 심한 정도와는 관계없이 발생할 수 있는 것으로 생각된다.16,17 최근 간경변증을 동반하지 않는

문맥압항진증(portal vein thrombosis, Budd-Chiari syndrome 등)18,19과 문맥압항진증이 없는 급만성 간염에

서도 간폐증후군이 발생한 보고도 있다.20,21

1. 병태생리

폐동맥순환 내 모세혈관 확장(microvascular dila-

tation)이 가장 근본적인 병태생리 소견이다.8 이들

변화는 precapillary arteriolar tone 자체만의 감소에

의하던지 혈관신생(angiogenesis), 혈관재형성(remo-

deling) 및 혈관발생(vasculogenesis)등의 추가적인

메커니즘이 부가적으로 영향을 줄 가능성도 있

다.22 발생기전으로는 nitric oxide, prostaglandins,

vasoactive intestinal peptide, calcitonin, glucagons, sub-

stance P 및 antinatriuretic factor 등 혈관확장물질과

수축물질간의 불균형 때문에 생긴다는 가설이 가

장 널리 받아들여지고 있다(표 1). 손상받은 간에

이창형 : 간폐증후군과 문맥폐고혈압

- 49 -

Figure 1. Potential m echanisms in hep-atopulm onary syndrome.(Adapted from Gaines D I, Fallon MB. Hepatopulmonary syndrome. Liver in-ternational 2004;24:397)

서 폐혈관확장물질의 제거 장애, 폐혈관확장물질의 생성 및 혈관수축물질의 억제 등이 관여하는 것으

로 생각된다. 정상적으로 폐실질 내 모세혈관의 직경은 8~15 μm인데 반해서 간폐증후군 환자에서는

15~500 μm까지 확장되어 폐포로부터 비정상적으로 확장된 혈관 내의 가운데에 위치한 적혈구까지 거

리가 멀어져서 산소분자가 효과적으로 적혈구에 도달하지 못하기 때문에 저산소증이 생기는 것으로 생

각된다. 특히 폐혈관에서 분비되는 NO의 증가가 폐혈관 확장의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 생

각된다. 간폐증후군 환자의 호기가스 내의 NO의 농도가 증가되어 있으며23 간이식 후 간폐증후군이 호

전된 후에는 감소하는 것을 관찰할 수 있다.24

간폐증후군 환자에서 폐순환계 내에서 NO(nitric oxide)가 증가되어 있으며25,26 동물모델에서 폐동맥모

세혈관계에서 eNOs(endothelial nitric oxide synthase)와 iNOS(inducible nitric oxide synthase)가 증가되어 나

타나는 것이 확인되었다.27,28 특히 간경변증 환자에서 폐포(pulmonary alveoli)는 NO 분비가 증가되는 가

장 중요한 원천으로 생각되며 폐혈관내피세포(pulmonary endothelial cells)에서는 eNOS의 분비증가가 폐

포대식세포(alveolar macrophage)에서는 iNOS의 분비증가가 관찰된다(그림 1).29

폐혈관의 eNOS의 증가가 pulmonary NO 생성을 증가시키는 가장 주원인이다.27,29-30 간경변증에서의

과역동순환으로 인해 증가된 전단력(shear stress)으로 의해 pulmonary vascular endothelial endothelin B

(ETB) receptor의 발현이 증가하며 간에서 분비가 증가되어 혈중으로 분비된 endothelin-1(ET-1)이 ETB

수용체를 자극하여 eNOS를 증가시켜 NO의 분비를 증가시키는 중요한 메커니즘으로 작용한다.30-33 최근

의 초기보고(preliminary report)에 의하면 담관상피가 간에서 ET-1을 생산하는 중요한 근원으로 알려지

고 있다.34 CBDL(common bile duct ligation) animal에 selective ETB receptor antagonist를 투여하면 폐혈관

내막의 eNOS와 ETB 수용체의 수가 감소하고 간폐증후군은 현저하게 호전된다.35 L-NAME(NG-nitro-


- 50 -

L-arginine methyl ester)으로 NO의 생성을 차단하거나 cyclic GMP의 저해제인 methylene blue를 사용하여

NO의 작용을 차단하면 일시적으로 간폐증후군이 호전될 수 있다.36-38 그러나 최근 L-NAME을 흡인시켜

투여하였을 때 폐혈관 확장을 호전시킬 수 없었다는 연구보고가 있어 NOS에 의한 NO의 증가 외에 다

른 인자가 간폐증후군의 발생에 관여할 가능성이 높게 생각되고 있다.

간경변증에서 생기는 장관내독소혈증(intestinal endotoxemia)은 간폐증후군의 발생에 중요한 역할을

한다.39 간의 mononuclear phagocytic system이 문맥 내의 세균 및 독소를 제거하는데 중요한 역할을 한

다.39 간경변증에서는 간내 혈관저항의 증가로 인해 간세포로 유입되는 문맥혈이 감소한다. 이로 인해

장관의 벽에 부종이 생기고 장의 운동기능과 담즙의 분비가 감소한다. 이런 원인들에 의해 장관 내에

특히 그람음성균의 과대증식이 일어나고 내독소의 산생이 증가한다. 장관벽의 정상적인 점막장벽

(mucosal barrier)의 결함, 정상적인 기능을 하는 간세포와 쿠펴세포의 감소 및 전신문맥단락으로 인해

세균 및 내독소가 혈액으로 유입되어 효과적으로 제거되지 못하고 균혈증/내독소혈증을 유발한다. 내독

소혈증으로 인해 쿠퍼세포로부터 TNF-α가 과분비되는 것이 간폐증후군의 중요한 병태생리기전 중의

하나로 작용한다.39 TNF-α가 폐포에 폐포대식세포(alveolar macrophage)의 축적을 유도하고 iNOS의 분비

를 증가시켜 NO의 폐순환 내 농도를 증가시킨다. CBDL(Common Bile Duct Ligation) 동물에게 결찰(liga-

tion) 직후부터 장내세균전위(bacterial translocation)와 TNF-α 생성을 저해시키기 위해 norfloxacin을 투여

하면 대식세포의 축적을 감소시키고 iNOS의 증가를 막을 수 있다. 이로 보아 TNF-α가 대식세포의 축적

에 관여를 함을 알 수 있다. Phosphodiesterase의 비특이적 억제제인 pentoxiphylline은 세포 내에서 cAMP

의 농도를 증가시키는 역할 외에 대식세포에서 TNF-α의 생성을 저해하여 간폐증후군의 발생을 막거나

심한 정도를 경하게 할 수 있다.40,41

Heme oxygenase에 의해 유도되는 carbon monoxide와 같은 다른 물질들도 폐혈관확장에 관여하며 일

부 환자들에서 NO 억제 후에도 간폐증후군의 호전이 없는 이유를 설명하는데 이용되나 아직 그 작용여

부에 대해서는 확실하게 확립된 상태는 아니다.42

2. 임상증상

간폐증후군의 임상증상은 만성 간질환의 소견과 호흡기 증상을 함께 보인다. 대부분의 연구에서 간

기능부전의 정도를 나타내는 혈청 생화학적 검사 소견이나 Child 분류의 정도와 저산소혈증 또는 단락

의 심한 정도는 항상 비례하는 것은 아니다.43,44

서서히 발생하는 호흡곤란(insidious onset of dyspnea) 특히 운동 시 호흡곤란이 가장 흔한 증상이다.

중력의 작용에 의해서 폐기저부의 확장된 혈관으로 혈류량이 증가함으로서 생기는 편평호흡(Platypnea:

앉거나 선 자세에서 심해지고 누우면 호전되는 호흡곤란)와 직립성저산소혈증(orthodeoxia: 세운 자세에

서 심해지는 저산소혈증)을 관찰할 수 있다.45 직립성저산소혈증은 post-pneumonectomy, recurrent pulmo-

nary emboli, atrial septal defects(including patent foramen ovale) 및 만성 폐질환 등 다른 질환에서도 관찰


- 51 -

할 수 있지만 간폐증후군을 강하게 시사하는 증상이다.46 직립성저산소혈증은 간경변증환자의 약 5% 정

도에서 관찰되고 심한 저산소혈증을 가지는 간폐증후군 환자에서 더 빈도가 높다. 한 연구에 의하면 16

명의 간폐증후군 환자 중 14명(88%)에서 직립성저산소혈증이 관찰되었다고 보고하고 있다.47

거미상 혈관종은 간폐증후군 환자에서 흔히 관찰되는 것을 보고되고 있다. 이 병변은 간폐증후군과

관련된 폐혈관확장의 표지자로 여겨지며 이 병변이 없는 환자에 비해 전신 및 폐혈관의 확장이 더 심하

고 가스교환의 장애가 훨씬 심한 것으로 보고되고 있다.48 거미상 혈관종을 가진 환자에서 폐포-동맥산

소분압차는 20 mmHg로 없는 환자의 8.0 mmHg에 비해 높다. measured shunt fraction(Qs/Qt)도 거미상혈

관종을 가진 환자에서 더 높다(7.1 v.s. 2.0 percent) 그러나 거미상 혈관종은 간폐증후군이 없는 환자에서

도 많은 빈도로 관찰된다.

폐순환혈관계의 광범위한 확장으로 인해 우좌단락, 직립성저산소혈증, 저산소혈증에 대한 폐혈관의

수축 및 저환기부위에 과도한 혈액의 관류가 유발된다.49 100% 산소를 공급하면 혈중 산소농도가 부분

적으로 개선되므로 폐내 혈관확장은 진정한 의미의 해부학적 단락으로 볼 수 없다. 이러한 산소에 대한

부분개선이 생기는 기전은 확산-관류장애(diffusion-perfusion impairment) 또는 폐포-모세혈관 산소불균형

(alveolar-capillary oxygen disequilibrium)으로 생각된다.50

폐내혈관 확장으로 인해 모세혈관의 직경이 커지게 되면 산소분자가 폐포로부터 확장된 혈관의 중심

부까지 확산(diffusion)해 들어가 혈관의 중심부의 혈류를 따라 흐르는 헤모글로빈을 산소화시킬 수가

없다. 그러나 산소의 분압을 높여서 공급하면 추진압력(driving pressure)이 증가하므로 확산장애를 부분

적으로 극복할 수 있다.

3. 진단

일반적으로 간폐증후군은 만성 간질환을 가진 환자에서 실내공기 호흡 시 동맥혈 산소분압이 80

mmHg 이하이면서 폐포-동맥산소분압차가 15 mmHg(64세 이상은 20 mmHg) 이상 증가되어 있고 폐내

혈관확장(IPVDs)이 있으면 진단할 수 있다. 대부분의 간폐증후군을 의심하는 환자에서 만성 간질환(또

는 문맥압항진증)은 이미 동반되어 있으며 폐포-폐동맥 산소분압차의 측정도 동맥혈가스검사로 쉽게

알 수 있으므로 여기에서는 폐내혈관확장을 진단하는 방법에 대해 주로 설명하겠다. 폐내혈관확장을

진단하기 위해 조영증강심초음파(contrast-enhanced echocardiography), 99mTc-MAA(technetium-99m-labeled

macroaggregated albumin)을 이용한 폐관류스캔 그리고 폐혈관조영술(pulmonary arteriography)이 주로 사

용된다.

1) 조영증강심초음파

조영증강심초음파가 폐내혈관확장을 진단하기 위해 주로 사용되는 진단방법이다.51 60~150 μm 크기

의 미세기포(microbubble stream)를 발생시키기 위해 인도사이아닌그린(indocyanine green dye) 혹은 발포

식염수를 정맥주사 후 심초음파를 시행하면 정상인 경우에는 미세기포가 폐모세혈관를 통과하지 못하


- 52 -

므로 우측심장부위에서만 관찰되나 우좌단락이 있으면 좌측심장부위에서도 관찰된다.4

심장 내 단락이 있는 경우에는 조영제를 주사 후 미세기포가 3회의 심박동 내에 좌측심장에서 관찰

되며 폐내단락의 경우에는 3~6회 심장박동 후 좌측심장에서 관찰되는 것으로 단락의 위치를 감별할 수

있다. 38명의 간이식대기자를 대상으로 심장초음파를 시행한 전향적 연구에서 13.2%의 환자에서 폐내

혈관확장을 관찰할 수 있었다.2 일부 정상산소혈증(normoxemic) 환자에서 심장초음파에서 관찰되는 좌

우단락 소견으로 보아 전형적인 저산소혈증을 발생시키지 않은 상태의 무증상의 폐내혈관확장이 있음

을 시사하고 있다. 경식도심초음파(Transesophageal echocardiography)를 사용하면 좌심방으로 유입되는

페정맥에서 미세기포를 직접적으로 관찰함으로서 폐내혈관확장을 보다 정확하게 확인할 수 있다.52

심장초음파상 우심방의 용적은 간폐증후군을 진단하는데 도움을 줄 수 있다. 우심방의 용적이 50 mL

이상이면 민감도 86%, 특이도 81%의 확률로 간폐증후군을 진단할 수 있다.53

2) 폐관류스캔

99mTc-MAA은 직경 20 μm 이상의 대응집알부민(macroaggregated albumin)를 사용하는데 정상적으로

이들은 직경이 8~15 μm인 폐모세혈관을 통과하지 못하지만 단락이 있는 경우에는 단락을 통해서 전신

순환으로 유입되기 때문에 동위원소가 신장 또는 뇌에 흡수되는 소견을 보인다.54,55

3) 폐혈관조영술

폐혈관조영술은 침습적이며 폐내혈관확장을 진단하는데 민감도가 낮기 때문에 선별검사로는 유용성

이 떨어진다. 폐색전증 또는 폐동맥고혈압 등 저산소혈증의 다른 원인을 배제하는데 유용하다. 간폐증

후군의 폐혈관조영술에서는 혈관의 양상에 따라 미만형(type 1)과 국소형(type 2)으로 나눌 수 있다.47

극소 미만형(minimal diffuse type)은 폐혈관 조영술상 그물눈모양의 혈관이 미만성으로 퍼져있는 양상

으로 나타나고 100% 산소흡입을 하면 증상의 호전을 볼 수 있다. 진행성 미만형(advanced diffuse type)은

범발성 스폰지모양의 폐혈관 이상을 보이며 100% 산소흡입에 반응이 없다. 국소형은 드물게 나타나는

데 작고 불연속적인 국소적인 동-정맥교통으로 인해 생기며 100% 산소흡입에 반응이 좋지 않다.

4) 흉부영상진단

흉부단순촬영에서 특징적인 양상을 보이는 것은 드문데 일부 환자에서 양쪽 폐하부에 간질성음영이

증가되는 소견을 볼 수 있으며 간혹 간질성 폐질환으로 오진되기도 한다. 고해상 흉부전산화단층촬영

(high-resolution computed tomography)이 새로운 진단방법으로 사용되고 있다. 한 연구에 의하면 고해상

전산화흉부단층촬영상 관찰되는 폐미세혈관의 확장정도와 가스교환의 장애정도가 관련성이 있게 나타

나며 혈관확장의 정도를 비침습적으로 측정할 수 있다고 하였다.56 알부민-미세기포복합체(human serum

albumin-air microbubble complex)를 사용하여 심초음파로 측정한 폐내전이시간(pulmonary transit time)을

이용하여 간폐증후군 환자에서 가스교환의 장애정도를 측정할 수 있다는 연구보고도 있다.57


- 53 -

Table 2. Categories of treatm ent of the hepatopulmonary syndrom e

Treatment Efficacy for im proving gas exchange in the hepatopulm onary syndrome

Physically occlude IPVD s

Spring coil embolization Modest if technically possible

O ppose circulating vasodilators

Octreotide (som atostatin analog) Variable

Nitric oxide synthase inhibitors Variable

Indom ethacin Poor

Im prove V/Q m atching

Almitrine bismesylate Slight

Treat underlying liver disease

Chem otherapy and corticosteroids Helpful in one patient

Liver transplantation Moderately good but variable response

O ther (m iscellaneous)

Methylene blue Helpful in one patient

Allium sativum (garlic) Variable

Propranolol None

Plasma exchange None

Sympathomimetics None

Adapted from Lange, PA, Stoller, JK, Ann Intern M ed 1995;122:521.

5) 폐기능검사

폐기능검사의 이상 소견은 간폐증후군 환자에서 비교적 흔히 볼 수 있으며 간폐증후군에만 나타나는

특징적인 소견은 아니다(largely nonspecific).58

6) 폐활량측정(Spirometry)

폐쇄성 또는 구속성폐질환(obstructive or restrictive lung disease)을 동반하고 있지 않는 간폐증후군 환

자는 대개 폐활량측정에서는 전폐용량(total lung capacity) 및 호기유속(expiratory flow rates)은 정상이다.

7) 폐확산능검사(Diffusing capacity)

Carbon monoxide에 대한 폐확산능(DLCO)은 간폐증후군 환자에서 경도에서부터 매우 심한 정도의 장

애를 나타낸다.58 한 연구에서는 간폐증후군 환자의 15~18%가 폐확산능의 예측치의 약 80% 이하로 나

타났다고 보고하고 있다.47 그러나 이 검사 소견은 간폐증후군에만 볼 수 있는 특징적인 소견은 아니다.

4. 치료

여러 가지 치료방법이 간폐증후군 환자의 가스교환과 저산소혈증을 치료하기 위해서 사용된다(표 2).

현재 간이식이 간폐증후군 환자의 심한 그리고 치료에 반응하지 않는 저산소혈증을 치료하는 가장 효


- 54 -

과적인 방법으로 생각된다.51

1) 내과적 치료(Medical therapy)

여러 가지 약물적 치료가 시도되었지만 현재까지 동맥혈 산소화(oxygenation)와 단락을 효과적으로

개선시키는 것은 아직 없다. 교감신경흥분제(sympathomimetic agents), 알미트린(almitrine bismesylate), 인

도메사신(indomethacin), 소마토스타틴 유도체(somatostatin analogues)와 혈장교환술(plasma exchange) 등이

간폐증후군의 치료에 사용되었지만 큰 효과는 볼 수 없었다.5,38,51,59

간폐증후군을 가진 두 명의 어린이에게 아스피린을 사용하였을 때 동맥혈 산소화가 증가되었다는 보

고가 있다.60 마늘분말(garlic powder)을 최소 6개월 이상 15명의 간폐증후군 환자에게 투여하였을 때 6명

(40%)에서 동맥혈 산소분압이 10 mmHg 이상 상승하였으며 1명의 환자는 1년 6개월 후 저산소혈증이

치료되었다.61 Soluble guanylate cyclase 억제제인 메틸렌블루(methylene blue)를 정맥주사하여 NO의 작용

을 억제시켰을 때 8명의 환자에서 동맥혈 산소화를 일시적으로 호전시킬 수 있었다.37

NOS 억제제인 L-NAME을 흡입제로 사용하여 동맥혈 산소분압과 운동능력의 향상을 관찰할 수 있었

다는 증례보고가 있다.37 반면 효과가 없었다는 보고도 있다.38 또한 curcumin, terlipressin 및 methylene

blue 등을 사용하여 NO를 억제하였을 때 저산소혈증과 직립성저산소혈증을 더 악화시켰다는 다른 증례

보고도 있다.62 Norfloxacin을 사용한 간폐증후군 환자에서 동맥혈산소분압을 개선시킬 수 있었다는 증

례보고도 있다.63 NOS 억제제인 Pentoxifylline은 동물실험에서 potential therapy로 생각되어지고 있다.41

간폐증후군은 문맥압항진증과 관련되어 발생하므로 TIPS를 시행하여 문맥압항진증을 개선시켜주면

간폐증후군의 치료에 효과가 있을 것으로 생각된다. 실제로 간폐증후군환자에서 경경정맥간내 문맥전

신순환단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)을 시행 후 가스교환의 호전을 보였다는

증례보고들이 있다.64-67 그러나 동맥혈 산소화의 개선을 볼 수 없었다는 보고도 있고 TIPS 후에 심해지

는 과역동순환에 의해 폐혈관의 확장이 오히려 심해져 간폐증후군을 악화시킬 수도 있으므로 간폐증후

군의 치료에 공식적으로 권장되지 않는다.51,68

2) 간이식(Liver transplantation)

미국간학회의 간폐증후군에 대한 Practice Guidelines에서도 즉시 간이식이 가능한 센터로 이송 후 간

이식에 대한 evaluation을 시행하도록 권고하고 있다.69 간폐증후군의 치료에 간이식의 유용성을 평가한

무작위대조연구는 아직까지 시행되지 않았다. 간이식 전후에 심장 및 호흡기에 대한 평가를 시행한 74

명의 환자를 대상으로 한 관찰연구에서 가스교환의 개선은 대부분에서 관찰할 수 있었다.70 간이식 전

에는 50%의 환자에서 비정상적인 폐포-동맥산소분압차를 볼 수 있었고 30%에서 저산소혈증이 있었으

나 이식 후에는 현저한 호전을 보였다. 그러나 이식 후에도 DLCO는 호전이 관찰되지 않았다. DLCO 장

애는 저산소혈증과는 다른 기전에 의한 것일 가능성이 많으며 무증상의 폐혈관 변화는 지속적으로 유

지되고 있음을 시사한다.71

간폐증후군으로 간이식을 시행한 24명의 환자들을 대상으로 한 전향적 관찰연구에서 7명(29%)이 수


- 55 -

술 후 10주 내에 조기 사망하였다.72 나머지 환자들은 최소한 1년 이상 생존하였다. 조기 사망에 관련한

인자로는 수술 전에 실내공기 흡입상태에서 동맥혈 산소분압이(PaO2) 50 mmHg 이하이며 수술 전 단락

분율(shunt fraction)이 20% 이상이었다. 간이식 수술 후의 지연회복과 심해지는 저산소혈증 역시 생존율

을 줄이는데 관여하였다. 간폐증후군 환자에서 간이식 후 1년 생존율이 71%인 것은 간폐증후군이 없는

환자의 일반적인 1년 생존율이 90%인 것을 감안하면 매우 낮은 생존율로 생각된다. 다기관 후향적 연

구에서도 32명의 간폐증후군 환자를 간이식하였을 때 수술 후 병원 내(in hospital) 사망률이 16%(5/32

patients)로 매우 높았다고 보고하고 있다.73

비슷한 정도의 간질환 severity를 가진 간폐증후군 환자를 대상으로 간이식술을 시행한 경우에 시행하

지 않은 환자보다 의미 있는 생존율을 나타내고 있다.74 일부 연구에서는 간이식 후 단락분율과 저산소

혈증의 개선이 수일 내에 일어난다고 보고하고 있지만 다른 연구에서는 2~14개월간 서서히 개선된다고

보고하고 있다.74-77 간이식 후 저산소혈증의 개선이 지연되어 나타나는 것은 NO에 의한 혈관확장보다는

혈관재형성(vascular remodeling) 또는 폐내단락(intrapulmonary shunt)이 가스교환의 장애를 유발하는 주요

원인인 것을 시시하나 이러한 주장을 뒷받침할 데이터는 아직 부족한 실정이다.78,79

문맥폐고혈압

문맥폐고혈압은 문맥압항진증을 가진 환자에서 폐동맥고혈압을 유발하는 다른 원인이 없이 폐동맥

고혈압을 가진 경우를 말한다.51 폐동맥고혈압은 우심장 도관삽입 후 측정하였을 때80 평균 폐동맥압

(mean pulmonary artery pressure, mPAP)이 안정 시에 25 mmHg 이상이고, 운동 시에 30 mmHg 이상이면서

좌심실 확장기말 압력(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)이 15 mmHg 이하이고 폐혈관저항(pul-

monary vascular resistance)이 240 dynes-1 cm-5로 증가하는 3가지 기준을 모두 만족하는 경우를 말한다.

문맥폐고혈압은 40~50대에 호발하며 남녀 간의 발생빈도의 차이는 보이지 않는다. 17,901명의 간경변

증 환자를 부검한 결과 폐동맥고혈압에 합당한 조직학적 변화 소견이 0.7%에서 관찰되었으며81 간문맥

압항진증을 동반한 507명의 환자를 대상으로 전향적 관찰을 한 결과 2%에서 폐동맥고혈압을 관찰할 수

있었다.82 일부 연구에서 간이식을 위해 검사 중인 말기 간경변 환자에서 폐동맥고혈압의 유병률이 3.5~

16.1%로 매우 높게 나타났다고 보고하고 있어83-88 심한 간경변을 가진 환자에서 문맥폐고혈압의 발생이

더 높은 발생빈도를 보이는 것으로 생각된다.

문맥폐고혈압의 발생에는 간문맥압항진증이 필수요건이다. 문맥압항진증을 동반하지 않는 만성간질

환에서는 문맥폐고혈압을 유발하지 않는다. 문맥폐고혈압을 유발하는 문맥압항진증의 원인으로는 간경

변증, 문맥혈전증, 간정맥경화증(hepatic vein sclerosis), 선천성문맥순환이상(congenital portal circulation

abnormalities) 및 간경변증을 동반하지 않은 문맥주변부섬유화(periportal fibrosis) 등이 있다.89,90


- 56 -

Figure 2. Possible pathogenetic mechanisms leading to porto-pulmonary hypertension.(Adapted from Budhiraja R, Hassoun PM. Portopulmonary hypertension. Chest 2003;123: 562)

1. 병태생리

여러 가지 가설들이 제시되고 있지만 문맥폐고혈압의 원인은 아직까지 정확하게 알려져 있지 않다.

과역동순환으로 인해 폐순환으로의 혈류의 유입이 증가되고 그로 인해 증가된 전단력(shear stress)이 혈

관내막의 손상을 유발하는 것을 시작으로 문맥폐동맥고혈압의 특징적인 혈관병변을 유발하는 일련의

경로가 시작된다(그림 2). 그러나 전단력이 증가되어 있는 모든 환자에서 실제 문맥폐고혈압이 발생하

지는 않으므로 전단력의 증가에 부가적인 인자들이 함께 작용하여야만 혈관손상이 시작되는 것으로 생

각된다. 부가적인 인자로는 혈관활동성을 유발하는 호르몬, 유전적 소인 및 환경적인 손상 등이 관여할

것으로 추측된다.

정상적으로 간에서 대사되어야 하는 호르몬(hormonal substance)이 문맥전신단락으로 통해서 폐혈관순

환계 내로 유입되어 문맥폐고혈압을 유발한다는 가설이 널리 받아들여지고 있다.91 여기에 관여하는 호

르몬들로는 serotonin, interleukin-1, endothelin-1, glucagon, secretin, thromboxane B2, and vasoactive intestinal

peptide 등이 있다.89,92-94 이들 호르몬들은 문맥압항진증 환자의 하대정맥 또는 우심실에서 채취한 혈액

에서 증가되어 있다. Serotonin은 평활근의 증식과 비대를 유도하는 역할95을 하는데 문맥폐고혈압의 발

생에 관여하는 것으로 알려져 있다.93 정상적인 상태에서는 간에서 serotonin을 대사시키므로 폐에 도달

할 수가 없으나 간의 대사기능에 장애가 있거나 문맥전신단락이 발생한 경우에는 높은 농도의 serotonin

이 폐순환으로 유입될 수 있다. 문맥폐고혈압 환자의 폐에서 serotonin transporter인 5-HTT의 발현과 활

성이 증가되어 있음이 알려져 있다.96


- 57 -

문맥압항진증에서는 강력한 혈관수축제이면서 평활근 유사분열(smooth muscle mitogen)의 작용이 있

는 ET-1의 생성이 간, 장관 및 비장에서 증가하는 것으로 알려져 있다.97,98 문맥폐고혈압을 가진 비대상

성 간경변환자에서 ET-1(endothelin-1)의 농도가 문맥폐고혈압이 없는 환자에 비해 유의하게 높다.88 두

개의 증례보고에서 비특이적 ETA/ETB 수용체 차단제인 bosentan을 사용하였을 때 문맥폐고혈압 환자의

폐동맥압과 문맥압이 감소하는 것으로 보아 ET-1의 증가가 문맥폐고혈압의 발생에 관여한다고 생각된

다.99,100

유전적소인(genetic predisposition)이 발생에 관여하는 것으로 생각된다. 일부 가족성폐동맥고혈압에

관여하는 유전자는 chromosome 2(locus 2q33)에 위치하고 있으며 bone morphogenetic protein receptor type

II(BMPR2)의 기능에 결함을 초래한다. 이러한 결함이 문맥폐고혈압을 유발하는 것과 관련이 있을 것으

로 생각된다.101-104

문맥혈류 내의 혈전이 문맥전신단락을 통해 폐순환으로 유입되어 폐동맥고혈압을 유발할 수 있는 것

으로도 생각된다.105,106 그러나 대규모 부검을 시행한 연구에서 문맥혈관과 폐혈관계에 동시에 유의한

혈전이 존재하는 것을 관찰할 수는 없었으며 일부 문맥폐고혈압에서 관찰되는 폐동맥의 혈전은 조직병

리학적 양상으로 보아 폐동맥자체에서 생긴 것으로 생각된다.107

2. 병리 소견

문맥폐고혈압과 특발성폐동맥고혈압 환자에서 폐의 조직병리학적 소견은 차이가 없으며 혈관수축

(vasoconstriction), 폐동맥벽의 근육층의 재형성(remodeling of the muscular pulmonary artery walls) 및 in

situ thrombosis 등을 관찰할 수 있다.106,108 초기에 관찰되는 폐동맥의 중막비후(medial hypertrophy)는 잠

재적으로 가역적인 형태이지만 질환이 진행하면서 점차 폐동맥병증(pulmonary arteriopathy)의 구성요소

로 된다. Pulmonary arteriopathy는 두 가지 아형(subtypes)으로 나눌 수 있다. 얼기형성폐동맥병증(plexo-

genic pulmonary arteriopathy)은 중막비후, 내막섬유화(intimal fibrosis)와 혈관의 전층을 침범하는 병변이

특징이며 혈전성폐동맥병증(thrombotic pulmonary arteriopathy)은 중막비후, 혈전 및 편재성의(eccentric)

결이없는(nonlaminar) 내막섬유화를 특징으로 한다. 혈전은 주로 색전(emboli)보다는 폐자체 내에서 유래

한 것으로 생각된다. 각 아형은 같은 질환의 다른 병기인지 또는 손상에 대한 반응의 차이인지는 확실

하지 않다.89

3. 임상증상

대부분의 문맥폐고혈압 환자들은 문맥압항진증과 폐동맥고혈압의 임상적인 소견을 모두 가지고 있

다. 일부 환자에서는 호흡기 증상 없이 문맥압항진에 의한 증상만 가진 경우도 있으나82 문맥압항진증

의 증상이 없이 폐동맥고혈압의 증상만 나타내는 경우는 매우 드물다. 문맥압항진증의 증상은 대개 폐

동맥고혈압의 증상보다 선행하는데 문맥압항진증에 의한 첫 증상 발현 후 폐동맥고혈압 증상의 발현까


- 58 -

지는 2년에서 15년 정도 간격이 있다.91,109

폐동맥고혈압에 의한 증상으로는 운동 시 호흡곤란, 흉통, 피로감, 객혈 및 기좌호흡(orthopnea) 등이

흔히 나타난다.109 이학적 검사상 제2심음의 pulmonic component의 증가, 수축기 잡음 및 부종을 흔히 관

찰할 수 있다. 30명의 문맥폐고혈압, 30명의 특발성폐동맥고혈압 및 30명의 만성간질환만 가진 간이식

대기자를 비교한 후향적 연구110 결과 문맥폐고혈압 환자에서 평균 폐동맥압은 특발성폐동맥고혈압과

비슷한 정도로 상승되어 있었으나 전신혈관저항의 감소와 심박출계수(cardiac index)의 증가 등은 만성

간질환만 단독으로 가진 환자와 비슷하게 나타났다.110 삼첨판폐쇄부전증이 있는 경우 호기 시 증가하는

수축기 잡음을 흉골좌연에서 청진할 수 있다.

우심실 부전 소견으로 의존성 함요부종(dependent pitting edema)을 관찰할 수 있다. 흉부방사선사진

(chest radiograph)상 대부분의 환자에서 뚜렷한 폐동맥과 심비대의 소견을 관찰할 수 있다. 대부분의 환

자의 심전도검사에서는 우심실비대, 우측축편위(right axis deviation) 및 우각차단(right bundle branch

block)의 소견을 볼 수 있다. 한 연구에서는 단지 4%의 환자에서만 정상 심전도 소견을 보였다고 보고

하고 있다.109

4. 진단

진단에 이용되는 방법으로는 심초음파, 심전도, 흉부방사선사진 또는 흉부전산화단층촬영, 폐기능검

사, 다원수면검사(polysomnography), 폐환기관류검사(ventilation-perfusion scanning), 폐동맥조영술, 자가면

역항체검사, HIV검사 및 간기능검사(liver function test) 등이 이용된다.111 환자의 병력과 신체검사의 소

견에 따라 진단에 사용할 검사의 우선순위가 결정된다. 특발성 폐동맥고혈압은 폐동맥고혈압을 유발할

수 있는 여러 기질질환을 제외함으로서(diagnosis of exclusion) 진단할 수 있다. 폐동맥고혈압의 확진과

심한 정도를 평가하기 위해서는 우심장 도관삽입이 필수적이다. 문맥폐고혈압이 의심되는 경우에는 도

관 삽입 중에 폐색간정맥압(hepatic venous wedge pressure)을 측정하여 문맥압항진증의 심한 정도도 함께

검사할 수 있다.

문맥폐고혈압은 문맥압항진증을 가진 환자에서 평균폐동맥압, 폐혈관저항과 경폐간압력차(trans-

pulmonary pressure gradient)가 증가되어 있으며 폐동맥고혈압을 유발하는 다른 원인이 발견되지 않으면

진단을 할 수 있다. 폐동맥압의 정도에 따라 경증(systolic PAP 30 to 44 mmHg), 중등도(systolic PAP 45

to 59 mmHg) 및 중증[severe PAH(systolic PAP >60 mmHg)] 폐동맥고혈압으로 나눌 수 있다.

5. 치료

1) 항응고제(anticoagulation)

정맥내저류(venous stasis), 느려진 폐혈류(slowed pulmonary blood flow) 및 우측심장비대는 특발성폐동

맥고혈압과 문맥폐고혈압 모두에서 제자리 폐혈관혈전증(in situ pulmonary vascular thrombosis)과 혈전색


- 59 -

전증질환(thromboembolic disease)의 위험도를 증가시킨다.112 특발성폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 여

러 연구보고에서 항응고치료는 생존율을 증가시킨다.113-115 문맥폐고혈압 환자에 대한 연구보고는 아직

없지만 금기증이 없다면 특히 우심실 부전으로 인해 심박출량이 감소된 환자에서는 항응고제 치료가

필요할 것으로 사료된다.

2) 진보적 치료법(Advanced therapy)

혈관확장(vasodilation), 혈관성장(vascular growth) 및 혈관재형성(remodeling)에 대한 진보적 치료가 시

도되고 있다.112,116,117 Epoprostenol, bosentan, sildenafil 및 iloprost이 현재 시도되고 있는 약물이지만 아직

까지 증례보고 수준이거나 소규모 관찰연구의 단계로 특정치료(specific treatment)를 위한 충분한 근거자

료는 아직 부족한 실정이다.

일반적으로 NYHA 또는 WHO functional class II, III, or IV인 경우에는 이러한 진보적 치료법의 적응

증이 될 수 있다. 순수 혈관확장제는 전신혈관확장과 우심실충만(right ventricular filling)의 감소를 유발

하여 심한 저혈압을 유발할 수 있으므로 사용하지 않는 것이 좋다. 문맥폐고혈압 환자들은 대개의 만

성 간질환 환자에서 가지고 있는 낮은 전신혈관저항으로 인해 이런 부작용이 매우 민감하게 유발될

수 있다.

(1) Epoprostenol

Epoprostenol(prostacyclin, Flolan)은 강력한 혈소판응집억제 및 항증식성기능을 가지고 있어 운동허용

능(exercise tolerance)을 증가시키며 생존율을 향상시키는 것으로 알려져 있다.118-122 Epoprostenol을 지속

적으로 정맥주입하면 혈행역학(hemodynamics)과 운동능(exercise performance)을 개선시키므로 간이식 때

까지 가교치료(bridge treatment)의 역할을 할 것으로 기대된다.123-127 문맥폐고혈압을 가진 7명의 환자에

게 지속적인 epoprostenol 정맥주사를 시행하였을 때 1년 후 모든 환자에서 New York Heart Association

(NYHA) functional class가 개선되었다.123 또한 운동시간, 평균폐동맥압 및 폐혈관저항이 치료 전에 비해

현저히 개선되었다.

14명의 진행성간질환 환자와 중등도 이상의 폐동맥고혈압(defined as a mPAP >35 mmHg)을 가진 환

자에게 epoprostenol을 투여하였을 때 평균 폐동맥압의 감소, 폐혈관저항의 감소 및 심박출량의 증가를

볼 수 있었다.124 epoprostenol는 턱관절통, 설사, 발진, 관절통 및 심박출량 증가 등의 부작용을 유발한

다.112,128 심각한 합병증으로는 감염, 혈전, 심장수축력이상 및 비장기능항진 등이 있다.129

(2) Bosentan

Bosentan은 경구용 endothelin 수용체 길항제로 18명의 심한 문맥폐고혈압에 3년간 사용하였을 때 1,

2, 3년 생존율이 각각 94, 89 및 89%였다.130 11명의 심한 문맥폐고혈압을 가진 환자를 대상으로 bosentan

을 1년간 사용한 다른 연구에서 치료 전에 비해 운동능력의 향상이 있었고, 폐혈관저항은 감소하였다.

약 10%에서 간독성을 유발할 수 있으므로 bosentan 사용 중에는 간기능을 주의 깊게 모니터하여야 한다.


- 60 -

(3) Sildenafil

경구용 phosphodiesterase 억제제인 sildenafil 50 mg을 14명의 중등도 또는 중증문맥폐고혈압 환자에게

하루 3회 사용하였을 때 3개월 후 평균폐동맥압과 폐혈관저항이 치료 전에 비해 감소하였고 치료 3개

월 및 1년 후의 six minute walking distance가 개선되었다.131

(4) Iloprost

Prostacyclin 유사체로 흡입제 또는 정맥주사로 사용하였을 때 효과가 있음이 보고되고 있다. 13명의

중증 문맥폐고혈압 환자에게 iloprost 흡입제를 3년까지 사용한 결과 1, 2, 3년 생존율이 각각 77, 62,

46%로 나타났다.130

3) 간이식(liver transplantation)

간이식을 문맥폐고혈압 환자에게 시행하였을 때 폐동맥고혈압이 완전히 또는 부분적으로 호전되었

다는 보고들이 있다.126,127,132,133 폐동맥고혈압의 심한 정도가 간이식 후의 예후에 미치는 영향에 대해서

는 아직 제한적인 연구결과만 있지만 중증 폐동맥고혈압(systolic PAP >60 mmHg)는 주술기 위험도

(perioperative risk)를 높이고 임상적인 예후가 나쁜 것으로 보고되고 있다. 그러나 경증 및 중등증의 폐

동맥고혈압은 수술 후 사망률에 영향을 주지 않는다.83-86,134 1205명의 간경변증을 가진 환자를 대상으로

한 후향적 연구결과, 폐동맥고혈압이 없는 환자, 경증의 폐동맥고혈압(systolic PAP 30 to 44 mmHg), 중

등도 폐동맥고혈압(systolic PAP 45 to 59 mmHg) 및 중증폐동맥고혈압[severe PAH(systolic PAP >60

mmHg)]의 간이식후 3년 사망률은 각각 28, 33, 35 및 71%로 보고되고 있다.83

4) 경경정맥간내문맥전신순환단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS)

TIPS는 문맥폐고혈압 치료에 도움이 되지 않고 오히려 나쁜 영향을 미친다.135 TIPS 시행 후 전부하

(preload)가 증가하여 심박출량이 증가되는 반면 전신혈관저항은 감소한다. 이로 인해 과역동적 상태에

있는 좌심실(hyperdynamic left ventricle)의 확장기 기능이상(diastolic dysfunction)을 유발하여 pulmonary

capillary occlusive pressure를 증가시켰다는 보고가 있다.136 그러므로 문맥폐고혈압을 가진 간경변증 환

자 중 저항성복수 또는 재발하는 정맥류 출혈을 위해 TIPS를 고려할 때도 문맥폐고혈압에 미칠 위험도

와 합병증 치료에 대한 이득을 잘 고려하여 결정하여야 한다.

6. 예후

문맥폐고혈압 환자의 예후는 불량하다. 49명의 문맥폐고혈압 환자의 평균 생존율은 15개월이었고 약

물치료를 하지 않았을 경우 6개월 사망률이 약 50%였다.109 주사망원인은 우심부전(right heart failure)과

감염이었다. 조기진단과 치료가 임상경과를 호전시키는지에 대한 여부는 아직 불분명하다. 다만 일부

데이터에서 epoprostenol과 간이식이 환자의 치료에 도움을 줄 수 있는 것으로 생각된다.


- 61 -

참고문헌

1. Sood G, Fallon MB, Niwas S, Tutton T, Van Leeuwen DJ, Bloomer JR, et al. Utility of a dysp-

nea-fatigue index for screening liver transplant candidates for hepatopulmonary syndrome(abstract).

Hepatology 1998;28:2319.

2. Naeije R, Melot C, Hallemans R, Mols P, Lejeune P. Pulmonary hemodynamics in liver cirrhosis.

Semin Respir Med 1985; 7:164-171.

3. Krowka MJ, Cortese DA. Pulmonary aspects of liver disease and liver transplantation. Clin Chest Med

1989; 10:593-616.

4. Lange PA, Stoller JK. The hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 1995; 122:521-529.

5. Fallon MB, Abrams GA. Pulmonary dysfunction in chronic liver disease. Hepatology 2000;32:859-865.

6. Budhiraja R, Hassoun PM. Portopulmonary hypertension: a tale of two circulations. Chest 2003;123:

562-576.

7. Dollinger MM. Pulmonary complication in liver disease. Scheiz Rundsch Med Prax 2006;95:1539-1542.

8. Krowka MJ, Tajik AJ, Dickson ER, Wiesner RH, Cortese DA. Intrapulmonary vascular dilatations

(IPVD) in liver transplant candidates: screening by two-dimensional contrast-enhanced echocardio-

graphy. Chest 1990;97:1165-1170.

9. Stoller J, Lange P, Westveer M, Carey W, Vogot D, Henderson M. Prevalence and reversibility of the

hepatopulmonary syndrome after liver transplantation-the Cleveland Clinic experience. West J Med

1995;163:133-138.

10. Abrams GA, Jaffe CC, Hoffer PB, Binder HJ, Fallon MB. Diagnosis utiliy of contrast echocardiography

and lung perfusion scan in patients with hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1995;109:1283-

1288.

11. Stoller JK, Mooodie D, Schiavone WA. Reduction of intrapulmonary shunt and resolution of digital

clubbing associated with primary biliary cirrhosis after liver transplantation. Hepatology 1990;11:54-58.

12. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syn-

drome. Lancet 2004; 363:1461-1468.

13. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Current concepts in diagnosis and therapeutic

considerations. Chest 1994;105:1528-1537.

14. Schenk P, Fuhmann V, Madl C, Funk G, Lehr S, Kandel O, et al. Hepatopulmonary syndrome: preva-

lence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences.

Gut 2002;51:853-859.

15. Martinez G, Barbera J, Visa J, Rimola A, Paré J, Roca J, et al. Hepatopulmonary syndrome in candi-

dates for liver transplantation. J Hepatol 2001;34:756-758.

16. Abrams GA, Nanda NC, Dubovsky EV, Krowka MJ, Fallon MB. Use of macroaggregated albumin lung

perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach. Gastroenterol 1998;114:305-

310.

17. Whyte M, Hughes J, Peters A, Ussov W, Patel S, Burroughs AK. Analysis of intrapulmonary right to

left shunt in hepatopulmonary syndrome. J Hepatol 1998;29:85-93.

18. De BK, Sen S, Biswas PK, Sanyal R, Jumdar DM, Biswas J. Hepatopulmonary syndrome in inferior

vena cava obstruction responding to cavoplasty. Gastroenterology 2000;118:192-196.

19. Gupta D, Vijaya DR, Gupta R, Dhiman RK, Bhargava M, Verma J, et al. Prevalence of hepatopulmo-

nary syndrome in cirrhosis and extrahepatic portal venous obstruction. Am J Gastroenterol 2001;


- 62 -

96:3395-3399.

20. Regev A, Yeshurun M, Rodriguez M, Sagie A, Neff GW, Molina EG, et al. Transient hepatopulmonary

syndrome in a patient with acute hepatitis A. J Viral Hepat 2001;8:83-86.

21. Teuber G, Teupe C, Dietrich C, Caspary WF, Buhl R, Zeuzem S. Pulmonary dysfunction in non-cir-

rhotic patients with chronic viral hepatitis. Eur J Intern Med 2002;13:311-318.

22. Gomez F, Barbera J, Roca J, Burgos F, Gistau C, Roderiguez-Roisin R. Effects of nebulized NG-ni-

tro-L-arginine methyl ester in patients with hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2006;43:1084-1091.

23. Dinh-Xuan AT. Endothelial modulation of pulmonary vascular tone. Eur Resir J 1992;5:757-762.

24. Rolla G, Brussino L, Colagrande P. Exhaled nitric oxide and impaired oxygenation in cirrhotic pa-

tients before and after liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129:375-378.

25. Cremona G, Higenbottam TW, Mayoral V, Alexander G, Demoncheaux E, Borland C, et al. Elevated

exhaled nitric oxide in patients with hepatopulmonary syndrome. Eur Respir J 1995;8:1883-1885.

26. Rolla G, Brussino L, Colagrande P, Dutto L, Polizzi S, Scappaticci E, et al. Exhaled nitric oxide and

oxygenation abnormalities in hepatic cirrhosis. Hepatology 1997;26:842-847.

27. Fallon MB, Abrams GA, Luo B, Hou Z, Dai J, Ku DD. The role of endothelial nitric oxide synthase

in the pathogenesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1997;113:606-614.

28. Nunes H, Lebrec D, Mazmanian M, Capron F, Heller J, Tazi KA, Zerbib E, et al. Role of nitric oxide

in hepatopulmonary syndrome in cirrhotic rats. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:879-885.

29. Zhang J, Ling Y, Luo B, Tang L, Ryter SW, Stockard CR, et al. Analysis of pulmonary heme oxygen-

ase-1 and nitric oxide synthase alterations in experimental hepatopulmonary syndrome. Gastroenterol-

ogy 2003;125:1441-1451.

30. Luo B, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 in the rat bile duct ligation model of hepatopulmonary

syndrome: correlation with pulmonary dysfunction. J Hepatol 1998;29:571-578.

31. Luo B, Liu L, Tang L, Zhang J, Stockard CR, Grizzle WE, et al. Increased pulmonary vascular endo-

thelin B receptor expression and responsiveness to endothelin-1 in cirrhotic and portal hypertensive

rats: a potential mechanism in experimental hepatopulmonary syndrome. J Hepatol 2003;38:556-563.

32. Tang L, Luo B, Patel RP, Ling Y, Zhang J, Fallon MB. Modulation of pulmonary endothelial endothe-

lin B receptor expression and signaling: implications for experimental hepatopulmonary syndrome. Am

J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;292:L1467-1472.

33. Zhang M, Luo B, Chen SJ, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 stimulation of endothelial nitric ox-

ide synthase in the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome. Am J Physiol 1999;277:G944-952.

34. Luo B, Tang L, Zhang J, Ling Y, Stockard C, Grizzle WE, et al. Biliary epithelial derived endothe-

lin-1: an endocrine mediator of experimental hepatopulmonary syndrome. Hepatol 2004;40:214A.

35. Ling Y, Zhang J, Luo B, Song D, Liu L, Tang L, et al. The role of endothelin-1 and the endothelin

B receptor in the pathogenesis of experimental hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2004;39:1593-

1602.

36. Rolla G, Bucca C, Brussino L. Methylene blue in the hepatopulmonary syndrome. N Engl J Med

1994; 331:1098.

37. Brussino L, Bucca C, Morello M, Scappaticci E, Mauro M, Rolla G. Effect on dyspnoea and hypoxemia

of inhaled NG-nitro-L-arginine methyl ester in hepatopulmonary syndrome. Lancet 2003;362:43-44.

38. Schenk P, Madl C, Rezale-Majd S, Lehr S, Muller C. Methylene blue improves the hepatopulmonary

syndrome. Ann Int Med 2000;133:701-706.

39. Zhang HY, Han DW, Wan XG, Zhao YC, Zhou X, Zhao HZ. Experimental study on the role of endo-


- 63 -

toxin in the development of hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol 2005;11(4):567-572.

40. Ward A, Clissold S. Pentoxiphylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties

and its therapeutic efficacy. Drugs 1987;34:50-97.

41. Sztrymf B, Rabiller A, Nunes H, Savale L, Lebrec D, Le Pape A, de Montpreville V, Mazmanian M,

Humbert M, Herve P. Prevention of hepatopulmonary syndrome and hyperdynamic state by pentox-

ifylline in cirrhotic rats. Eur Resir J 2004;23:752-758.

42. Paul L, Steven G. Hemoglobin as a chariot for NO bioactivity. Nat Med 2002;8:657-658.

43. Krowka MJ, Wiseman GA, Burnett OL, Spivey JR, Thermeau T, Porayko MK, et al. Hepatopulmonary

syndrome: A prospective study of relationship between severity of liver disease. PaO2 response to

100% oxygen, and brain uptake after 99mTcMAA lung scnning. Chest 2000;118:615-624.

44. Vachiery F, Moreau R, Hadengue A, Gadano A, Soupison T, Valla D, et al. Hypoxemia in patients

with cirrhosis: Relationship with liver failure and hemodynamic alterations. J Hepatol 1997;27:492-495.

45. Gomez F, Martinez-Palli G, Barbera J, Roca J, Navasa M, Rodriguez-Roisin R. Gas exchange mecha-

nism of orthodeoxia hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2004;40:660-666.

46. Seward JB, Hayes DL, Smith HC, Williams DE, Rosenow EC 3rd, Reeder GS, et al. Platypnea-ortho-

deoxia: Clinical profile, diagnostic work-up, management and report of seven cases. Mayo Clin Proc

1984;59:221-231.

47. Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome-Clinical observations and lack of

therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993;104:515-521.

48. Rodriguez-Roisin R, Roca J, Augustin AG, Mastai R, Wagner PD, Bosch J. Gas exchange and pulmo-

nary vascular reactivity in patients with liver cirrhosis. Am Rev Respir Dis 1987;135;1085-1092.

49. Agusti AG, Roca J, Rodriguez-Roisin R, Mastai R, Wagner PD, Bosch J. Pulmonary hemodynamics

and gas exchange during exercise in liver cirrhosis. Am Rev Respir Dis 1989;139:485-491.

50. Davis HH, Schwartz DJ, Lefrak SS, Susman N, Schainker BA. Alveolar-capillary oxygen disequilibrium

in hepatic cirrhosis. Chest 1978;73:507-511.

51. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P, Fallon MB. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders(PHD).

Eur Respir J 2004;24:861-880.

52. Nemec JJ, Davidson MB, Marwick TH, Chimowitz MI, Stoller JK, Klein AL, et al. Detection and

evaluation of intrapulmonary vascular shunt with “contrast Doppler” transesophageal echocardiography.

J Am Soc Echo 1991;4;79-83.

53. Zamirian M, Aslani A, Shahrzad S. Left atrial volume: a novel predictor of hepatopulmonary

syndrome. Am J Gastroenterol 2007;102;1392.

54. Wolfe JD, Tashkin DP, Holly FE, Brachman MB, Genovesi MG. Hypoxemia of cirrhosis: Detection of

abnormal small pulmonary vascular channels by a quantitative radionuclide method. Am J Med 1977;

63:746-754.

55. Genovesi MG, Tierney DF, Taplin GV, Eisenberg H. An intravenous radionuclide method to evaluate

hypoxemia caused by abnormal alveolar vessels: Limitation of conventional techniques. Am Rev Respir

Dis 1976;114:59-65.

56. Lee KN, Lee HJ, Shin WW, Webb WR. Hypoxemia and liver cirrhosis(hepatopulmonary syndrome) in

eight patients: comparison of the central and peripheral pulmonary vasculature. Radiology 1999;211:

549-553.

57. Katsuta Y, Honma H, Zhang XJ, Ohsuga M, Komeichi H, Shimizu, S et al. Pulmonary blood transit

time and impaired arterial oxygenation in patients with chronic liver disease. J Gastroenterol 2005;40:


- 64 -

57-63.

58. Lima BL, Franca AV, Pzin-Filho A, Araujo WM, Martinez JA, Maciel BC, et al. Frequency, clinical

characteristics, and respiratory parameters of hepatopulmonary syndrome. Mayo Clin Proc 2004;79:42-

48.

59. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome. A pulmonary vascular complication of liver di-

sease. Clin Chest Med 1996;17:35-48.

60. Song JY, Choi JY, Ko JT, Bae EJ, Kim HS, Noh CI. Long-term aspirin therapy for hepatopulmonary

syndrome. Pediatrics 1996;97:917-920.

61. Abrams GA, Fallon MB. Treatment of hepatopulmonary syndrome with Allium sativum(garlic): a pilot

trial. J Clin Gastroenterol 1998;27:23-35.

62. Almeida JA, Riordan SM, Liu J, Galhenage S, Kim R, Bihari D, Wegner EA, Cranney GB, et al.

Deleterious effect of nitric oxide inhibition in chronic hepatopulmonary syndrome. Eur J Gastroenterol

Hepatol 2007;19:341-346.

63. Anel RM, Sheagren JN. Novel presentation and approach to management of hepatopulmonary syn-

drome with use of antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2001;32:E131-E136.

64. Chevallier P, Novelli L, Motamedi JP, Hastier P, Bruner P, Bruneton JN. Hepatopulmonary syndrome

successfully treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a three-year follow up. J Vasc

Interv Radiol 2004;15:647-648.

65. Paramesh AS, Husain SZ, Shneider B, Guller J, Tokat I, Gondolesi G, et al. Improvement of hep-

atopulmonary syndrome after transjugular intrahepatic portosystemic shunting: case report and review

of literature. Pediatr Transplant 2003;7:157.

66. Lasch HM, Fried MW, Zacks SL, Odell P, Johnson MW, Gerber DA, et al. Use of transjugular intra-

hepatic portosystemic shunt as a bridge to liver transplantation in a patients with severe hep-

atopulmonary syndrome. Liver Transpl 2001;7:147-149.

67. Selim KM, Akriviadis EA, Zuckerman E, Chen D, Reynolds TB. Transjugular intrahepatic portosyste-

mic shunt: a successful treatment for hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol 1998;93:455-

458.

68. Martinez-Palli G, Drake BB, Garcia-Pagan JC, Barbera JA, Arquedas MR, Rodriquez-Roisin R, et al.

Effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on pulmonary gas exchange in patients with

portal hypertension and hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol 2005;11:6858-6862.

69. Swanson KL. Should we screen for hepatopulmonary syndrome in liver transplant candidates? Liver

Transpl 2007;13:183.

70. Battaglia SE, Pretto JJ, Irving LB, Jones RM, Angus PW. Resolution of gas exchange abnormalities

and intrapulmonary shunting following liver transplantation. Hepatology 1997;25:1228-1284.

71. Martinez-Palli G, Gómez FP, Barberà JA, Navasa M, Roca J, Rodriquez-Roisin R, et al. Sustained low

diffusing capacity in hepatopulmonary syndrome after liver transplantation. World J Gastroenterol

2006;12:5878-5883.

72. Arguedas MR, Abrams GA, Krowka MJ, Fallon MB. Prospective evaluation of outcomes and predictors

of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology

2003;37:192-197.

73. Krowka MJ, Mandell MS, Ramsay MA, Kawut SM, Fallon MB, Manzarbeitia C, et al. Hepatopulmo-

nary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant

database. Liver Transpl 2004;10:174-182.


- 65 -

74. Swanson KL, Wiesner RH, Krowka MJ. Natural history of hepatopulmonary syndrome: Impact of liver

transplantation. Hepatology 2005;41:1122.

75. Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, Moon JB, Fulginiti VA, Cotton EK, et al. Extended survival

in 3 cases of orthotopic homotransplantations of the human liver. Surgery 1968;63:549-563.

76. Schwarzenberg SJ, Freese DK, Regelmann WE, et al. Resolution of severe shunting after liver

transplantation. Chest 1993;103:1271.

77. Lange PA, Stoller JK, Hepatopulmonary syndrome: Effect of liver transplantation. Clin Chest Med

1996;17:115-123.

78. Fallon MB. Hepatopulmonary syndrome: more than just a matter of tone? Hepatol 2006;43:912-914.

79. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ. Is arterial hypoxemia due to hepatic disease an indication for liver

transplantation? A new therapeutic approach. Eur Respir J 1994;7:839.

80. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, et al. Diagnosis and differ-

ential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:40S-47S.

81. McDonnell PJ, Toye PA, Hutchins GM. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they re-

lated?. Am Rev Respir Dis 1983;127:437-441.

82. Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D, Benhayoun, JP. Pulmonary hypertension complicating portal

hypertension: Prevalence and relation to splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991;100:520-528.

83. Ramsay MA, Simpson B, Nguyen AT, Ramsay KJ, East C, Klintmalm GB. Severe pulmonary hyper-

tension in liver transplantation candidates. Liver Transpl Surg 1997;3:494-500.

84. Castro M, Krowka MJ, Schroeder DR, Beck KC, Plevak DJ, Rettke SR, et al. Frequency and clinical

implications of increased pulmonary artery pressures in liver transplant patients. Mayo Clin Proc

1996;71:543-551.

85. Taura P, Garcia-Valdecasas JC, Beltran J, Izquierdo E, Navasa M, Sala-Blanch J, et al. Moderate pri-

mary pulmonary hypertension in patients undergoing liver transplantation. Anesth Analg 1996;83:675-

680.

86. Plevak D, Krowka MJ, Rettke S, Dunn W, Southorn P. Successful liver transplantation in patients

with mild to moderate pulmonary hypertension. Transplant Proc 1993; 25:1840.

87. Colle IO, Moreau R, Godinho E, Belghiti J, Ettori F, Cohen-Solal A, et al. Diagnosis of portopulmo-

nary hypertension in candidates for liver transplantation: A prospective study. Hepatology 2003;

37:401-409.

88. Benjaminov FS, Prentice M, Sniderman KW, Siu S, Liu P, Wong F. Portopulmonary hypertension in

decompensated cirrhosis with refractory ascites. Gut 2003;52:1355-1362.

89. Mandell, MS, Groves, BM. Pulmonary hypertension in chronic liver disease. Clin Chest Med 1996;

17:17-33.

90. Cohen MD, Rubin LJ, Taylor WE, Cuthbert JA. Primary pulmonary hypertension: An unusual case

associated with extrahepatic pulmonary hypertension. Hepatology 1983;3:588-592.

91. Lebrec D, Capron JP, Dhumeaux D, Benhamou JP. Pulmonary hypertension complicating portal

hypertension. Am Rev Respir Dis 1979;120:849-856.

92. Panos RJ, Baker SK. Mediators, cytokines, and growth factors in liver-lung interactions. Clin Chest

Med 1996;17:151-169.

93. Egermayer P, Town GI, Peacock AJ. Role of serotonin in the pathogenesis of acute and chronic pul-

monary hypertension. Thorax 1999;54:161-168.

94. Maruyama T, Ohsaki K, Shimoda S, Kaji Y, Harada M. Thromboxane-dependent portopulmonary


- 66 -

hypertension. Am J Med 2005;118:93-94.

95. Lee SL, Wang WW, Lanzillo JJ, Fanburg BL. Serotonin produces both hyperplasia and hypertrophy of

bovine pulmonary artery smooth muscle cells in culture. Am J Physiol 1994;266:L46-L52.

96. Eddahibi S, Chouaid C, Sediame S, Housset B, Hamon M, Adnot S. Serotonin uptake and citalopram

binding in platelets from patients with chronic pulmonary hypertension[abstract]. Am J Respir Crit

Care Med 1999;159:A165.

97. Nagasue N, Dahr DK, Yamanoi A, Emi Y, Udagawa J, Yamamoto A, et al. Production and release of

endothelin –1 from the gut and spleen in portal hypertension due to cirrhosis. Hepatology 2000;31:

1107-1114.

98. Gerbes AL, Moller S, Gulberg V, Henriksen JH. Endothelin-1 and -3 plasma concentrations in pa-

tients with cirrhosis: a role of splanchinc and renal passage and liver function. Hepatology 1995;21:

735-739.

99. Halank M, Miehlke S, Hoffken G, Schmeisser A, Schulze M, Strasser RH. Use of oral endothelin-re-

ceptor antagonist bosentan in the treatment of portopulmonary hypertension. Transplantation 2004;77:

1775-1776.

100. Hinterhuber L, Graziadei IW, Kahler CM, Jaschke W, Vogel W. Endothelin-receptor antagonist treat-

ment of portopulmonary hypertension. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:1039-1042.

101. Nichols WC, Kotter DL, Slovis B, Foroud T, Terry VH, Arnold ND, et al. Localization of gene for

familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet 1997;15:277-280.

102. Deng Z, Haghighi F, Helleby L, Vanterpool K, Horn EM, Barst RJ, et al. Fine mapping of PPH1, a

gene for familial primary pulmonary hypertension, to a 3-cM region on chromosome 2q33. Am J

Respir Crit Care Med 2000;161:1055-1059.

103. Deng Z, Morse JH, Slager SL, Cuervo N, Moore KJ, Venetos G, et al. Familial primary pulmonary

hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene.

Am J Hum Genet 2000;67:737-744.

104. Kimura N, Matsuo R, Shibuya H, Nakashima K, Taga T. BMP2-induced apoptosis is mediated by acti-

vation of the TAK1-p38 kinase pathway that is negatively regulated by Smad6. J Biol Chem 2000;

275:17647.

105. Naeye RL. “Primary” pulmonary hypertension with coexisting portal hypertension. A retrospective

study of six cases. Circulation 1960; 22:376-384.

106. Edwards BS, Weir EK, Edwards MD, Ludwig J, Dykoski RK, Edwards JE. Coexistent pulmonary and

portal hypertension: Morphologic and clinical features. J Am Coll Cardiol 1987;10:1233-1238.

107. Pietra GG. Histopathology of primary pulmonary hypertension. Chest 1994;105:2S.

108. Schraufnagel DE, Kay JM. Structural and pathologic changes in the lung vasculature in chronic liver

disease. Clin Chest Med 1996;17:1-15.

109. Robalino BD, Moodie DS. Association between primary pulmonary hypertension and portal hyper-

tension: Analysis of its pathophysiology and clinical, laboratory and hemodynamic manifestations. J

Am Coll Cardiol 1991;17:492-498.

110. Kuo PC, Plotkin JS, Johnson LB, Howell CD, Laurin JM, Bartlett ST, et al. Distinctive clinical fea-

tures of portopulmonary hypertension. Chest 1997;112:980-986.

111. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998;352:719.

112. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997;336:111.

113. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hyper-


- 67 -

tension: Natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984;70:580-587.

114. Rich S, Kaufmann J, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in pri-

mary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:76-81.

115. Frank H, Mlczoch J, Huber K, Schuster E, Gurtner HP, Kneussl M. The effects of anticoagulant

therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest 1997;112:714-721.

116. Rich S. The medical treatment of primary pulmonary hypertension: Proven and promising strategies.

Chest 1994;105:17S-20S.

117. Friedman R, Mears JG, Barst RJ. Continuous infusion of prostacyclin normalizes plasma markers of

endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997;

96:2782-2784.

118. Wanstall JC, Jeffery TK. Recognition and management of pulmonary hypertension. Drugs 1998;56:

989-1007.

119. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams WB, et al. Treatment of primary pul-

monary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol): results of a randomized

trial. Ann Intern Med 1990;112:485-491.

120. Barst RJ, Rubin LJ, McGoon MD, Caldwell EJ, Long WA, Levy PS. Survival in primary pulmonary

hypertension with long-term continuous intravenous prostacyclin. Ann Intern Med 1994;121:409-415.

121. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, et al. A comparison of continuous

intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension.

N Engl J Med 1996;334:296-302.

122. Shapiro SM, Oudiz RJ, Cao T, Romano MA, Beckmann XJ, Georqiou D, et al. Primary pulmonary hy-

pertension: Improved long-term effects and survival with continuous intravenous epoprostenol infusion.

J Am Coll Cardiol 1997;30:343-349.

123. McLaughlin VV, Genthner RN, Panella MM, Hess DM, Rich S. Compassionate use of continuous pros-

tacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension: A case series. Ann Intern Med

1999;130:740-743.

124. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesneer RH. Improvement in pulmo-

nary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): A study of 15 patients with moder-

ate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999;30:641-648.

125. Plotkin SP, Kuo PC, Rubin LJ, Gaine S, Howell CD, Laurin J, et al. Successful use of chronic epo-

prostenol as a bridge to liver transplantation in severe portopulmonary hypertension. Transplantation

1998;65:457-459.

126. Tan HP, Markowitz JS, Montgomery RA, Merritt WT, Klein AS, Thuluvath PJ, et al. Liver trans-

plantation in patients with severe portopulmonary hypertension treated with preoperative chronic in-

travenous epoprostenol. Liver Transpl 2001;7:745-749.

127. Kett DH, Acosta RC, Campos MA, Rodriquez MJ, Quartin AA, Schein RM. Recurrent portopulmonary

hypertension after liver transplantation: management with epoprostenol and resolution after retrans-

plantation. Liver Transpl 2001;7:645-648.

128. Rich S, McLaughlin VV. The effects of chronic prostacyclin therapy on cardiac output and symptoms

in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1999;34:1184-1187.

129. Findlay JY, Plevak DJ, Krowka MJ, Sack EM, Porayko MK. Progressive splenomegaly after epoproste-

nol therapy in portopulmonary hypertension. Liver Transpl Surg 1999;5:362-365.

130. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz MW, et al. Experience with


- 68 -

inhaled iloprost and bosentan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:1096-1102.

131. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Olschewski H, et al. Sildenafil treat-

ment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006;28:563-567.

132. Koneru B, Ahmed S, Weisse AB, Grant GP, Mckim KA. Resolution of pulmonary hyprtension of cir-

rhosis after liver transplantation. Transplantation 1994;58:1133-1135.

133. De Wolf AM, Scott VL, Gasior T, Kang Y. Pulmonary hypertension and liver transplantation. Anes-

thesiology 1993;78:213-214.

134. Krowka, MJ, Mandell, MS, Ramsay, MA, Kawut SM, Fallon MB, Manzarbeitia C. Hepatopulmonary

syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database.

Liver Transpl 2004;10:174-182.

135. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P, Fallon MB. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD).

Eur Respir J 2004;24:861-880.

136. Huonker M, Schumacher YO, Ochs A, Sorichter S, Keul J, Rossle M. Cardiac function and haemody-

namics in alcoholic cirrhosis and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt.

Gut 1999;44:743-748.

Hepatopulmonary and portopulmonary syndromekasl.org/pdf/2009_sts/08.pdf · Portopulmonary...

Documents

Transcript of Hepatopulmonary and portopulmonary syndromekasl.org/pdf/2009_sts/08.pdf · Portopulmonary...