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Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
Jacques Bernuau
Hôpital Beaujon, Clichy
Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ?
• non - A
• non - B ( non - D)
• non - C
• non - E
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ia
• virus très cytopathogènes
Herpesvirus (très) cytopathogènes et maladies hépatiques aiguës
virus tropisme
hépatocytaire
lésions
hépatiques
IHA
HSV1 +++ nécrose H +++
HSV2 +++ nécrose H +++
VZV
Adenovirus
+ / ++
+ / ++
nécrose H
nécrose H
+(+)
+
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II
• virus faiblement cytopathogènes
• infection infra-clinique très fréquente
• manifestations cliniques initiales non spécifiques (+++ fièvre)
• manifestations hépatiques inconstantes, le plus souvent infra-cliniques
• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène :
physiopathologie III
Question : comment une hépatite aiguë sévère ou une insuffisance hépatique aiguë peut-elle se développer au cours d’une infection par un virus peu ou pas hépatotrope et faiblement cytopathogène ?
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie IV
cofacteurs d’agression hépatique aiguë
. effet cytopathogène par de la multiplication virale (immunosuppresseurs, autres ??) (HSV, VZV, adenovirus)
. syndrome d’activation des macrophages.
. ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites(lymphomes EBV induits)
. hépatotoxicité des médicaments (contemporains)
Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu
hépatotrope : physiopathologie V
. aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye)
. immunosuppresseurs augmentation de la multiplication virale
. paracétamol *, AINS, hépatocytoxicité +++ herbes médicinales
* même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , et surtout chez les consommateurs chroniques d’alcool
Copyright restrictions may apply.
Watkins, P. B. et al. JAMA 2006; 296: 87-93.
Serum Alanine Transferase vs Time on Study
Hospitalizedpatients, no viralinfection (A, B, C)
4g paracetamol per os , daily, up to 14 days
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
Herpesvirus : classification et tropisme cellulaire
virus Cellules épithéliales lymphocytes
• Herpes simplex HSV1 +++ non HSV2 +++ non VZV +++ non
• CMV + +++
• herpes virus humains HHV6 + T CD4 HHV7 ? T CD4 HHV8 ? B
• EBV +++ (ORL) B
Herpesvirus et maladies hépatiques
virus tropisme hépatique lésions hép. IHA
HSV1 +++ nécrose H ++
HSV2 +++ nécrose H ++
VZV + / ++ nécrose H +
CMV + inflammation ?
HHV6 + nécrose H +
HHV7 ? ? ?
HHV8 ? ? ?
EBV - inflammation ±
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable
• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral
• malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !! femmes enceintes
• primo-infection ou réactivation
• mauvais pronostic si IHA
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• symptômes:
terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né, sujet en apparence normal
fièvre > 38°5 C (malgré antipyrétiques) (90%)
transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L
leucopénie inconstante
éruption vésiculeuse très inconstante
Diagnostic la suspicion clinique * suffit pour traiter
sérologies : non (peu) contributives
isolement viral (sang, foie) : PCR
histologie hépatique nécrose hépatocytaire focale non systématisée
noyau globuleux, inclusions
infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue)
* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• Si hépatite herpétique suspectée acyclovir IV en urgence
• diagnostic différentiel : hépatite A• si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir• si diagnostic confirmé
efficacité possible: guérison sans séquelles mortalité élevée (50%) si forme sévère
– insuffisance hépatique– terrain
transplantation urgente : rarissime (et mauvais résultats)
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
Hépatite aiguë due à VZV I
• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable
• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral
• même raisonnement que pour HSV
• absence possible de toute éruption +++++
• mauvais pronostic si IHA
Hépatite aiguë due à VZV II
• diagnostic précoce +++
- contexte contaminant (enfant malade)
- fièvre > 38°5 C + douleur épigastrique sans cause
• consommation fréquente de paracétamol
• hôpital (vite) , acyclovir IV
• Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC
Hépatites à CMV: immunocompétents
Fièvre > 95 %
Myalgies 30-50 %
Adénopathies 70 %
Pharyngite 30 %
Éruption cutanée 20 %
Splénomégalie 30 %
Hépatomégalie 15-20 %
Ictère < 5 %
Formes asymptomatiques > 95%
Hépatites à CMV: immunocompétents
Prévalence > 95%
Aminotranférases > N 90%
Phosphatases alc. > N 60%
Gamma GT > N 75%
Bilirubine 15%
Prothrombine < 1%
Hépatites à CMV: immunocompétents
• infiltrats mononucléés +++
• granulomes ++
• lésions hépatocytaires
– nécrose +
– inclusions virales ±
• lésions des cellules biliaires +
Lésions hépatiques
Hépatites à CMV : diagnostics
• Infection active
PCR
• Hépatite à CMV
histologie hépatique non indispensable
immunohistochimie ±
• prévalence élevée : 30-70%
• 3 problèmes particuliers1. réplication asymptomatique
2. diagnostic des lésions tissulaires
3. prévention chez les séronégatifs
Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés)
1. virémies asymptomatiques2. fièvre, anomalies des tests hépatiques3. date de survenue
• > 10 jours
4. facteurs de risque• donneur CMV + / receveur CMV –• sérum anti-lymphocytaire
5. association à un rejet chronique (possible cofacteur)
6. prévention : valaciclovir / ganciclovir7. traitement curatif : ganciclovir
Hépatites à CMV: immunodéprimés
Hépatite à EBV: manifestations
maladie Âge moyen
Nécrose hépatocytaire
Diagnostic
MNI aiguë bénigne
12-25 discrète EBNA +
MNI fatale 10 étendue (50%)
cause du DC (40%)
EBNA +
PCR sérum et foie
Markin RS, Liver 1994
Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV
maladie nécrose hépatique
génome
EBV
SLP lié à l’X oui
(DC 50%)
+
SLP post -transplantation
rare +
lymphome malin non hodgkinien
possible * +
* infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
Virus non herpétiques à ADN
• Adénovirus hépatite clinique exceptionnelle
enfants après greffe de moëlle
IHA rarissime (ribavirine ?)
• Parvovirus B19 pas de multiplication intra-hépatocytaire
hépatite clinique et IHA exceptionnelles
anémie aplastique possible
Hépatites fulminantes et parvovirus B19
manifestations Parvo B19
(n=4)
VHA
(n=9)
Autres
(n=9)
âge moyen (mois) 22 41 17
ictère 0 7/9 6/9
encéphalopathie 3/4 9/9 9/9
ALAT 7170 1531 1074
bilirubine (µmol/L) 54 461 372
survie / décès
. sans TH 4 / 0 * 1 / 3 1 / 4
. après TH - 5 / 0 4 / 0
?fièvre-paracétamol 4 - ?? 9 - ?? 9 - ??
Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente
Virus non herpétiques à ARNvirus Nécrose
hépatocytaireIHA
• coxsackie ? exceptionnelle
• paramyxovirus oui H. cellules géantes ?
• flavivirus - fièvre jaune
- dengue• alphavirus - chikungunya
oui
peu (seul)
pas/peu (seul)
oui
non *
exceptionnelle
* défaillance multiviscérale souvent associée
Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia
• Dengue ( flavivirus ) maladie du voyageur
traitement recommandé (OMS) : paracétamol
cause fréquente d’IHA (Asie, Antilles) (NAC)
Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus
28 year woman, 6 days after returning from India ; fever
(40° C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days
on admission, serum ALT > 100xN , factor V 50%, no clinical encephalopathy ; IgM anti-dengue virus +
IV N-acetylcysteine recovery
Factors associated with increased serum alanine aminotransferase levels during the
French Guiana Dengue Epidemic of 2005-06
Dumortier C, Djossou F, Bernuau J, Flahault A, Leport C
Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45
Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45
. 162 malades hospitalisés
. Dengue, IgM +
. 99 adultes ; 64 avec ALAT > 2N- cofacteurs : paracétamol > 5 jrs, alcool
. 63 enfants * ; 24 avec ALAT > 2N- cofacteurs : surdoage en paracétamol
* un enfant décédé
Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib
• Dengue
• Chikungunya (alphavirus)
• Fièvre jaune (vaccination préventive)) jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud)
paracétamol (et alcool …)
IHA et Insuffisance rénale aiguë
Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a
cluster of acute liver diseases
J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2, Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3,
S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4
1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France 2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, France
3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France
In : Liver International, 2006 (abstract)
Taux élevés de
. alcoolisme
. diabète
. obésité
. HTA
800 000habitants
The Saint Benoit study : patients with s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I
• mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 %• CHIK infection (13/16) 76 % • recent ingestion of paracetamol 70 %
(therapeutic doses prior to admission
for several days, overdose in few )• chronic alcohol drinkers 41 % • chronic cardiovascular disease 41 %
The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II
• 6/24 (clinical encephalopathy, 25 % s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%)
• shock , 5/6 21 %• fatality rate , 11/24 46 %• fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 %• fatalities with Chik infection, 3/10 33 %
* cirrhosis, 1 / 6
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
Conclusion I
Toute maladie virale aiguë initialement fébrile, est « traitée » par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique, avant tout le paracétamol.
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
Conclusion II
Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .
Hépatites fulminantes de cause
indéterminée : rôle des herpesvirus* Présence de génome viral dans le foie
HF non A-non E
(n = 50)
Transplantés
HSV1 0 0
HSV2 0 0
VZV 0 0
CMV 6% 13%
HHV6 0 0
EBV 4% 10%
* Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65